Research on a noninvasive biomarker for responders to vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy

Charlotte Bouckaert
In deze scriptie werd onderzoek gedaan naar een biomerker om de respons op nervus vagus stimulatie te voorspellen bij epilepsiepatiënten. Op basis van de noradrenaline-hypothese werden hiervoor de pupildiameter en de P300 gemeten in patiënten behandeld met nervus vagus stimulatie. Veranderingen in deze twee parameters werden vergeleken tussen responders en non-responders op elektrische hersenstimulatie.

Ogen bepalen of elektrische hersenstimulatie werkt bij epilepsiepatiënten

Ogen bepalen of elektrische  hersenstimulatie werkt bij epilepsiepatiënten

Wereldwijd lijden zo’n 50 miljoen mensen aan epilepsie. Een derde van de patiënten reageert niet op medicatie om het aantal epileptische aanvallen te verminderen. Voor deze mensen kan elektrische hersenstimulatie een alternatief bieden. Het probleem bij deze behandeling is dat bij slechts een op drie patiënten de therapie aanslaat. Om te voorkomen dat deze non-responders toch behandeld worden, ging men op zoek naar een manier om vooraf te bepalen welke patiënten in aanmerking komen voor elektrische hersenstimulatie.

Het klinkt wel als een passage uit een horrorfilm: elektroden in je hersenen laten plaatsen om dan verschillende experimenten met je brein te laten uitvoeren. Zo moet het ook klinken bij mensen lijdend aan epilepsie waarbij hersenstimulatie, naast normale medicatie, niet helpt. Tot nog toe worden immers operatief elektroden ingeplant bij deze patiëntengroep zonder vooraf te weten of de therapie al dan niet zal aanslaan.  

WAT IS EPILEPSIE?

Tien percent van alle mensen krijgt ooit te maken met een soort kortsluiting in de hersenen waaruit een epileptische aanval voortvloeit. Deze aanval kan uitgelokt worden door verschillende factoren zoals alcohol, hoge koorts of een hersenletsel. Niet iedereen die hiermee geconfronteerd wordt, lijdt aan epilepsie. Pas als zich meerdere aanvallen hebben voorgedaan, wordt van epilepsie gesproken.

WAT IS ELEKTRISCHE HERSENSTIMULATIE?

Voor epilepsiepatiënten bestaat de eerstelijnsbehandeling uit medicatie die het aantal aanvallen moet verminderen. Deze anti-epileptische medicatie werkt echter niet voor iedereen. Voor een derde van de patiënten biedt dit geen oplossing. Deze non-responders krijgen als alternatief een nieuw soort therapie aangeboden die de hersenen met behulp van elektriciteit prikkelt. Het idee hierachter is dat een wel afgelijnd gebied in de hersenen blootgesteld wordt aan kleine hoeveelheden elektriciteit zodat het aantal epileptische aanvallen vermindert.

Om de elektriciteit naar de hersenen te sturen, worden operatief kleine elektroden naast een belangrijke zenuw in de hals geplaatst. Deze zenuw, de nervus vagus, zorgt ervoor dat de elektriciteit tot bij de hersenen wordt gebracht. Verder wordt een soort pacemaker geplaatst die verbonden is met de elektroden en zo het sturen van elektriciteit naar de hersenen regelt.

Een derde van de patiënten reageert ook niet op deze alternatieve behandeling. Het hoeft geen verdere uitleg dat het ondergaan van deze behandeling allerminst aangenaam te noemen is. Om het onnodig implanteren van een duur toestel in non-responders te vermijden, zou het handig zijn op voorhand te weten bij wie elektrische hersenstimulatie werkt.  

WIE KOMT IN AANMERKING VOOR ELEKTRISCHE HERSENSTIMULATIE?

Wanneer de elektriciteit in de hersenen aankomt, wordt noradrenaline vrijgegeven. Dit is een stof die in hersenen voor de overdracht van signalen zorgt. Noradrenaline heeft als eigenschap dat het spieren beïnvloedt, zo ook de spiertjes die de pupildiameter regelen. Wanneer deze spiertjes in aanraking komen met noradrenaline zal de pupil verwijden. Enkel bij patiënten die positief reageren op elektrische hersenstimulatie zal een stijging van noradrenaline in de hersenen optreden. Als men dit weet, kan de hypothese geformuleerd worden dat deze patiënten een grotere pupildiameter zullen hebben dan patiënten die niet reageren. Op deze manier is gemakkelijk te bepalen welke epilepsiepatiënten geholpen zijn met elektrische hersenstimulatie.

Om deze hypothese te bevestigen, werden verschillende testen uitgevoerd. De pupildiameter werd op twee tijdstippen gemeten bij patiënten behandeld met elektrische hersenstimulatie. Eén keer bij het begin van de behandeling en één keer na een jaar behandeling. De verandering in pupildiameter werd vergeleken tussen patiënten die geholpen waren met de behandeling (responders) en patiënten die aanvallen bleven vertonen (non-responders).

Uit de resultaten bleek dat, bij wie de therapie aanslaat, de pupildiameter toeneemt tijdens elektrische stimulatie. Bij non-responders nam de pupildiameter eerder af. Deze trend was ook al te zien bij de eerste metingen nadat de elektroden pas geplaatst werden. Daarnaast kon een model opgesteld worden dat de afname in aanvallen voorspelt op basis van de verandering in pupildiameter. Hoe groter deze verandering, hoe beter de aanvallen onder controle bleven.

TOEKOMSTIG ONDERZOEK

Momenteel kan de respons op elektrische hersenstimulatie enkel voorspeld worden nadat de patiënt elektroden ingeplant kreeg. Nochtans bestaan er technieken van hersenstimulatie waarbij de patiënt geen operatie moet ondergaan. Verder onderzoek naar de verandering in pupildiameter bij deze niet-invasieve technieken, zou bovenstaande bevindingen moeten bevestigen. Op deze manier kan op voorhand bepaald worden welke patiënten in aanmerking komen voor definitieve implantatie van elektroden.

BESLUIT

In de huidige geneeskunde is men er nog steeds niet in geslaagd een manier te vinden die alle epilepsiepatiënten kan behandelen. Wanneer medicatie niet helpt, kan overgeschakeld worden op elektrische hersenstimulatie. Het nadeel van deze techniek is dat de patiënt een operatie met een hoog prijskaartje moet ondergaan zonder vooraf te weten of de behandeling zal slagen. Met wat men nu weet, kan via de pupildiameter vastgesteld worden welke patiënten positief reageren op elektrische hersenstimulatie. Een niet-invasieve vorm van hersenstimulatie zou het in de toekomst mogelijk moeten maken om op voorhand na te gaan welke patiënten voor deze behandeling in aanmerking komen. Een vergroting van de pupildiameter bij stimulatie van de hersenen wijst op een positieve respons op de behandeling. Met andere woorden: de ogen verklappen of hersenstimulatie werkt of niet.

Bibliografie

1. Klinger NV, Mittal S. Clinical efficacy of deep brain stimulation for the treatment of medically
refractory epilepsy. Clin Neurol Neurosurg. 2015;140:11-25.
2. Scharfman HE. The neurobiology of epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2007;7(4):348-54.
3. Adams SM, Knowles PD. Evaluation of a first seizure. Am Fam Physician. 2007;75(9):1342-7.
4. Lesser RP. Psychogenic seizures. Neurology. 1996;46(6):1499-507.
5. Rowan AJ. Reflections on the treatment of seizures in the elderly population. Neurology.
1998;51(5 Suppl 4):S28-33.
6. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised
terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE
Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia. 2010;51(4):676-85.
7. Banerjee PN, Filippi D, Hauser WA. The descriptive epidemiology of epilepsy-A review. Epilepsy
Research. 2009;85(1):31-45.
8. Kiriakopoulos E, Shafer PO. Types of Seizures [Internet]. US: Epilepsy Foundation; [updated
March 2017; cited 2017 May 3]. Available from: http://www.epilepsy.com/learn/types-seizures.
9. Reddy DS, Bhimani A, Kuruba R, Park MJ, Sohrabji F. Prospects of modeling poststroke
epileptogenesis. J Neurosci Res. 2016.
10. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on
Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia.
1989;30(4):389-99.
11. Berg AT, Shinnar S, Levy SR, Testa FM, Smith-Rapaport S, Beckerman B. Early development
of intractable epilepsy in children: a prospective study. Neurology. 2001;56(11):1445-52.
12. French JA. Refractory epilepsy: one size does not fit all. Epilepsy Curr. 2006;6(6):177-80.
13. Kelly KM, Chung SS. Surgical treatment for refractory epilepsy: review of patient evaluation and
surgical options. Epilepsy Res Treat. 2011;2011:303624.
14. Hassan A, Al-Quliti KW. Neurostimulation. A promising therapeutic option for medically
refractory epilepsy. Neurosciences (Riyadh). 2014;19(1):4-10.
15. Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia. 2005;46 Suppl 4:31-7.
16. Dalic L, Cook MJ. Managing drug-resistant epilepsy: challenges and solutions. Neuropsychiatr
Dis Treat. 2016;12:2605-16.
17. Walia KS, Khan EA, Ko DH, Raza SS, Khan YN. Side effects of antiepileptics--a review. Pain
Pract. 2004;4(3):194-203.
18. Jayalakshmi S, Panigrahi M, Nanda SK, Vadapalli R. Surgery for childhood epilepsy. Ann Indian
Acad Neurol. 2014;17(Suppl 1):S69-79.
19. Tellez-Zenteno JF, Dhar R, Wiebe S. Long-term seizure outcomes following epilepsy surgery:
a systematic review and meta-analysis. Brain. 2005;128(Pt 5):1188-98.
20. Boon P, Raedt R, de Herdt V, Wyckhuys T, Vonck K. Electrical stimulation for the treatment of
epilepsy. Neurotherapeutics. 2009;6(2):218-27.
21. Ben-Menachem E. Vagus-nerve stimulation for the treatment of epilepsy. Lancet Neurology.
2002;1(8):477-82.
22. Uthman BM, Reichl AM, Dean JC, Eisenschenk S, Gilmore R, Reid S, et al. Effectiveness of
vagus nerve stimulation in epilepsy patients - A 12-year observation. Neurology.
2004;63(6):1124-6.
23. Jansen K, Vandeput S, Milosevic M, Ceulemans B, Van Huffel S, Brown L, et al. Autonomic
effects of refractory epilepsy on heart rate variability in children: influence of intermittent vagus
nerve stimulation. Dev Med Child Neurol. 2011;53(12):1143-9.

24. Panebianco M, Zavanone C, Dupont S, Restivo DA, Pavone A. Vagus nerve stimulation therapy
in partial epilepsy: a review. Acta Neurol Belg. 2016.
25. Verrier RL, Nearing BD, Olin B, Boon P, Schachter SC. Baseline elevation and reduction in
cardiac electrical instability assessed by quantitative T-wave alternans in patients with drugresistant
epilepsy treated with vagus nerve stimulation in the AspireSR E-36 trial. Epilepsy
Behav. 2016;62:85-9.
26. Martle V, Raedt R, Waelbers T, Smolders I, Vonck K, Boon P, et al. The effect of vagus nerve
stimulation on CSF monoamines and the PTZ seizure threshold in dogs. Brain Stimul.
2015;8(1):1-6.
27. Henry TR. Therapeutic mechanisms of vagus nerve stimulation. Neurology. 2002;59(6 Suppl
4):S3-14.
28. Ruffoli R, Giorgi FS, Pizzanelli C, Murri L, Paparelli A, Fornai F. The chemical neuroanatomy of
vagus nerve stimulation. J Chem Neuroanat. 2011;42(4):288-96.
29. Safi S, Ellrich J, Neuhuber W. Myelinated Axons in the Auricular Branch of the Human Vagus
Nerve. Anat Rec (Hoboken). 2016;299(9):1184-91.
30. Berthoud HR, Neuhuber WL. Functional and chemical anatomy of the afferent vagal system.
Auton Neurosci. 2000;85(1-3):1-17.
31. Zabara J. Inhibition of experimental seizures in canines by repetitive vagal stimulation.
Epilepsia. 1992;33(6):1005-12.
32. Vonck K, Boon P. Brain Stimulation in Epilepsy—An Old Technique with a New Promise? In:
Shorvon S, Pedley TA, editors. The Epilepsies 3 (In The Blue Book of Neurology Series).
Philadelphia: Saunders; 2009. p. 322-41.
33. Grimonprez A, Raedt R, De Taeye L, Larsen LE, Delbeke J, Boon P, et al. A Preclinical Study
of Laryngeal Motor-Evoked Potentials as a Marker Vagus Nerve Activation. Int J Neural Syst.
2015;25(8):1550034.
34. Yoo PB, Lubock NB, Hincapie JG, Ruble SB, Hamann JJ, Grill WM. High-resolution
measurement of electrically-evoked vagus nerve activity in the anesthetized dog. J Neural Eng.
2013;10(2):026003.
35. Krahl SE, Senanayake SS, Handforth A. Destruction of peripheral C-fibers does not alter
subsequent vagus nerve stimulation-induced seizure suppression in rats. Epilepsia.
2001;42(5):586-9.
36. Krahl SE, Clark KB. Vagus nerve stimulation for epilepsy: A review of central mechanisms. Surg
Neurol Int. 2012;3(Suppl 4):S255-9.
37. Groves DA, Bowman EM, Brown VJ. Recordings from the rat locus coeruleus during acute vagal
nerve stimulation in the anaesthetised rat. Neuroscience Letters. 2005;379(3):174-9.
38. Dorr AE, Debonnel G. Effect of vagus nerve stimulation on serotonergic and noradrenergic
transmission. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006;318(2):890-8.
39. Cunningham JT, Mifflin SW, Gould GG, Frazer A. Induction of c-Fos and DeltaFosB
immunoreactivity in rat brain by Vagal nerve stimulation. Neuropsychopharmacology.
2008;33(8):1884-95.
40. Manta S, El Mansari M, Debonnel G, Blier P. Electrophysiological and neurochemical effects of
long-term vagus nerve stimulation on the rat monoaminergic systems. International Journal of
Neuropsychopharmacology. 2013;16(2):459-70.
41. Roosevelt RW, Smith DC, Clough RW, Jensen RA, Browning RA. Increased extracellular
concentrations of norepinephrine in cortex and hippocampus following vagus nerve stimulation
in the rat. Brain Research. 2006;1119:124-32.
42. Krahl SE, Clark KB, Smith DC, Browning RA. Locus coeruleus lesions suppress the seizureattenuating
effects of vagus nerve stimulation. Epilepsia. 1998;39(7):709-14.
43. Raedt R, Clinckers R, Mollet L, Vonck K, El Tahry R, Wyckhuys T, et al. Increased hippocampal
noradrenaline is a biomarker for efficacy of vagus nerve stimulation in a limbic seizure model.
Journal of Neurochemistry. 2011;117(3):461-9.
44. De Taeye L, Vonck K, van Bochove M, Boon P, Van Roost D, Mollet L, et al. The P3 Event-
Related Potential is a Biomarker for the Efficacy of Vagus Nerve Stimulation in Patients with
Epilepsy. Neurotherapeutics. 2014;11(3):612-22.
45. Nichols JA, Nichols AR, Smirnakis SM, Engineer ND, Kilgard MP, Atzori M. Vagus nerve
stimulation modulates cortical synchrony and excitability through the activation of muscarinic
receptors. Neuroscience. 2011;189:207-14.

46. Ben-Menachem E, Hamberger A, Hedner T, Hammond EJ, Uthman BM, Slater J, et al. Effects
of vagus nerve stimulation on amino acids and other metabolites in the CSF of patients with
partial seizures. Epilepsy Res. 1995;20(3):221-7.
47. Vonck K, De Herdt V, Bosman T, Dedeurwaerdere S, Van Laere K, Boon P. Thalamic and limbic
involvement in the mechanism of action of vagus nerve stimulation, a SPECT study. Seizure.
2008;17(8):699-706.
48. Henry TR, Bakay RA, Pennell PB, Epstein CM, Votaw JR. Brain blood-flow alterations induced
by therapeutic vagus nerve stimulation in partial epilepsy: II. prolonged effects at high and low
levels of stimulation. Epilepsia. 2004;45(9):1064-70.
49. Koo B. EEG changes with vagus nerve stimulation. J Clin Neurophysiol. 2001;18(5):434-41.
50. Yamamoto T. Vagus nerve stimulation therapy: indications, programing, and outcomes. Neurol
Med Chir (Tokyo). 2015;55(5):407-15.
51. Elliott RE, Morsi A, Kalhorn SP, Marcus J, Sellin J, Kang M, et al. Vagus nerve stimulation in
436 consecutive patients with treatment-resistant epilepsy: long-term outcomes and predictors
of response. Epilepsy Behav. 2011;20(1):57-63.
52. Elliott RE, Rodgers SD, Bassani L, Morsi A, Geller EB, Carlson C, et al. Vagus nerve stimulation
for children with treatment-resistant epilepsy: a consecutive series of 141 cases. J Neurosurg
Pediatr. 2011;7(5):491-500.
53. de Vos CC, Melching L, van Schoonhoven J, Ardesch JJ, de Weerd AW, van Lambalgen HC,
et al. Predicting success of vagus nerve stimulation (VNS) from interictal EEG. Seizure.
2011;20(7):541-5.
54. Labar D. Vagus nerve stimulation for 1 year in 269 patients on unchanged antiepileptic drugs.
Seizure-European Journal of Epilepsy. 2004;13(6):392-8.
55. Tecoma ES, Iragui VJ. Vagus nerve stimulation use and effect in epilepsy: What have we
learned? Epilepsy & Behavior. 2006;8(1):127-36.
56. Ghaemi K, Elsharkawy AE, Schulz R, Hoppe M, Polster T, Pannek H, et al. Vagus nerve
stimulation: Outcome and predictors of seizure freedom in long-term follow-up. Seizure-
European Journal of Epilepsy. 2010;19(5):264-8.
57. Scherrmann J, Hoppe C, Kral T, Schramm J, Elger CE. Vagus nerve stimulation - Clinical
experience in a large patient series. J Clin Neurophysiol. 2001;18(5):408-14.
58. Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, Uthman BM, Naritoku DK, Tecoma ES, et al. Vagus
nerve stimulation therapy for partial-onset seizures - A randomized active-control trial.
Neurology. 1998;51(1):48-55.
59. Shahwan A, Bailey C, Maxiner W, Harvey AS. Vagus nerve stimulation for refractory epilepsy
in children: More to VNS than seizure frequency reduction. Epilepsia. 2009;50(5):1220-8.
60. Janszky J, Hoppe M, Behne F, Tuxhorn I, Pannek HW, Ebner A. Vagus nerve stimulation:
predictors of seizure freedom. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(3):384-9.
61. Ben-Menachem E. Vagus nerve stimulation, side effects, and long-term safety. J Clin
Neurophysiol. 2001;18(5):415-8.
62. Morris GL, 3rd, Mueller WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with
refractory epilepsy. The Vagus Nerve Stimulation Study Group E01-E05. Neurology.
1999;53(8):1731-5.
63. Sackeim HA, Rush AJ, George MS, Marangell LB, Husain MM, Nahas Z, et al. Vagus nerve
stimulation (VNS (TM)) for treatment-resistant depression: Efficacy, side effects, and predictors
of outcome. Neuropsychopharmacology. 2001;25(5):713-28.
64. Hord ED, Evans MS, Mueed S, Adamolekun B, Naritoku DK. The effect of vagus nerve
stimulation on migraines. J Pain. 2003;4(9):530-4.
65. Mauskop A. Vagus nerve stimulation relieves chronic refractory migraine and cluster
headaches. Cephalalgia. 2005;25(2):82-6.
66. Levin M. Vagus Nerve Stimulation for the Acute Treatment of Cluster Headache. Headache.
2016;56(8):1251-2.
67. Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Vagus nerve
stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
2016;113(29):8284-9.
68. Merrill CA, Jonsson MAG, Minthon L, Ejnell H, Silander HC, Blennow K, et al. Vagus nerve
stimulation in patients with Alzheimer's disease: additional follow-up results of a pilot study
through 1 year. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(8):1171-8.

69. Dennert R, Crijns HJ, Smid J, Klein H, Gavazzi A, Raspopovic S, et al. Long-Term Benefits of
Vagal Nerve Stimulation Therapy in Heart Failure. Circulation. 2012;126(21).
70. Hoppe C, Helmstaedter C, Scherrmann J, Elger CE. Self-Reported Mood Changes following 6
Months of Vagus Nerve Stimulation in Epilepsy Patients. Epilepsy Behav. 2001;2(4):335-42.
71. Elger G, Hoppe C, Falkai P, Rush AJ, Elger CE. Vagus nerve stimulation is associated with
mood improvements in epilepsy patients. Epilepsy Research. 2000;42(2-3):203-10.
72. Harden CL, Pulver MC, Ravdin LD, Nikolov B, Halper JP, Labar DR. A Pilot Study of Mood in
Epilepsy Patients Treated with Vagus Nerve Stimulation. Epilepsy Behav. 2000;1(2):93-9.
73. Cramer JA. Exploration of Changes in Health-Related Quality of Life after 3 Months of Vagus
Nerve Stimulation. Epilepsy Behav. 2001;2(5):460-5.
74. He W, Wang X, Shi H, Shang H, Li L, Jing X, et al. Auricular acupuncture and vagal regulation.
Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:786839.
75. Peuker ET, Filler TJ. The nerve supply of the human auricle. Clin Anat. 2002;15(1):35-7.
76. Frangos E, Ellrich J, Komisaruk BR. Non-invasive Access to the Vagus Nerve Central
Projections via Electrical Stimulation of the External Ear: fMRI Evidence in Humans. Brain
Stimul. 2015;8(3):624-36.
77. Nomura S, Mizuno N. Central distribution of primary afferent fibers in the Arnold's nerve (the
auricular branch of the vagus nerve): a transganglionic HRP study in the cat. Brain Res.
1984;292(2):199-205.
78. Nieuwenhuis S, Aston-Jones G, Cohen JD. Decision making, the p3, and the locus coeruleusnorepinephrine
system. Psychol Bull. 2005;131(4):510-32.
79. Murphy PR, Robertson IH, Balsters JH, O'Connell R G. Pupillometry and P3 index the locus
coeruleus-noradrenergic arousal function in humans. Psychophysiology. 2011;48(11):1532-43.
80. Sur S, Sinha VK. Event-related potential: An overview. Ind Psychiatry J. 2009;18(1):70-3.
81. Duncan CC, Barry RJ, Connolly JF, Fischer C, Michie PT, Naatanen R, et al. Event-related
potentials in clinical research: guidelines for eliciting, recording, and quantifying mismatch
negativity, P300, and N400. Clin Neurophysiol. 2009;120(11):1883-908.
82. Schreuder EM. The non-invasive BCI cycle revised [Master thesis]. Nijmegen: NICI, Radboud
University Nijmegen; 2008.
83. Desbeaumes Jodoin V, Lesperance P, Nguyen DK, Fournier-Gosselin MP, Richer F, Centre
Hospitalier de l'Universite de Montreal C. Effects of vagus nerve stimulation on pupillary
function. Int J Psychophysiol. 2015.
84. Llewelyn H. Oxford handbook of clinical diagnosis. 2nd ed. Oxford ; New York: Oxford University
Press; 2006.
85. Bianca R, Komisaruk BR. Pupil dilatation in response to vagal afferent electrical stimulation is
mediated by inhibition of parasympathetic outflow in the rat. Brain Res. 2007;1177:29-36.
86. Nikolaev A. EEG recording [Internet]. 1998 [cited 2017 May 3]. Available from:
http://www.aha.ru/~geivanit/EEGmanual/Recording.htm
87. Grimonprez A, De Taeye L, Gadeyne S, Carrette S, Larsen LE, Delbeke J, et al. Laryngeal
motor-evoked potentials as an indicator of vagus nerve activation: a clinical pilot trial. In
preparation.
88. Vickrey BG, Perrine KR, Hays RD, Hermann BP, Cramer JA, Meador KJ, et al. Quality of Life in
Epilepsy: QOLIE-31 version 1.0 - Scoring Manual [Internet]. 1993 [cited 2017 February 20].
Available from: https://www.rand.org/content/dam/rand/www/external/health/surveys_tools/
qolie/qolie31_scoring.pdf.
89. Kung S, Alarcon RD, Williams MD, Poppe KA, Jo Moore M, Frye MA. Comparing the Beck
Depression Inventory-II (BDI-II) and Patient Health Questionnaire (PHQ-9) depression
measures in an integrated mood disorders practice. J Affect Disord. 2013;145(3):341-3.
90. Schevernels H, van Bochove ME, De Taeye L, Bombeke K, Vonck K, Van Roost D, et al. The
effect of vagus nerve stimulation on response inhibition. Epilepsy Behav. 2016;64(Pt A):171-9.
91. Hammond EJ, Uthman BM, Reid SA, Wilder BJ. Electrophysiological studies of cervical vagus
nerve stimulation in humans: I. EEG effects. Epilepsia. 1992;33(6):1013-20.
92. Brazdil M, Chadim P, Daniel P, Kuba R, Rektor I, Novak Z, et al. Effect of vagal nerve stimulation
on auditory and visual event-related potentials. Eur J Neurol. 2001;8(5):457-61.
93. Neuhaus AH, Luborzewski A, Rentzsch J, Brakemeier EL, Opgen-Rhein C, Gallinat J, et al.
P300 is enhanced in responders to vagus nerve stimulation for treatment of major depressive
disorder. J Affect Disord. 2007;100(1-3):123-8.
94. Sara SJ. Locus Coeruleus in time with the making of memories. Curr Opin Neurobiol.
2015;35:87-94.

95. Boon P, Vonck K, De Reuck J, Caemaert J. Vagus nerve stimulation for refractory epilepsy.
Seizure. 2001;10(6):448-55.
96. Aston-Jones G, Rajkowski J, Kubiak P, Alexinsky T. Locus coeruleus neurons in monkey are
selectively activated by attended cues in a vigilance task. J Neurosci. 1994;14(7):4467-80.

Universiteit of Hogeschool
Biomedische Wetenschappen - Neurowetenschappen
Publicatiejaar
2017
Promotor
Kristl Vonck
Kernwoorden