Scriptieprijs 2017

ENGINEERING THE 3-D TUMOR MICROENVIRONMENT USING BIOMIMETIC SCAFFOLDS: AN ADDED DIMENSION TO INTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY RESEARCH

Emiel De Jaeghere
Deze scriptie biedt een mogelijke oplossing om het tijdrovende en peperdure onderzoek naar kankermedicijnen efficiënter te laten verlopen door gebruik te maken van 3D sponsjes in plaats van platte petrischaaltjes.

Kankeronderzoek op mensenmaat: net dat i3Dsje meer

Kankeronderzoek op mensenmaat: net dat i3Dsje meer

 

Wereldwijd zoeken wetenschappers naar de zwakke plek van kanker. Vandaag gebeurt kankeronderzoek vooral in twee dimensies, namelijk in het plastic vlak van petrischaaltjes. De kloof tussen wat in het laboratorium groeit en wat de realiteit ons laat zien, is groot, hoewel de kankercellen dezelfde zijn. Een zich ontwikkelende ‘petrischaaltumor’ lijkt namelijk meer op een flinterdun velletje papier dan op een vlezige knobbel. Precies omdat de wetenschap nog niet zover is dat er levensechte tumoren buiten het lichaam kunnen gekweekt worden, loopt aan de UGent een innovatieve studie waarbij er geen brillen of merkkledij, maar wel tumoren worden nagemaakt. Die willen ze gebruiken om het tijdrovende en peperdure onderzoek naar kankermedicijnen efficiënter te laten verlopen. 

 

Eén op tienduizend succesvol

            “Ik vrees dat ik slecht nieuws heb: het is kanker.” Alleen al in ons land krijgen jaarlijks meer dan 65.000 mensen deze vreselijke boodschap te horen in de steriele luchtbel van de consultatieruimte. “Kanker, wat nu?” Wat de scalpel is voor chirurgen, is chemotherapie voor oncologen. Bij kanker denkt men logischerwijs aan chemo en bij chemo aan misselijk zijn, kokhalzen en haarverlies. Ondanks die nare bijwerkingen past ‘overleven’ steeds vaker binnen dit rijtje. Tegenwoordig beschikken oncologen immers over een steeds uitgebreider en krachtiger arsenaal aan chemotherapeutica: kanker is niet langer een ongeneesbare ziekte.

De zoektocht naar chemotherapeutica is echter een proces van lange adem. Het verhaal begint bij het in-vitro-onderzoek met kankercellijnen in cultuurflessen en petrischaaltjes, vervolgens de in-vivodierstudies met muizen en tenslotte de klinische proeven met mensen. Het gebeurt echter zelden dat een beloftevol kandidaat-medicijn de finish haalt: van elke 10.000 moleculen aan de start blijft uiteindelijk slechts één veilig en effectief over. Precies daarom gaat tot één miljard euro en twaalf jaar op aan de ontwikkeling van slechts één chemotherapeuticum. Des te belangrijker wordt het om de tekortkomingen van het huidige kankeronderzoek aan de kaak te stellen.

 

Tumorecosysteem

Aanvankelijk werden tumoren beschouwd als weefsels die bijna uitsluitend uit kankercellen bestaan. Meer recent werd deze opvatting echter verworpen. Gemakshalve worden tumorcellen nu onderverdeeld in twee grote groepen: de kwaadaardige kankercellen en de schijnbaar gezonde tumorgeassocieerde gastheercellen. Deze laatste groep bestaat onder andere uit vetcellen, bindweefselcellen, endotheelcellen (die bloedvaten vormen) en immuuncellen. Al deze cellen hebben één gitzwarte eigenschap gemeen: de mogelijkheid om het voortbestaan van de kankercel te garanderen en zijn groei te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan de onstilbare trek van kwaadaardige cellen naar zuurstof en voedingsstoffen waarvoor talrijke bloedvaten, zoals ware snelwegen, worden aangelegd door de gastheercellen. Tussen al die tumorcellen in vindt men een vlechtwerk van collageen, hyaluronzuur en andere signaal- en structuurmoleculen terug. Deze vitale structuur wordt de extracellulaire matrix (ECM) genoemd en biedt naast stevigheid en rigiditeit eveneens bewegingsvrijheid aan de kankercellen. Samen vormen deze drie componenten (kankercellen, tumorgeassocieerde gastheercellen en ECM) het tumorecosysteem. Binnen dit ecosysteem communiceert elke kankercel met tal van zijn buurcellen en ECM-bestanddelen via ontelbare signaalnetwerken die elk op hun eigen manier het metabolisme van de kankercellen beïnvloeden.

In de poging om kanker voor eens en voor altijd te doorgronden, dreigen onderzoekers de hierboven geschetste heterogeniteit van de tumor uit het oog te verliezen. Ze baseren zich namelijk nog maar wat te vaak op experimenten met uitsluitend kankercellen in een plat vlak. Dit gegeven roept een tantaliserende vraag op: als wetenschappers de situatie in het lichaam zo halsstarrig negeren en voorbij gaan aan het ecosysteemconcept én de derde dimensie, kan het huidige in-vitro onderzoek toch nooit helemaal voorspellen wat de resultaten bij patiënten zullen zijn? Daarom wordt de afgelopen jaren vanuit de kliniek steeds luider gepleit voor een 3D ecosysteemgerichte aanpak van het kankeronderzoek.

 

Scaffolds

In een eerste luik van de Gentse studie werden sponsachtige structuren (scaffolds) ontwikkeld. Deze poreuze cilindertjes zijn vier millimeter hoog en hebben een diameter van zes millimeter. Via 3D-printing werden de scaffolds laagje voor laagje vervaardigd uit polymelkzuur. Een belangrijke beperking van deze kunststof is het relatieve gebrek aan biocompatibiliteit. Dit is de mate waarin cellen geneigd zijn om te interageren met hun ‘ondergrond’, het plastic zeg maar. Daarom werden de scaffolds bij een volgende stap eerst bewerkt met hoogenergetisch plasma (de vierde aggregatietoestand) om ze vervolgens van een gelatine laagje te voorzien. Uit eerdere experimenten is immers gebleken dat deze modificaties de afstoting van het plastic tegen cellen doet verminderen. Vergelijk het met velcro op een regenjas: zonder die klittenband (de gelatine) kan er immers geen sluitende verbinding tussen twee lappen (cel en plastic) gemaakt worden. Vervolgens werden de scaffolds opgeladen met een collageengel, vermengd met kankercellen en tumorgeassocieerde bindweefselcellen. Na wekenlange incubatie in een groeimedium ontstonden zo gekoloniseerde scaffolds die het tumorecosysteem beter dan petrischaaltjes konden nabootsen. In een tweede luik werden die gekoloniseerde scaffolds geïmplanteerd in het buikvlies van muizen. Na een handvol weken werden de muizen geëuthanaseerd en kon via microscopisch onderzoek worden aangetoond dat de implantaten tjokvol cellen zaten. Onverwacht was wel dat er werd vastgesteld dat in de implantaten niet enkel immuuncellen (die het lichaamsvreemde implantaat wilden opruimen) aanwezig waren, maar er werden ook bloedvaten, vetcellen, spiercellen en heel wat andere gastheercellen aangetroffen. Met andere woorden, na een tijdje te zijn ingepland, leken de poreuze cilindertjes nog meer op levensechte tumoren!

 

Maatschappelijke relevantie

De farmaceutische industrie is van groot belang voor de Belgische economie, want ze is goed voor ruim 10% van diens export. Aangezien de financiële crisis hard om zich heen slaat en de nieuwe generatie aan medicijnen tot een kostenexplosie leiden, zijn kostenbesparende innovaties meer dan welkom voor de farma, maar uiteindelijk ook voor overheid én patiënt. Om falen van kandidaat-medicijnen vroegtijdig te signaleren, zouden scaffolds ingezet kunnen worden. Zij zouden het gedrag van een kwaadaardige tumor immers heel wat beter kunnen nabootsen dan de huidige petrischaaltjes en zo bijkomend nutteloos -maar peperduur- onderzoek voorkomen. Kortom, scaffolds bevinden zich op het snijvlak van de maatschappij en het onderzoek.

Bibliografie

1.         Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update. European heart journal. 2014;35(42):2950-9.

2.         Parveen JK, Michael LC. Kumar & Clark's clinical medicine2012.

3.         The Belgian Cancer Registry 2012. Cancer burden in Belgium. Available at: http://www.kankerregister.org. Accessed: 2015 October 26.

4.         Robert HB. Cancer2007.

5.         James Scott T, Margaret Anne Wilson T, Robert LN, Roderick RM, Huntington Faxon W, Ada H. Thompson & Thompson genetics in medicine2007.

6.         Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-74.

7.         Esteller M. Epigenetics in Cancer. New England Journal of Medicine. 2008;358(11):1148-59.

8.         Banerjee HN, Verma M. Epigenetic mechanisms in cancer. Biomarkers in medicine. 2009;3(4):397-410.

9.         Lazebnik Y. What are the hallmarks of cancer? Nature reviews Cancer. 2010;10(4):232-3.

10.       Shimoda M, Mellody KT, Orimo A. Carcinoma-associated fibroblasts are a rate-limiting determinant for tumour progression. Seminars in cell & developmental biology. 2010;21(1):19-25.

11.       De Wever O, Van Bockstal M, Mareel M, Hendrix A, Bracke M. Carcinoma-associated fibroblasts provide operational flexibility in metastasis. Seminars in cancer biology. 2014;25:33-46.

12.       Underwood TJ, Hayden AL, Derouet M, Garcia E, Noble F, White MJ, et al. Cancer-associated fibroblasts predict poor outcome and promote periostin-dependent invasion in oesophageal adenocarcinoma. The Journal of pathology. 2015;235(3):466-77.

13.       Hanahan D, Coussens LM. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer cell. 2012;21(3):309-22.

14.       Tommelein J, Verset L, Boterberg T, Demetter P, Bracke M, De Wever O. Cancer-associated fibroblasts connect metastasis-promoting communication in colorectal cancer. Frontiers in oncology. 2015;5:63.

15.       De Vlieghere EGE, Bracke Mp, Remon JPc. Biomimics of the peritoneal tumor-environment: Ghent; 2015.

16.       Chiang AC, Massague J. Molecular basis of metastasis. The New England journal of medicine. 2008;359(26):2814-23.

17.       De Wever O, Demetter P, Mareel M, Bracke M. Stromal myofibroblasts are drivers of invasive cancer growth. International journal of cancer Journal international du cancer. 2008;123(10):2229-38.

18.       Wim PC. Peritoneal carcinomatosis : a multidisciplinary approach2007.

19.       Smiti S, Rajagopal K. CT mimics of peritoneal carcinomatosis. The Indian journal of radiology & imaging. 2010;20(1):58-62.

20.       Sodek KL, Murphy KJ, Brown TJ, Ringuette MJ. Cell-cell and cell-matrix dynamics in intraperitoneal cancer metastasis. Cancer metastasis reviews. 2012;31(1-2):397-414.

21.       Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, Beaujard AC, Rivoire M, Baulieux J, et al. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer. 2000;88(2):358-63.

22.       Turlakow A, Yeung HW, Salmon AS, Macapinlac HA, Larson SM. Peritoneal carcinomatosis: role of (18)F-FDG PET. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2003;44(9):1407-12.

23.       Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nature reviews Cancer. 2003;3(6):453-8.

24.       Ceelen WP, Bracke ME. Peritoneal minimal residual disease in colorectal cancer: mechanisms, prevention, and treatment. The Lancet Oncology.10(1):72-9.

25.       Bartlett DL, Thirunavukarasu P, Neal MD. Surgical Oncology: Fundamentals, Evidence-based Approaches and New Technology. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers; 2011.

26.       Sugarbaker PH, Freireich EJ. Peritoneal Carcinomatosis: Principles of Management. Norwell, Massachusetts: Kluwer Academic Publishers; 1996.

27.       Heldin CH, Rubin K, Pietras K, Ostman A. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy. Nature reviews Cancer. 2004;4(10):806-13.

28.       Yamazaki D, Kurisu S, Takenawa T. Regulation of cancer cell motility through actin reorganization. Cancer Sci. 2005;96(7):379-86.

29.       Carmignani CP, Sugarbaker TA, Bromley CM, Sugarbaker PH. Intraperitoneal cancer dissemination: mechanisms of the patterns of spread. Cancer metastasis reviews. 2003;22(4):465-72.

30.       K. VDS. A pharmacokinetic and pharmacodynamic rationale for perioperative cancer chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis. 2010.

31.       Iwanicki MP, Davidowitz RA, Ng MR, Besser A, Muranen T, Merritt M, et al. Ovarian cancer spheroids use myosin-generated force to clear the mesothelium. Cancer Discov. 2011;1(2):144-57.

32.       Chua TC, Robertson G, Liauw W, Farrell R, Yan TD, Morris DL. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery in ovarian cancer peritoneal carcinomatosis: systematic review of current results. Journal of cancer research and clinical oncology. 2009;135(12):1637-45.

33.       Goff BA, Mandel L, Muntz HG, Melancon CH. Ovarian carcinoma diagnosis. Cancer. 2000;89(10):2068-75.

34.       De Meerleer G, Vandecasteele K, Ost P, Delrue L, Denys H, Makar A, et al. Whole abdominopelvic radiotherapy using intensity-modulated arc therapy in the palliative treatment of chemotherapy-resistant ovarian cancer with bulky peritoneal disease: a single-institution experience. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2011;79(3):775-81.

35.       Fagotti A, Gallotta V, Romano F, Fanfani F, Rossitto C, Naldini A, et al. Peritoneal carcinosis of ovarian origin. World journal of gastrointestinal oncology. 2010;2(2):102.

36.       Koppe MJ, Boerman OC, Oyen WJ, Bleichrodt RP. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: incidence and current treatment strategies. Annals of surgery. 2006;243(2):212-22.

37.       Thomassen I, van Gestel YR, Lemmens VE, de Hingh IH. Incidence, prognosis, and treatment options for patients with synchronous peritoneal carcinomatosis and liver metastases from colorectal origin. Diseases of the colon and rectum. 2013;56(12):1373-80.

38.       Segelman J, Granath F, Holm T, Machado M, Mahteme H, Martling A. Incidence, prevalence and risk factors for peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg. 2012;99(5):699-705.

39.       Aoyagi T, Terracina KP, Raza A, Takabe K. Current treatment options for colon cancer peritoneal carcinomatosis. World journal of gastroenterology : WJG. 2014;20(35):12493-500.

40.       Siegel R, Desantis C, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2014. CA: a cancer journal for clinicians. 2014;64(2):104-17.

41.       Leslie HS, Mary KG, Christian W. TNM classification of malignant tumours2010.

42.       Ferriss JS, Rice LW. The Role of In Vitro Directed Chemotherapy in Epithelial Ovarian Cancer. Reviews in Obstetrics and Gynecology. 2010;3(2):49.

43.       Shih KK, Chi DS. Maximal cytoreductive effort in epithelial ovarian cancer surgery. Journal of Gynecologic Oncology. 2010;21(2):75-80.

44.       Vergote I, Amant F, Kristensen G, Ehlen T, Reed NS, Casado A. Primary surgery or neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery in advanced ovarian cancer. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2011;47 Suppl 3:S88-92.

45.       Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(5):1248-59.

46.       Fagotti A, Gallotta V, Romano F, Fanfani F, Rossitto C, Naldini A, et al. Peritoneal carcinosis of ovarian origin. World journal of gastrointestinal oncology. 2010;2(2):102-8.

47.       Herzog TJ. Recurrent ovarian cancer: how important is it to treat to disease progression? Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2004;10(22):7439-49.

48.       Ozols RF. Recurrent ovarian cancer: evidence-based treatment. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(5):1161-3.

49.       Markman M, Bookman MA. Second-line treatment of ovarian cancer. The oncologist. 2000;5(1):26-35.

50.       Lorusso D, Mancini M, Di Rocco R, Fontanelli R, Raspagliesi F. The role of secondary surgery in recurrent ovarian cancer. International journal of surgical oncology. 2012;2012.

51.       Bakrin N, Cotte E, Golfier F, Gilly FN, Freyer G, Helm W, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) for persistent and recurrent advanced ovarian carcinoma: a multicenter, prospective study of 246 patients. Annals of surgical oncology. 2012;19(13):4052-8.

52.       Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nature reviews Cancer. 2007;7(8):573-84.

53.       Vergote I, et al. 2010 College of Oncology National Clinical Guidelines: Ovarian Cancer (Belgium). Available at: www.collegeoncologie.be/files/files/Ovarian_Cancer_V1.2010_(EN).pdf. Accessed: 2014 September 26.

54.       Klaver YL, Lemmens VE, Creemers GJ, Rutten HJ, Nienhuijs SW, de Hingh IH. Population-based survival of patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal origin in the era of increasing use of palliative chemotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22(10):2250-6.

55.       Klaver CE, Musters GD, Bemelman WA, Punt CJ, Verwaal VJ, Dijkgraaf MG, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in patients with colon cancer at high risk of peritoneal carcinomatosis; the COLOPEC randomized multicentre trial. BMC cancer. 2015;15:428.

56.       Esquivel J, Sticca R, Sugarbaker P, Levine E, Yan TD, Alexander R, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of peritoneal surface malignancies of colonic origin: a consensus statement. Society of Surgical Oncology. Annals of surgical oncology. 2007;14(1):128-33.

57.       Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2003;21(20):3737-43.

58.       Verwaal VJ, van Tinteren H, Ruth SV, Zoetmulder FA. Toxicity of cytoreductive surgery and hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy. Journal of surgical oncology. 2004;85(2):61-7.

59.       Chua T, Robertson G, Liauw W, Farrell R, Yan T, Morris D. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery in ovarian cancer peritoneal carcinomatosis: systematic review of current results. Journal of cancer research and clinical oncology. 2009;135(12):1637-45.

60.       González-Moreno S, González-Bayón LA, Ortega-Pérez G. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: Rationale and technique. World journal of gastrointestinal oncology. 2010;2(2):68.

61.       Hasovits C, Clarke S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intraperitoneal cancer chemotherapeutics. Clin Pharmacokinet. 2012;51(4):203-24.

62.       Howell SB. Pharmacologic principles of intraperitoneal chemotherapy for the treatment of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2008;18 Suppl 1:20-5.

63.       Sugarbaker PH. Laboratory and clinical basis for hyperthermia as a component of intracavitary chemotherapy. Int J Hyperthermia. 2007;23(5):431-42.

64.       Issels RD. Hyperthermia adds to chemotherapy. Eur J Cancer. 2008;44(17):2546-54.

65.       Gonzalez-Moreno S, Gonzalez-Bayon LA, Ortega-Perez G. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: Rationale and technique. World J Gastrointest Oncol. 2010;2(2):68-75.

66.       Los G, Smals OA, van Vugt MJ, van der Vlist M, den Engelse L, McVie JG, et al. A rationale for carboplatin treatment and abdominal hyperthermia in cancers restricted to the peritoneal cavity. Cancer Res. 1992;52(5):1252-8.

67.       Tempfer CB, Solass W, Reymond MA. Pressurized intraperitoneal chemotherapy (PIPAC) in women with gynecologic malignancies: a review. Wien Med Wochenschr. 2014;164(23-24):519-28.

68.       Oyais A, Solass W, Zieren J, Reymond MA, Giger-Pabst U. [Occupational Health Aspects of Pressurised Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC): Confirmation of Harmlessness.]. Zentralbl Chir. 2014.

69.       Hubner M, Teixeira H, Boussaha T, Cachemaille M, Lehmann K, Demartines N. [PIPAC--Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy. A novel treatment for peritoneal carcinomatosis]. Rev Med Suisse. 2015;11(479):1325-30.

70.       Odendahl K, Solass W, Demtroder C, Giger-Pabst U, Zieren J, Tempfer C, et al. Quality of life of patients with end-stage peritoneal metastasis treated with Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC). European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2015.

71.       Blanco A, Giger-Pabst U, Solass W, Zieren J, Reymond MA. Renal and hepatic toxicities after pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC). Ann Surg Oncol. 2013;20(7):2311-6.

72.       Solass W, Kerb R, Murdter T, Giger-Pabst U, Strumberg D, Tempfer C, et al. Intraperitoneal chemotherapy of peritoneal carcinomatosis using pressurized aerosol as an alternative to liquid solution: first evidence for efficacy. Annals of surgical oncology. 2014;21(2):553-9.

73.       Tempfer CB, Solass W, Buerkle B, Reymond MA. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) with cisplatin and doxorubicin in a woman with pseudomyxoma peritonei: A case report. Gynecol Oncol Rep. 2014;10:32-5.

74.       Tempfer CB, Celik I, Solass W, Buerkle B, Pabst UG, Zieren J, et al. Activity of Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) with cisplatin and doxorubicin in women with recurrent, platinum-resistant ovarian cancer: preliminary clinical experience. Gynecol Oncol. 2014;132(2):307-11.

75.       Tempfer CB, Winnekendonk G, Solass W, Horvat R, Giger-Pabst U, Zieren J, et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy in women with recurrent ovarian cancer: A phase 2 study. Gynecol Oncol. 2015;137(2):223-8.

76.       Knight E, Przyborski S. Advances in 3D cell culture technologies enabling tissue-like structures to be created in vitro. Journal of Anatomy. 2015;227(6):746-56.

77.       Smalley KS, Lioni M, Herlyn M. Life isn't flat: taking cancer biology to the next dimension. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2006;42(8-9):242-7.

78.       Zhang M, Boughton P, Rose B, Lee CS, Hong AM. The use of porous scaffold as a tumor model. International journal of biomaterials. 2013;2013.

79.       Pedersen JA, Swartz MA. Mechanobiology in the third dimension. Ann Biomed Eng. 2005;33(11):1469-90.

80.       Boxberger HJ, Meyer TF. A new method for the 3-D in vitro growth of human RT112 bladder carcinoma cells using the alginate culture technique. Biol Cell. 1994;82(2-3):109-19.

81.       Chopra V, Dinh TV, Hannigan EV. Three-dimensional endothelial-tumor epithelial cell interactions in human cervical cancers. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 1997;33(6):432-42.

82.       Torisawa YS, Shiku H, Yasukawa T, Nishizawa M, Matsue T. Multi-channel 3-D cell culture device integrated on a silicon chip for anticancer drug sensitivity test. Biomaterials. 2005;26(14):2165-72.

83.       Loessner D, Stok KS, Lutolf MP, Hutmacher DW, Clements JA, Rizzi SC. Bioengineered 3D platform to explore cell-ECM interactions and drug resistance of epithelial ovarian cancer cells. Biomaterials. 2010;31(32):8494-506.

84.       Cukierman E, Pankov R, Stevens DR, Yamada KM. Taking cell-matrix adhesions to the third dimension. Science. 2001;294(5547):1708-12.

85.       Desai A, Kisaalita WS, Keith C, Wu ZZ. Human neuroblastoma (SH-SY5Y) cell culture and differentiation in 3-D collagen hydrogels for cell-based biosensing. Biosens Bioelectron. 2006;21(8):1483-92.

86.       Zeitlin BD, Dong Z, Nor JE. RAIN-Droplet: a novel 3D in vitro angiogenesis model. Lab Invest. 2012;92(7):988-98.

87.       Luo J, Yang S-T. Effects of Three-Dimensional Culturing in a Fibrous Matrix on Cell Cycle, Apoptosis, and MAb Production by Hybridoma Cells. Biotechnology Progress. 2004;20(1):306-15.

88.       Wartenberg M, Fischer K, Hescheler J, Sauer H. Modulation of intrinsic P-glycoprotein expression in multicellular prostate tumor spheroids by cell cycle inhibitors. Biochim Biophys Acta. 2002;1589(1):49-62.

89.       Themistocleous GS, Katopodis H, Sourla A, Lembessis P, Doillon CJ, Soucacos PN, et al. Three-dimensional type I collagen cell culture systems for the study of bone pathophysiology. In vivo (Athens, Greece). 2004;18(6):687-96.

90.       Van Hoorde L, Pocard M, Maryns I, Poupon MF, Mareel M. Induction of invasion in vivo of alpha-catenin-positive HCT-8 human colon-cancer cells. International journal of cancer Journal international du cancer. 2000;88(5):751-8.

91.       American Type Culture Collection 2014. Available at: http://www.lgcstandards-atcc.org/products/all/HTB-77.aspx?geo_country=be. Accessed: 2015 October 26.

92.       Van Hoorde L, Braet K, Mareel M. The N-cadherin/catenin complex in colon fibroblasts and myofibroblasts. Cell adhesion and communication. 1999;7(2):139-50.

93.       De Vlieghere E, Gremonprez F, Verset L, Mariën L, Jones CJ, De Craene B, et al. Tumor-environment biomimetics delay peritoneal metastasis formation by deceiving and redirecting disseminated cancer cells. Biomaterials. 2015;54:148-57.

94.       Strober W. Trypan Blue Exclusion Test of Cell Viability.  Current Protocols in Immunology: John Wiley & Sons, Inc.; 2001.

95.       J. Van Hoorick, Tunable Hydrogel-Polyester Combination Scaffolds for Tissue Engineering Purposes (Master Thesis), Ghent University, 2014.

96.       Houben, A. Van Hoorick, J. Van Erps, J. Thienpont, H. Dubruel, P. Van Vlierberghe, S. Indirect Rapid Prototyping: Opening up unprecedented opportunities in scaffold design and applications. Ann. Biomed. Eng. (2016). (Accepted).

97.       J. Van Hoorick, H. Declercq, A. De Muynck, A. Houben, L. Van Hoorebeke, R. Cornelissen, J. Van Erps, H. Thienpont, P. Dubruel, and S. Van Vlierberghe, Indirect additive manufacturing as an elegant tool for the production of self-supporting low density gelatin scaffolds. J. Mater. Sci. Mater. Med., vol. 26, no. 10, p. 247, Oct. 2015.

98.       Zein I, Hutmacher DW, Tan KC, Teoh SH. Fused deposition modeling of novel scaffold architectures for tissue engineering applications. Biomaterials. 2002;23(4):1169-85.

99.       Siow KS, Britcher L, Kumar S, Griesser HJ. Plasma Methods for the Generation of Chemically Reactive Surfaces for Biomolecule Immobilization and Cell Colonization - A Review. Plasma Processes and Polymers. 2006;3(6-7):392-418.

100.     Oh SH, Lee JH. Hydrophilization of synthetic biodegradable polymer scaffolds for improved cell/tissue compatibility. Biomedical materials (Bristol, England). 2013;8(1):014101.

101.     Chu PK, Chen JY, Wang LP, Huang N. Plasma-surface modification of biomaterials. Materials Science and Engineering: R: Reports. 2002;36(5–6):143-206.

102.     Gasperini L, Mano JF, Reis RL. Natural polymers for the microencapsulation of cells. J R Soc Interface. 2014;11(100):20140817.

103.     Khan R, Khan MH. Use of collagen as a biomaterial: An update. Journal of Indian Society of Periodontology. 2013;17(4):539-42.

104.     Goddard JM, Hotchkiss J. Polymer surface modification for the attachment of bioactive compounds. Progress in polymer science. 2007;32(7):698-725.

105.     Mendes GC, Brandao TR, Silva CL. Ethylene oxide sterilization of medical devices: a review. American journal of infection control. 2007;35(9):574-81.

106.     KaeuisAFaraj K, PaulJGeutjes E, RonnieGWismans J, HananeChajra D, WoutFJFeitz E, WillekeFDaamen T. The effect of ethylene oxide sterilisation, beta irradiation and gamma irradiation on collagen fibril-based scaffolds. 조직공학과 재생의학. 2011;8(5):460-70.

107.     Huttenlocher A, Horwitz AR. Integrins in cell migration. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2011;3(9):a005074.

108.     Nature Publishing Group, Nature Education 2014. Available at: http://www.nature.com/scitable/topicpage/cell-adhesion-and-cell-communi…. Accessed: 2015 October 26.

109.     Muskhelishvili L, Latendresse JR, Kodell RL, Henderson EB. Evaluation of cell proliferation in rat tissues with BrdU, PCNA, Ki-67(MIB-5) immunohistochemistry and in situ hybridization for histone mRNA. The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society. 2003;51(12):1681-8.

110.     Kimura D, Abe E, Amado F, Appell HJ, Bacakova L, Bachawal SV, et al.  Cell Growth Processes: New Research. New York: Nova Biomedical Books; 2008.

111.     Zhang M, Boughton P, Rose B, Lee CS, Hong AM. The Use of Porous Scaffold as a Tumor Model. International Journal of Biomaterials. 2013;2013:9.

112.     Kim YJ, Bae HI, Kwon OK, Choi MS. Three-dimensional gastric cancer cell culture using nanofiber scaffold for chemosensitivity test. Int J Biol Macromol. 2009;45(1):65-71.

113.     Fischbach C, Chen R, Matsumoto T, Schmelzle T, Brugge JS, Polverini PJ, et al. Engineering tumors with 3D scaffolds. Nat Meth. 2007;4(10):855-60.

114.     Caicedo-Carvajal CE, Liu Q, Remache Y, Goy A, Suh KS. Cancer Tissue Engineering: A Novel 3D Polystyrene Scaffold for In Vitro Isolation and Amplification of Lymphoma Cancer Cells from Heterogeneous Cell Mixtures. Journal of Tissue Engineering. 2011;2011:362326.

115.     Holliday DL, Brouilette KT, Markert A, Gordon LA, Jones JL. Novel multicellular organotypic models of normal and malignant breast: tools for dissecting the role of the microenvironment in breast cancer progression. Breast Cancer Res. 2009;11(1):R3.

116.     Yu H-S, Won J-E, Jin G-Z, Kim H-W. Construction of Mesenchymal Stem Cell–Containing Collagen Gel with a Macrochanneled Polycaprolactone Scaffold and the Flow Perfusion Culturing for Bone Tissue Engineering. BioResearch Open Access. 2012;1(3):124-36.

117.     Azarin SM, Yi J, Gower RM, Aguado BA, Sullivan ME, Goodman AG, et al. In vivo capture and label-free detection of early metastatic cells. Nat Commun. 2015;6.

118.     Erez N, Coussens LM. Leukocytes as Paracrine Regulators of Metastasis and Determinants of Organ-Specific Colonization. International journal of cancer Journal international du cancer. 2011;128(11):2536-44.

119.     Peinado H, Lavotshkin S, Lyden D. The secreted factors responsible for pre-metastatic niche formation: old sayings and new thoughts. Seminars in cancer biology. 2011;21(2):139-46.

120.     Qian B, Deng Y, Im JH, Muschel RJ, Zou Y, Li J, et al. A distinct macrophage population mediates metastatic breast cancer cell extravasation, establishment and growth. PLoS One. 2009;4(8):e6562.

121.     Langley RR, Fidler IJ. The seed and soil hypothesis revisited--the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs. International journal of cancer Journal international du cancer. 2011;128(11):2527-35.

122.     Quail DF, Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med. 2013;19(11):1423-37.

123.     Baglole CJ, Ray DM, Bernstein SH, Feldon SE, Smith TJ, Sime PJ, et al. More than structural cells, fibroblasts create and orchestrate the tumor microenvironment. Immunol Invest. 2006;35(3-4):297-325.

124.     Hutmacher DW. Scaffolds in tissue engineering bone and cartilage. Biomaterials. 2000;21(24):2529-43.

125.     Debnath J, Brugge JS. Modelling glandular epithelial cancers in three-dimensional cultures. Nature reviews Cancer. 2005;5(9):675-88.

126.     Rosso M, Majem B, Devis L, Lapyckyj L, Llauradó M, Lanau L, et al. Abstract 4093: Cadherin “switch” and ovarian cancer: Studies using in vitro models and patient samples. Cancer Research. 2015;75(15 Supplement):4093.

127.     Glinsky GV, Glinsky VV. Apoptosis amd metastasis: a superior resistance of metastatic cancer cells to programmed cell death. Cancer Lett. 1996;101(1):43-51.

128.     Fidler IJ. The relationship of embolic homogeneity, number, size and viability to the incidence of experimental metastasis. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 1973;9(3):223-7.

129.     Tsao C-T, Kievit FM, Wang K, Erickson AE, Ellenbogen RG, Zhang M. Chitosan-Based Thermoreversible Hydrogel as an in Vitro Tumor Microenvironment for Testing Breast Cancer Therapies. Molecular Pharmaceutics. 2014;11(7):2134-42.

130.     Denys H, Braems G, Lambein K, Pauwels P, Hendrix A, De Boeck A, et al. The extracellular matrix regulates cancer progression and therapy response: implications for prognosis and treatment. Curr Pharm Des. 2009;15(12):1373-84.

131.     Holy CE, Yakubovich R. Processing cell-seeded polyester scaffolds for histology. J Biomed Mater Res. 2000;50(2):276-9.

132.     Brown RA, Wiseman M, Chuo CB, Cheema U, Nazhat SN. Ultrarapid Engineering of Biomimetic Materials and Tissues: Fabrication of Nano- and Microstructures by Plastic Compression. Advanced Functional Materials. 2005;15(11):1762-70.

133.     Breslin S, O'Driscoll L. Three-dimensional cell culture: the missing link in drug discovery. Drug Discov Today. 2013;18(5-6):240-9.

134.     DiMasi JA, Grabowski HG. Economics of new oncology drug development. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(2):209-16.

135.     Bhatia SN, Ingber DE. Microfluidic organs-on-chips. Nat Biotech. 2014;32(8):760-72.

136.     Steuperaert M, Debbaut C, Ceelen W, Segers P. Modeling the mass transport in a tumor nodule during intraperitoneal chemotherapy. National Day on Biomedical Engineering, Abstracts. 2014. 

137.     Exner AA, Saidel GM. Drug-eluting polymer implants in cancer therapy. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5(7):775-88.

 

 

Universiteit of Hogeschool
Gemeenschappelijk gedeelte Master in de geneeskunde
Publicatiejaar
2016
Promotor
Prof. dr. Olivier De Wever
Kernwoorden