De rol van Sch9 voor vacuolaire functionaliteit in Saccharomyces cerevisiae

Zoals algemeen bekend wordt de bakkersgist Saccharomyces cerevisiae gebruikt in verscheidene industriële processen, zoals het bakken van brood of het brouwen van bier. Daarnaast wordt dit organisme echter ook gebruikt als een modelsysteem voor het ophelderen van fundamentele cellulaire processen zoals nutriëntsignalering en veroudering. Het is immers geweten dat deze processen op een zeer gelijkaardig manier verlopen in cellen van zoogdieren en de mens. Zo wordt in het gastlabo onderzoek verricht naar de manier waarop gistcellen omgaan met de aan- en afwezigheid van specifieke voedingsstoffen, en meerbepaald welke cellulaire eiwitten hierin een rol spelen. Eén van deze eiwitten is Sch9, welk een kinase is dat signalen kan ontvangen van binnen en buiten de cel, en deze signalen verder doorgeeft door andere eiwitten te fosforyleren (aanhechten van een fosfaatgroep aan een eiwit). Door zijn signaleringsfunctie bepaalt dit eiwit in grote mate de groei van de gistcel wanneer voldoende voedingsstoffen aanwezig zijn, alsook de overleving ervan tijdens periodes van nutriënttekorten.

In deze studie werd een link ontdekt tussen dit Sch9 en een eiwitcomplex aangeduid als het “vacuolaire H+-ATPase complex”, kortweg V-ATPase. Dit V-ATPase kan men beschouwen als een protonen-pomp die specifieke compartimenten in de cel zal verzuren, zoals de vacuole (in zoogdiercellen aangeduid als lysosoom). Dit laatste is noodzakelijk voor de vacuole om zijn functie te kunnen uitoefenen als reservoir voor de opstapeling en recyclage van voedingsstoffen. Het V-ATPase speelt echter ook een rol in verscheidene andere processen, die schijnbaar niet gelinkt zijn met het verzuren van compartimenten, en we tonen aan dat net deze bijkomende functies van het V-ATPase gedeeld worden met het Sch9 eiwit. Een voorbeeld hiervan is dat zowel Sch9 als het V-ATPase een rol spelen in de cellulaire productie van, en reactie tegen, zuurstofradicalen. Deze schadelijke stoffen leveren een aanzienlijke bijdrage tot het verouderingsproces, en onze data bewijzen dan ook dat het V-ATPase een belangrijke rol vervult in het bepalen van de levensduur van gistcellen, samen met het Sch9 eiwit. De exacte mechanismen waarmee Sch9 en het V-ATPase gezamenlijke functies uitoefenen zijn nog niet gekend, doch we hebben in de huidige studie kunnen aantonen dat beide spelers rechtstreeks met elkaar interageren in de cel, wat erop wijst ze met elkaar communiceren via rechtstreeks contact.

Interessant is dat zowel Sch9 en het V-ATPase structurele en functionele tegenhangers hebben in zoogdiercellen, zelfs tot op het niveau van de mens. In het geval van Sch9 is aangetoond dat de PKB/Akt en S6K1 eiwitten (welke net als Sch9 ook kinasen zijn) een gelijkaardige rol spelen in zoogdiercellen. De V-ATPase proton pomp is bovendien zo sterk geconserveerd dat deze zelfs dezelfde naam draagt in humane cellen. Net als Sch9 en het V-ATPase in gist, spelen hun tegenhangers in de mens een cruciale rol in het verouderingsproces, en beide zijn geïmpliceerd in de ontwikkeling van verscheidene ouderdomsgerelateerde ziekten zoals kanker. Verder onderzoek naar de cellulaire mechanismen waarmee Sch9 en het V-ATPase samenwerken in de gistcel, zal dus van grote waarde zijn voor de verdere opheldering van de werking van hun humane tegenhangers. Dit laatste kan nieuwe perspectieven openen voor de ontwikkeling van alternatieve strategieën ter behandeling van ziekten waarin deze eiwitten een rol spelen.