Studie van de rol van het VEGFA gen in de oogsymptomen bij Pseudoxanthoma Elasticum

Eva
De Vilder

Voorspellen van Oogproblemen: Fictie of realiteit?

Pseudoxanthoma Elasticum (PXE) is een zeldzame erfelijke aandoening waar tussen 1/25.000 en 1/100.000 mensen aan lijden. De meest frequent aangetaste lichaamsdelen zijn de ogen, de huid en het hart- en bloedvatenstelsel. Hoewel al veel vooruitgang is geboekt in de ontrafeling van dit ziektebeeld, zijn er nog steeds veel vraagtekens over het ontstaan en ziekteverloop van PXE; zo is genezing nog lang niet mogelijk en kan slechts geprobeerd worden om de symptomen aan te pakken wanneer deze zich voordoen. Het gevolg is dat artsen én patiënten vaak het gevoel hebben dat ze achter de feiten aanlopen, met alle frustraties van dien. Een recent onderzoek wilde hier dan ook verandering in brengen, althans voor één van de aangetaste delen van het lichaam: het oog. Kunnen we voorspellen wie zware oogproblemen zal ontwikkelen? En nog veel belangrijker, kunnen wij patiënten behoeden voor deze symptomen? Uit de resultaten van dit onderzoek kunnen we voorzichtig ja zeggen. Verder bevestigend onderzoek is reeds gepland  en zal voor definitieve zekerheid zorgen.

Pseudoxanthoma elasticum vertoont een enorme verscheidenheid aan problemen of symptomen. Deze beginnen zich al te ontwikkelen op kinderleeftijd en worden steeds ernstiger. Het gaat met andere woorden om een chronische aandoening, zoals diabetes (suikerziekte) en een te hoge bloeddruk. Ter hoogte van de huid ontstaan gelige verhevenheden, het hart en de bloedvaten vertonen versnelde verkalking en de oogproblemen kunnen leiden tot heel ernstige beperkingen van het zicht. 

PXE wordt veroorzaakt door mutaties in een welbepaald gen (ABCC6 gen). Mutaties zijn ernstige fouten die gelegen zijn in een gen en die meestal ziekte veroorzaken. Een gen op zijn beurt is gelegen op een chromosoom. Het lichaam bestaat uit 46 chromosomen, 22 paar en 2 geslachtschromosomen. Van elk gen dat niet gelegen is op de geslachtchromosomen, zijn dus sowieso 2 kopieën aanwezig, één afkomstig van de moeder en één van de vader. Om PXE te ontwikkelen moet een fout  aanwezig zijn in het gen afkomstig van de moeder én in het gen afkomstig van de vader. Men spreekt van een recessieve aandoening. Mutaties zijn ook verantwoordelijk voor ziektebeelden zoals mucoviscidose (taaislijmziekte) en  hemofilie (ernstige bloedziekte).

Het ziektebeeld PXE vertoont een zeer grote variabiliteit wat betreft de ernst van aantasting van de verschillende lichaamsdelen; zo vertonen sommige patiënten heel ernstige afwijkingen, terwijl anderen een weinig ingrijpende aantasting vertonen, en dit zelfs binnen eenzelfde familie! Bij PXE zijn veel verschillende mutaties in het ABCC6 gen mogelijk en hoewel deze weliswaar de oorzaak van het ziektebeeld PXE zijn, kon geen relatie gevonden worden tussen welbepaalde mutaties en de ernst van evolutie van de symptomen Dit bezorgt zowel patiënten als artsen heel wat frustraties aangezien het dus nattevingerwerk is te bepalen bij wie de ziekte snel dan wel traag zal evolueren.

PXE is een zogenaamde ‘orphan disease’. Het is een zeldzaam weesje – wees dus niet verbaasd als u nog nooit van PXE gehoord hebt – waarnaar, in vergelijking met ziektebeelden als HIV en kanker, slechts een beperkt aantal onderzoeken wordt gevoerd. Dit zorgt ervoor dat bij PXE vele vragen nog steeds onbeantwoord blijven. Zo weet men wel welke lichaamsdelen het meest worden aangetast, maar niet precies waarom het net deze zijn. Ook is het nog niet mogelijk om te genezen van de ziekte. Men kan wel trachten het ziektebeeld te vertragen of sommige symptomen voor te zijn en dus al te behandelen alvorens grote problemen ontstaan. Een extra moeilijkheid hierbij is de tot nog toe onverklaarbare variabiliteit in de symptomen.

“PXE is een zeldzaam weesje dat in vergelijking met grote broers HIV en kanker veel minder aandacht krijgt dan het verdient”

Recent onderzoek focuste zich op één van de aangetaste lichaamsstelsels: het oog. Het doel was duidelijk: is er een mogelijkheid om de variabiliteit in oogproblematiek op een wetenschappelijke manier te verklaren en kan dit in de praktijk worden gebruikt? Met andere woorden: kunnen we oogsymptomen voorspellen aan de hand van het DNA van de patiënt?

Hiervoor werd een ander gen onderzocht, het VEGFA gen. Dit gen zorgt voor de aanmaak van een groeifactor die bloedvaten sneller doet groeien. Eén van de ingrijpende symptomen van PXE in het oog is namelijk dat nieuwe bloedvaten kunnen ontstaan achter het netvlies. Deze bloedvaten zijn echter van slechtere kwaliteit dan de originele bloedvaten en gaan gemakkelijker scheuren, wat leidt tot bloedingen en verlies van het zicht. Wanneer men echter op tijd kan ingrijpen, dit is vóór het ontstaan van bloedingen, kan het zicht bewaard blijven. De behandeling bestaat uit inspuitingen in het oog met een anti-VEGF product.

Het VEGFA gen werd, net zoals het ABCC6 gen, onderzocht op veranderingen. Deze keer ging de aandacht echter niet naar mutaties maar naar SNPs (single nucleotide polymorphisms). Dit zijn minieme variaties in het DNA, die niet noodzakelijk ziekmakend zijn, maar onder meer een bijdrage leveren aan de (normale) verschillen tussen mensen onderling. Een groep van 66 PXE-patiënten van het UZGent en het CHU Angers (Frankrijk) werd in twee groepen opgesplitst met respectievelijk ernstige en milde oogsymptomen. Het DNA van de patiënten werd onderzocht op variaties in de groeifactor en een aantal ervan konden via statistische methoden betrouwbaar gekoppeld worden aan ernstigere oogproblemen. Het is nu dus mogelijk om bij alle PXE patiënten de variaties te onderzoeken en op deze manier patiënten onmiddellijk in de ernstige dan wel de milde groep onder te brengen. Patiënten die worden ingedeeld in de ernstige categorie zullen strenger worden opgevolgd, met toename van controles bij de oogarts en zelfcontroles en met het sneller overgaan tot behandeling. Patiënten uit de milde groep worden op de klassieke manier opgevolgd. Na een aantal jaren kan deze manier van opvolging worden geëvalueerd en kan men nagaan of de ernstige groep inderdaad zijn zicht beter behoudt, en of de milde groep zich inderdaad als mild blijft gedragen of dat dit na verloop van tijd kan veranderen.

Ondertussen wordt zowel verder onderzoek gevoerd naar andere genen die mogelijks een rol spelen in de evolutie van oogproblemen als naar de aantasting van andere lichaamsdelen door PXE.

Bibliografie

1.             Bergen AA, Plomp AS, Gorgels TG, de Jong PT. Van gen naar ziekte; pseudoxanthoma elasticum en het ABCC6-gen. [From gene to disease; pseudoxanthoma elasticum and the ABCC6 gene]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2004;148(32):1586-9.

2.             Finger RP, Charbel Issa P, Ladewig MS, Gotting C, Szliska C, Scholl HP, et al. Pseudoxanthoma elasticum: genetics, clinical manifestations and therapeutic approaches. Survey of ophthalmology. 2009;54(2):272-85.

3.             Li Q, Jiang Q, Pfendner E, Varadi A, Uitto J. Pseudoxanthoma elasticum: clinical phenotypes, molecular genetics and putative pathomechanisms. Experimental dermatology. 2009;18(1):1-11.

4.             Georgalas I, Tservakis I, Papaconstaninou D, Kardara M, Koutsandrea C, Ladas I. Pseudoxanthoma elasticum, ocular manifestations, complications and treatment. Clinical & experimental optometry : journal of the Australian Optometrical Association. 2011;94(2):169-80.

5.             VEGF Vascular Endothelial Growth Factor(Homo Sapiens). 2012 [updated 9 april; cited 2012 2/03]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7422.

6.             Vanakker OM. Novel Clinical and Etiopathogenetic Findings in Pseudoxanthoma Elasticum. SCRIPTIE voorgedragen in het kader van het verkrijgen van de titel Doctor in de Geneeskunde. Ghent: University of Ghent; 2009.

7.             Viljoen DL, Bloch C, Beighton P. Plastic surgery in pseudoxanthoma elasticum: experience in nine patients. Plastic and reconstructive surgery. 1990;85(2):233-8.

8.             Ng AB, O'Sullivan ST, Sharpe DT. Plastic surgery and pseudoxanthoma elasticum. British journal of plastic surgery. 1999;52(7):594-6.

9.             Akali AU, Sharpe DT. Cervical midline Z-plasty revision surgery for pseudoxanthoma elasticum. British journal of plastic surgery. 2003;56(3):289-91.

10.          van Soest S, Swart J, Tijmes N, Sandkuijl LA, Rommers J, Bergen AA. A locus for autosomal recessive pseudoxanthoma elasticum, with penetrance of vascular symptoms in carriers, maps to chromosome 16p13.1. Genome research. 1997;7(8):830-4.

11.          Struk B, Neldner KH, Rao VS, St Jean P, Lindpaintner K. Mapping of both autosomal recessive and dominant variants of pseudoxanthoma elasticum to chromosome 16p13.1. Human molecular genetics. 1997;6(11):1823-8.

12.          Pfendner EG, Vanakker OM, Terry SF, Vourthis S, McAndrew PE, McClain MR, et al. Mutation detection in the ABCC6 gene and genotype-phenotype analysis in a large international case series affected by pseudoxanthoma elasticum. Journal of medical genetics. 2007;44(10):621-8.

13.          Vanakker OM, Leroy BP, Coucke P, Bercovitch LG, Uitto J, Viljoen D, et al. Novel clinico-molecular insights in pseudoxanthoma elasticum provide an efficient molecular screening method and a comprehensive diagnostic flowchart. Human mutation. 2008;29(1):205.

14.          Plomp AS, Toonstra J, Bergen AA, van Dijk MR, de Jong PT. Proposal for updating the pseudoxanthoma elasticum classification system and a review of the clinical findings. American journal of medical genetics Part A. 2010;152A(4):1049-58.

15.          Szabo Z, Varadi A, Li Q, Uitto J. ABCC6 does not transport adenosine - relevance to pathomechanism of pseudoxanthoma elasticum. Molecular genetics and metabolism. 2011;104(3):421; author reply 2.

16.          Le Saux O, Urban Z, Tschuch C, Csiszar K, Bacchelli B, Quaglino D, et al. Mutations in a gene encoding an ABC transporter cause pseudoxanthoma elasticum. Nature genetics. 2000;25(2):223-7.

17.          Churchill AJ, Carter JG, Lovell HC, Ramsden C, Turner SJ, Yeung A, et al. VEGF polymorphisms are associated with neovascular age-related macular degeneration. Human molecular genetics. 2006;15(19):2955-61.

18.          Zarbock R, Hendig D, Szliska C, Kleesiek K, Gotting C. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms as prognostic markers for ocular manifestations in pseudoxanthoma elasticum. Human molecular genetics. 2009;18(17):3344-51.

19.          D R. Observation pour servir à l'histoire de la chéloide diffuse xanthelmique. Annales de dermatologie et de syphiligraphie. 1881;2(2):491-501.

20.          J D. Pseudoxanthoma elasticum. Monatshefte für Praktische Dermatologie. 1896;23:609-17.

21.          H K. On the formation of dark angioid streaks as an unusual metamorphosis of retinal hemorrhage. Archives of ophthalmology. 1892;21:289-92.

22.          E G. Angioid Streaks - pseudoxanthoma elasticum; vorläuftig Mitteilung. Acta ophthalmologica. 1929;7:329.

23.          Wolff HH, Stokes JF, Schlesinger BE. Vascular abnormalities associated with pseudoxanthoma elasticum. Archives of disease in childhood. 1952;27(131):82-8.

24.          Neldner KH. Pseudoxanthoma elasticum. Clinics in dermatology. 1988;6(1):1-159.

25.          Hu X, Plomp AS, van Soest S, Wijnholds J, de Jong PT, Bergen AA. Pseudoxanthoma elasticum: a clinical, histopathological, and molecular update. Survey of ophthalmology. 2003;48(4):424-38.

26.          Yoo JY, Blum RR, Singer GK, Stern DK, Emanuel PO, Fuchs W, et al. A randomized controlled trial of oral phosphate binders in the treatment of pseudoxanthoma elasticum. Journal of the American Academy of Dermatology. 2011;65(2):341-8.

27.          Ramsay M, Greenberg T, Lombard Z, Labrum R, Lubbe S, Aron S, et al. Spectrum of genetic variation at the ABCC6 locus in South Africans: Pseudoxanthoma elasticum patients and healthy individuals. Journal of dermatological science. 2009;54(3):198-204.

28.          Christen-Zach S, Huber M, Struk B, Lindpaintner K, Munier F, Panizzon RG, et al. Pseudoxanthoma elasticum: evaluation of diagnostic criteria based on molecular data. The British journal of dermatology. 2006;155(1):89-93.

29.          Vanakker OM, Voet D, Petrovic M, van Robaeys F, Leroy BP, Coucke P, et al. Visceral and testicular calcifications as part of the phenotype in pseudoxanthoma elasticum: ultrasound findings in Belgian patients and healthy carriers. The British journal of radiology. 2006;79(939):221-5.

30.          Sherratt MJ. Tissue elasticity and the ageing elastic fibre. Age (Dordrecht, Netherlands). 2009;31(4):305-25.

31.          Rosenbloom J. Elastin: relation of protein and gene structure to disease. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 1984;51(6):605-23.

32.          Hinek A, Pshezhetsky AV, von Itzstein M, Starcher B. Lysosomal sialidase (neuraminidase-1) is targeted to the cell surface in a multiprotein complex that facilitates elastic fiber assembly. The Journal of biological chemistry. 2006;281(6):3698-710.

33.          Lelievre E, Hinek A, Lupu F, Buquet C, Soncin F, Mattot V. VE-statin/egfl7 regulates vascular elastogenesis by interacting with lysyl oxidases. The EMBO journal. 2008;27(12):1658-70.

34.          De Zaeytijd J, Vanakker OM, Coucke PJ, De Paepe A, De Laey JJ, Leroy BP. Added value of infrared, red-free and autofluorescence fundus imaging in pseudoxanthoma elasticum. The British journal of ophthalmology. 2010;94(4):479-86.

35.          Jacobi H, Schreiber G. Pseudoxanthoma elasticum. Hautveranderungen als Wegweiser einer Systemerkrankung. [Pseudoxanthoma elasticum. Skin changes as a marker of systemic illness]. Der Hautarzt; Zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete. 1997;48(3):191-4.

36.          Schneider T, Apel HP, Kuhlwein A, Mensing H, Schaeg G. Groenblad-Strandberg-Syndrom. [Groenblad-Strandberg syndrome]. Zeitschrift fur Hautkrankheiten. 1984;59(19):1290-2, 7-300.

37.          Abbas O, Ghosn S, Kurban M, Salman S. Multiple asymptomatic skin-coloured papules over the neck and antecubital areas. Pseudoxanthoma elasticum (PXE). Clinical and experimental dermatology. 2010;35(3):e50-1.

38.          Tan WC, Rodeck CH. Placental calcification in pseudoxanthoma elasticum. Annals of the Academy of Medicine, Singapore. 2008;37(7):598-600.

39.          Utani A, Tanioka M, Yamamoto Y, Taki R, Araki E, Tamura H, et al. Relationship between the distribution of pseudoxanthoma elasticum skin and mucous membrane lesions and cardiovascular involvement. The Journal of dermatology. 2010;37(2):130-6.

40.          Pasquali-Ronchetti I, Baccarani-Contri M. Elastic fiber during development and aging. Microscopy research and technique. 1997;38(4):428-35.

41.          Baccarani-Contri M, Vincenzi D, Cicchetti F, Mori G, Pasquali-Ronchetti I. Immunochemical identification of abnormal constituents in the dermis of pseudoxanthoma elasticum patients. European journal of histochemistry : EJH. 1994;38(2):111-23.

42.          Holz FG, Jubb C, Fitzke FW, Bird AC, Pope FM. Dark adaptation and scotopic perimetry over 'peau d'orange' in pseudoxanthoma elasticum. The British journal of ophthalmology. 1994;78(1):79-80.

43.          Pierro L, Brancato R, Minicucci M, Pece A. Echographic diagnosis of Drusen of the optic nerve head in patients with angioid streaks. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde. 1994;208(5):239-42.

44.          Connor PJ, Jr., Juergens JL, Perry HO, Hollenhorst RW, Edwards JE. Pseudoxanthoma elasticum and angioid streaks. A review of 106 cases. The American journal of medicine. 1961;30:537-43.

45.          Schiano Lomoriello D, Parravano MC, Chiaravalloti A, Varano M. Choroidal neovascularization in angioid streaks and pseudoxanthoma elasticum: 1 year follow-up. European journal of ophthalmology. 2009;19(1):151-3.

46.          Finger RP, Charbel Issa P, Hendig D, Scholl HP, Holz FG. Monthly ranibizumab for choroidal neovascularizations secondary to angioid streaks in pseudoxanthoma elasticum: a one-year prospective study. American journal of ophthalmology. 2011;152(4):695-703.

47.          Khaw PT, Shah P, Elkington A. Age-related macular degeneration.  ABC of Eyes. London: BMJ Publishing Group Ltd; 2004. p. 60-3.

48.          Mansour AM, Ansari NH, Shields JA, Annesley WH, Jr., Cronin CM, Stock EL. Evolution of angioid streaks. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde. 1993;207(2):57-61.

49.          Pope FM. Autosomal dominant pseudoxanthoma elasticum. Journal of medical genetics. 1974;11(2):152-7.

50.          Leger F, Fernagut PO, Canron MH, Leoni S, Vital C, Tison F, et al. Protein aggregation in the aging retina. Journal of neuropathology and experimental neurology. 2011;70(1):63-8.

51.          Curcio CA, Johnson M, Rudolf M, Huang JD. The oil spill in ageing Bruch membrane. The British journal of ophthalmology. 2011;95(12):1638-45.

52.          Soutome N, Sugahara M, Okada AA, Hida T. Subretinal hemorrhages after blunt trauma in pseudoxanthoma elasticum. Retina (Philadelphia, Pa). 2007;27(6):807-8.

53.          J.D.M. G.  Stereoscopic Atlas of Macular Diseases. St Louis: Mosby CV; 1987. p. p. 102.

54.          Audo I, Vanakker OM, Smith A, Leroy BP, Robson AG, Jenkins SA, et al. Pseudoxanthoma elasticum with generalized retinal dysfunction, a common finding? Investigative ophthalmology & visual science. 2007;48(9):4250-6.

55.          Cunningham ETJ, Riordan-Eva P. Anatomy and Embryology of the Eye. Vaughan & Asbury's General Ophthalmology. 18th ed: The McGraw Hill Company; 2011.

56.          Das A, Frank RN, Zhang NL, Turczyn TJ. Ultrastructural localization of extracellular matrix components in human retinal vessels and Bruch's membrane. Archives of ophthalmology. 1990;108(3):421-9.

57.          Dreyer R, Green WR. The pathology of angioid streaks: a study of twenty-one cases. Transactions - Pennsylvania Academy of Ophthalmology and Otolaryngology. 1978;31(2):158-67.

58.          Combrinck M, Gilbert JD, Byard RW. Pseudoxanthoma elasticum and sudden death. Journal of forensic sciences. 2011;56(2):418-22.

59.          Bercovitch L, Leroux T, Terry S, Weinstock MA. Pregnancy and obstetrical outcomes in pseudoxanthoma elasticum. The British journal of dermatology. 2004;151(5):1011-8.

60.          Mendelsohn G, Bulkley BH, Hutchins GM. Cardiovascular manifestations of Pseudoxanthoma elasticum. Archives of pathology & laboratory medicine. 1978;102(6):298-302.

61.          Aessopos A. Elastic tissue abnormalities resembling pseudoxanthoma elasticum in beta thalassemia and the sickling syndromes. Blood. 2002;99(1):30-5.

62.          Hamlin N, Beck K, Bacchelli B, Cianciulli P, Pasquali-Ronchetti I, Le Saux O. Acquired Pseudoxanthoma elasticum-like syndrome in beta-thalassaemia patients. British journal of haematology. 2003;122(5):852-4.

63.          Martin L, Douet V, VanWart CM, Heller MB, Le Saux O. A mouse model of beta-thalassemia shows a liver-specific down-regulation of Abcc6 expression. The American journal of pathology. 2011;178(2):774-83.

64.          Andrews NC. The NF-E2 transcription factor. The international journal of biochemistry & cell biology. 1998;30(4):429-32.

65.          Lebwohl M, Neldner K, Pope FM, De Paepe A, Christiano AM, Boyd CD, et al. Classification of pseudoxanthoma elasticum: report of a consensus conference. Journal of the American Academy of Dermatology. 1994;30(1):103-7.

66.          Terry SF, Bercovitch L. Pseudoxanthoma Elasticum. 2001 [updated 2007 april 2; cited 2012 2 march]; Available from: www.ncbi.nlm.noh.gov/books/NBK1113.

67.          Figuren Amsler Test.  [updated 2009; cited 2012 12/03]; Available from: www.illinoisretinainstitute.com.

68.          LaRusso J, Li Q, Uitto J. Pseudoxanthoma elasticum, the paradigm of heritable ectopic mineralization disorders - can diet help? Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft = Journal of the German Society of Dermatology : JDDG. 2011;9(8):586-93.

69.          Pope FM. Two types of autosomal recessive pseudoxanthoma elasticum. Archives of dermatology. 1974;110(2):209-12.

70.          Bergen AA. Pseudoxanthoma elasticum: the end of the autosomal dominant segregation myth. The Journal of investigative dermatology. 2006;126(4):704-5.

71.          Ringpfeil F, McGuigan K, Fuchsel L, Kozic H, Larralde M, Lebwohl M, et al. Pseudoxanthoma elasticum is a recessive disease characterized by compound heterozygosity. The Journal of investigative dermatology. 2006;126(4):782-6.

72.          Bacchelli B, Quaglino D, Gheduzzi D, Taparelli F, Boraldi F, Trolli B, et al. Identification of heterozygote carriers in families with a recessive form of pseudoxanthoma elasticum (PXE). Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 1999;12(12):1112-23.

73.          Martin L, Maitre F, Bonicel P, Daudon P, Verny C, Bonneau D, et al. Heterozygosity for a single mutation in the ABCC6 gene may closely mimic PXE: consequences of this phenotype overlap for the definition of PXE. Archives of dermatology. 2008;144(3):301-6.

74.          Hornstrup LS, Tybjaerg-Hansen A, Haase CL, Nordestgaard BG, Sillesen H, Grande P, et al. Heterozygosity for R1141X in ABCC6 and risk of ischemic vascular disease. Circulation Cardiovascular genetics. 2011;4(5):534-41.

75.          Plomp AS, Bergen AA, Florijn RJ, Terry SF, Toonstra J, van Dijk MR, et al. Pseudoxanthoma elasticum: Wide phenotypic variation in homozygotes and no signs in heterozygotes for the c.3775delT mutation in ABCC6. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2009;11(12):852-8.

76.          Uitto J, Pulkkinen L, Ringpfeil F. Molecular genetics of pseudoxanthoma elasticum: a metabolic disorder at the environment-genome interface? Trends in molecular medicine. 2001;7(1):13-7.

77.          Ringpfeil F, Lebwohl MG, Christiano AM, Uitto J. Pseudoxanthoma elasticum: mutations in the MRP6 gene encoding a transmembrane ATP-binding cassette (ABC) transporter. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000;97(11):6001-6.

78.          Le Saux O, Beck K, Sachsinger C, Silvestri C, Treiber C, Goring HH, et al. A spectrum of ABCC6 mutations is responsible for pseudoxanthoma elasticum. American journal of human genetics. 2001;69(4):749-64.

79.          Bergen AA, Plomp AS, Hu X, de Jong PT, Gorgels TG. ABCC6 and pseudoxanthoma elasticum. Pflugers Archiv : European journal of physiology. 2007;453(5):685-91.

80.          Fulop K, Jiang Q, Wetering KV, Pomozi V, Szabo PT, Aranyi T, et al. ABCC6 does not transport vitamin K3-glutathione conjugate from the liver: relevance to pathomechanisms of pseudoxanthoma elasticum. Biochemical and biophysical research communications. 2011;415(3):468-71.

81.          Vanakker OM, Leroy BP, Schurgers LJ, Vermeer C, Coucke PJ, De Paepe A. Atypical presentation of pseudoxanthoma elasticum with abdominal cutis laxa: evidence for a spectrum of ectopic calcification disorders? American journal of medical genetics Part A. 2011;155A(11):2855-9.

82.          Templeton AR. The theory of speciation via the founder principle. Genetics. 1980;94(4):1011-38.

83.          Harper SJ, Bates DO. VEGF-A splicing: the key to anti-angiogenic therapeutics? Nature reviews Cancer. 2008;8(11):880-7.

84.          Dai J, Rabie AB. VEGF: an essential mediator of both angiogenesis and endochondral ossification. Journal of dental research. 2007;86(10):937-50.

85.          De Paepe A. Genetische variatie in het humaan genoom.  Cursus Klinische Genetica. 2012. p. 7.

86.          Van Der Cruyssen G. Polymerase chain Reaction (PCR) - Basisprotocol. Accreditatie Kwaliteitshandboek CMGG. 2009.

87.          Demuynck L, Debacker V. Toestelprotocol - Trinean DropSense96®. Accreditatie Kwaliteitshandboek. 2010.

88.          Demuynck L, Deleyn S. Bepalen van concentratie van DNA en RNA en de ratio van de absorbanties bij 260 nm en bij 280 nm. Accreditatie Kwaliteitshandboek CMGG. 2010.

89.          Van Laer L, Willaert A, Demuynck L. cDNA screening van het COL 1A2 gen gebruikmakend van DNA-sequentieanalyse. 2009-2010.

90.          Van Der Cruyssen G, Vereecken I. Methodeprotocol: Cycle sequencing met big dye terminators “manueel”. Accreditatie Kwaliteitshandboek CMGG2011.

91.          Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1977;74(12):5463-7.

92.          De Moor G, Van Maele G. Inleiding tot de Biomedische Statistiek: Acco; 2008. 337 p.

93.          Hendig D, Arndt M, Szliska C, Kleesiek K, Gotting C. SPP1 promoter polymorphisms: identification of the first modifier gene for pseudoxanthoma elasticum. Clinical chemistry. 2007;53(5):829-36.

94.          Haines JL, Schnetz-Boutaud N, Schmidt S, Scott WK, Agarwal A, Postel EA, et al. Functional candidate genes in age-related macular degeneration: significant association with VEGF, VLDLR, and LRP6. Investigative ophthalmology & visual science. 2006;47(1):329-35.

95.          Churchill AJ, Carter JG, Ramsden C, Turner SJ, Yeung A, Brenchley PE, et al. VEGF polymorphisms are associated with severity of diabetic retinopathy. Investigative ophthalmology & visual science. 2008;49(8):3611-6.

96.          You JY, Chung H, Kim HC. Evaluation of Changes in Choroidal Neovascularization Secondary to Age-related Macular Degeneration after Anti-VEGF Therapy Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography. Current eye research. 2012;37(5):438-45.

97.          Perrin RM, Konopatskaya O, Qiu Y, Harper S, Bates DO, Churchill AJ. Diabetic retinopathy is associated with a switch in splicing from anti- to pro-angiogenic isoforms of vascular endothelial growth factor. Diabetologia. 2005;48(11):2422-7.

98.          Kliffen M, Sharma HS, Mooy CM, Kerkvliet S, de Jong PT. Increased expression of angiogenic growth factors in age-related maculopathy. The British journal of ophthalmology. 1997;81(2):154-62.

99.          Finger RP, Fenwick E, Marella M, Charbel Issa P, Scholl HP, Holz FG, et al. The relative impact of vision impairment and cardiovascular disease on quality of life: the example of pseudoxanthoma elasticum. Health and quality of life outcomes. 2011;9:113.

Download scriptie (4.77 MB)
Universiteit of Hogeschool
Universiteit Gent
Thesis jaar
2012
Promotor(en)
Prof. Dr. A. De Paepe, Dr. O. Vanakker
Thema('s)