Doelgerichte afgifte van medicatie bij leverkanker: modelleren van de impact van tumoren op de partikelverdeling in een patiënt-specifieke cirrhotische lever

Tim Bomberna
Het hoofdonderwerp van deze masterproef is doelgerichte en plaatselijke afgifte van medicatie bij leverkanker. Het transport van medicijnen doorheen de leverbloedvaten wordt aan de hand van computermodellen onderzocht.

Doelgerichte en plaatselijke afgifte van medicatie bij leverkanker: modelleren van het transport van medicatie doorheen de leverbloedvaten

Kanker is een ziekte waar we vroeg of laat allemaal, rechtstreeks of onrechtstreeks, mee geconfronteerd worden. Aangezien de ziekte zich manifesteert in veel verschillende hoedanigheden, is het – ondanks alle beschikbare wetenschappelijke informatie – nog steeds zeer moeilijk om te weten hoe ver we nu écht staan in het genezen van de ziekte. Wat we wel weten, is dat we steeds meer evolueren richting gepersonaliseerde behandelingen die uniek zijn voor iedere patiënt.

Dit onderzoek spitst zich toe op “op maat gemaakte” behandelingen voor hepatocellulair carcinoma (HCC). HCC is de meest voorkomende leverkanker en steekt steeds meer de kop op, o.a. wegens stijgend alcoholmisbruik. Wanneer het wegsnijden van de tumor(en) niet mogelijk is, is transarteriële radio- of chemo-embolisatie een mogelijke alternatieve behandeling. In dit onderzoek werd de nadruk gelegd op transarteriële chemo-embolisatie (TACE).

Wat is TACE?

Een gezonde lever wordt gevoed via 2 wegen: de poortader (75% van de totale bloedtoevoer) en de leverslagader (25%). Tumoren worden voornamelijk gevoed via de leverslagader. Bij TACE worden partikels – die de medicatie meevoeren – geïnjecteerd in deze leverslagader, die zich nog verder vertakt in kleinere slagaders. Hierbij is de bedoeling dat de partikels de voedende slagaders van de tumoren afsluiten. Wanneer er door deze slagaders geen bloed meer loopt, sterft het tumorweefsel af. Het verschil tussen TACE en standaard chemotherapie ligt in de gerichtheid van de afgifte van de medicatie. Bij standaard chemotherapie wordt in principe geen onderscheid gemaakt tussen ziek en gezond weefsel: de chemotherapeutica vallen alles aan dat ze op hun pad tegenkomen. Daarom valt deze behandeling veel patiënten ook heel zwaar. Bij TACE wordt ernaar gestreefd om de schadelijke effecten van de partikels enkel op het ziek weefsel te richten en het gezonde weefsel zoveel mogelijk te sparen. Dit verschil is schematisch weergegeven in Figuren 1a en 1b.

image-20190927103953-2

Figuur 1a: Standaard chemotherapeutica maken geen onderscheid tussen zieke en gezonde cellen. (Bron: [8])

image 209

Figuur 1b: In TACE worden de schadelijke effecten van de partikels beperkt tot het tumorweefsel. (Bron: [8])

Van katheter naar kankercel

Bij TACE wordt een katheter in de bloedbaan gebracht via een prik in de liesslagader, waarna de katheter wordt opgeschoven tot in de leverslagader. Wanneer partikels via deze katheter geïnjecteerd worden, moeten ze zich een weg banen door een complex slagadernetwerk in de lever om zo dicht mogelijk bij het tumorweefsel terecht te komen. Met computermodellen kan de bloedstroming in de lever in kaart gebracht worden en kunnen de banen die deze partikels afleggen, berekend worden. Zo kan van elk geïnjecteerd partikel bepaald worden of ze uiteindelijk in gezond weefsel of ziek weefsel terecht komen. Aan de hand van computermodellen kan ook de optimale katheterlocatie bepaald worden zodanig dat er een maximum aantal partikels in ziek weefsel belandt. Het is dan de taak van de arts in kwestie om tijdens de TACE-procedure de katheter zo zorgvuldig mogelijk op deze optimale locatie te plaatsen. Ook andere variabelen, zoals het type medicatie, de snelheid van injectie en de hoek waaronder partikels geïnjecteerd worden, kunnen geoptimaliseerd worden met oog op de uiteindelijke bestemming van de partikels.

Doel van het onderzoek

In dit onderzoek werden partikelinjecties gesimuleerd in een patiënt-specifieke levergeometrie. De lever van deze patiënt was aangetast door cirrose, wat het transport van medicijnen door de bloedbaan aanzienlijk bemoeilijkte.

Het vernieuwende aan dit onderzoek was dat er hier voor een randvoorwaarde geopteerd werd die ons in staat stelde om de verschillende metabolische vereisten van gezond en ziek weefsel te kwantificeren. Onderzoek wijst namelijk uit dat tumorweefsel meer bloed vraagt dan gezond weefsel. Dit is belangrijk aangezien partikels gedragen worden door de bloedstroming. Om de impact van de verschillende metabolische vereisten te onderzoeken, werden verschillende scenario’s gemodelleerd waarin tumoren in de lever onderling verschilden in grootte en locatie.

Resultaten

In Figuur 2 is een schematische weergave van het slagadernetwerk van de lever gegeven. De leverzones waarin partikels na injectie kunnen belanden, zijn genummerd van 1 tot 21 (O1-O21) en hebben elk ook een unieke kleurcode.

In Figuur 3 is hetzelfde slagadernetwerk gevisualiseerd in een driedimensionale weergave.

 

image-20190927103953-3

Figuur 2: Schematische weergave van het slagadernetwerk van de lever.

 

image-20190927103953-4

Figuur 3: 3D-weergave van het slagadernetwerk van de lever. De rode lijnen stellen partikelbanen voor.

In Figuren 4 tot 7 worden zogenaamde partikelverdelingskaarten weergegeven. Hierin zijn telkens doorsnedes van de leverslagader gevisualiseerd. Deze doorsnede is telkens genomen ter hoogte van het injectiepunt (zoals zichtbaar in Figuur 3). De kleuren in de partikelverdelingskaarten corresponderen met de kleurcodes voor de leverzones. Deze kaarten geven aan in welke van de 21 zones partikels belanden wanneer ze op dit specifieke punt van de doorsnede geïnjecteerd worden. Door de katheterlocatie te variëren tijdens de TACE-procedure, kunnen zo heel bewust bepaalde zones in de lever geviseerd worden. 

image-20190927103953-6

Figuur 4: Grote tumor in linkerkwab

image 210

Figuur 5: Grote tumor in rechterkwab

image-20190927103953-8

Figuur 6: Kleine tumor in linkerkwab

 

image-20190927103953-7

Figuur 7: Kleine tumor in rechterkwab

In Figuur 4 werd een grote tumor in de linkerkwab van de lever gemodelleerd. Een groot deel van de partikels belanden in vertakkingen 1 tot en met 5, die zich in de linkerkwab bevinden (donker- en lichtblauwe kleur). In Figuur 5 werd een grote tumor in de rechterkwab gemodelleerd. Het aantal partikels dat vloeit naar vertakkingen 1 tot en met 5 is hier zeer klein aangezien het merendeel van de partikels vloeit naar de rechterkwab. In Figuur 6 werd een kleine tumor in de linkerkwab gemodelleerd, in Figuur 7 een kleine tumor in de rechterkwab. Ook tussen deze twee figuren zijn de partikelverdelingskaarten significant verschillend.

Besluit en perspectieven

Dit onderzoek toont aan dat het belangrijk is om bij het berekenen van de partikelverdelingskaarten rekening te houden met  de specifieke metabolische vereisten van de tumor, die samen met tumorlocatie en -grootte een belangrijke invloed uitoefenen op de partikelverdeling. Het modelleren van partikelinjecties kan bovendien een betekenisvolle rol spelen in het voorbereiden van op maakt gemaakte TACE-behandelingen. Met oog op toekomstige kankerbehandelingen kan het modelleren van het transport van medicijnen in de bloedbaan ons heel wat wijzer maken over het falen en slagen van vele therapieën.

Auteur: Tim Bomberna

 

 

 

Bibliografie

[1] Y. A. Ghouri, I. Mian, and J. H. Rowe, “Review of hepatocellular carcinoma: Epidemiology, etiology and carcinogenesis,” Journal of Carcinogenesis, vol. 16, no. 1, 2017, doi: 10.4103/jcar.JCar-9-16.

[2] J. Aramburu, R. Anton, A. Rivas, J. C. Ramos, B. Sangro, and J. I. Bilbao, “Liver cancer arterial perfusion modelling and CFD boundary conditions methodology: a case study of the haemodynamics of a patient-specific hepatic artery in literaturebased healthy and tumour-bearing liver scenarios,” International Journal for Numerical Methods in Biomedical Engineering, vol. 32, no. 11, 2016, doi: 10.1002/cnm.2764.

[3] A. Tang, O. Hallouch, V. Chernyak, A. Kamaya, and C. B. Sirlin, “Epidemiology of hepatocellular carcinoma: target population for surveillance and diagnosis,” Abdominal Radiology, vol. 43, no. 1, pp. 13-25, 2018, doi: 10.1007/s00261-017-1209-1.

[4] H. B. El-Serag and K. L. Rudolph, “Hepatocellular carcinoma: Epidemiology and molecular carcinogenesis,” Gastroenterology, vol. 132, no. 7, pp. 2557-2576, 2007, doi: 10.1053/ j.gastro.2007.04.061.

[5] A. Waghray, A. R. Murali, and K. N. Menon, “Hepatocellular carcinoma: From diagnosis to treatment,” World Journal of Hepatology, vol. 7, no. 8, pp. 1020-1029, 2015.

[6] J. Trojan, S. Zangos, and A. A. Schnitzbauer, “Diagnostics and treatment of hepatocellular carcinoma in 2016: Standards and developments,” Visceral Medicine, vol. 32, no. 2, pp. 116-120, 2016, doi: 10.1159/000445730.

[7] A. Villanueva, “Hepatocellular carcinoma,” New England Journal of Medicine, vol.
380, pp. 1450-1462, 2019, doi:10.1056/NEJMra1713263.

[8] S. D. Smedt, “Nanomedicines and cutting edge technologies for drug delivery,” Department of Pharmaceutical Sciences, UGent, 2018.

[9] T. Lammers, F. Kiessling, W. E. Hennink, and G. Storm, “Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) clinical progress,” Journal of Controlled Release, vol. 161, no. 2, pp. 175-187, 2011, doi: 10.1016/j.jconrel.2011.09.063

[10] C. Kleinstreuer, Y. Feng, and E. Childress, “Drug-targeting methodologies with applications: A review,” World Journal of Clinical Cases, vol. 2, no. 12, pp. 742-756, 2014, doi: 10.12998/wjcc.v2.i12.742.

[11] M. E. Hanami et al., “SPECT/CT with 99m-Tc-MAA in radioembolization in patients with hepatocellular cancer,” The Journal of Nuclear Medicine, vol. 50, pp. 688-692, 2009, doi: 10.2967/jnumed.108.058347.

[12] A. Marusyk, V. Almendro, and K. Polyak, “Intra-tumour heterogeneity: a looking
glass for cancer?” Nature Reviews Cancer, vol. 12, no. 5, pp. 323-334, 2012, doi:
10.1038/nrc3261.
 
[13] J. Aramburu, R. Anton, A. Rivas, J. C. Ramos, B. Sangro, and J. I. Bilbao, “The role of angled-tip microcatheter and microsphere injection velocity in liver radioembolization: A computational particle-hemodynamics study," International Journal for Numerical Methods in Biomedical Engineering, vol. 33, no. 12, 2017, doi: 10.1002/cnm.2895.

[14] E. J. Sanchez, “Targeted drug delivery for liver cancer: a patient-specific computational model of the particle transport during radio-embolisation,” Master’s thesis, UGent, 2018.

[15] C. Kleinstreuer, C. A. Basciano, E. M. Childress, and A. S. Kennedy, “A new catheter for tumor targeting with radioactive microspheres in representative hepatic artery systems. Part I: Impact of catheter presence on local blood flow and microsphere delivery,” Journal of Biomechanical Engineering, vol. 134, no. 5, 2012, doi: 10.1115/1.4006684.

[16] E. Childress and C. Kleinstreuer, “Impact of fluid-structure interaction on direct tumor-targeting in a representative hepatic artery system,” Annals of Biomedical Engineering, vol. 42, no. 3, pp. 461-474, 2014, doi: 10.1007/s10439-013-0910-7.    

[17] Radiology assistant: Anatomy of the liver segments. Accessed: 2019-02-28. [Online]. Available: http://www.radiologyassistant.nl/en/p4375bb8dc241d/anatomy-of-the-liver…

[18] M. Darcy, H. Royal, L. Uliel, D. A. Zuckerman, A. Sharma, and N. E. Saad, “From the
angio suite to the -camera: Vascular mapping and 99m-Tc-MAA hepatic perfusion imaging before liver radioembolization: A comprehensive pictorial review,” Journal of Nuclear Medicine, vol. 53, no. 11, pp. 1736-47, 2012.

[19] A. Kennedy et al., “Recommendations for radioembolization for hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere brachytherapy: a consensus panel report from the radioembolization brachytherapy oncology consortium,” International journal of radiation oncology, biology, physics, vol. 68, no. 1, pp. 13-23, 2007.

[20] J. Balogh et al., “Hepatocellular carcinoma: a review,” Journal of Hepatocellular
Carnicoma, vol. 3, pp. 41-53, 2016, doi: 10.2147/JHC.S61146.

[21] H. B. El-Serag, “Hepatocellular carcinoma,” The New England Journal of Medicine,
vol. 365, no. 12, pp. 1118-1127, 2011, doi: 10.1056/NEJMra1001683.

[22] J.-H. Kao, “Hepatitis B vaccination and the prevention of hepatocellular carcinoma,” Clinical Gastroenterology, vol. 29, no. 6, pp. 907-917, 2015, doi: 10.1016/ j.bpg.2015 .09.011.

23] K. Schütte, F. Balbisi, and P. Malfertheiner, “Prevention of hepatocellular
carcinoma,” Gastroinestinal Tumors, vol. 3, no. 1, pp. 37-43, 2016, doi: 10.1159/ 000446680.
[24] K. Schütte et al., “Delayed diagnosis of hcc with chronic alcoholic liver disease,”
Liver cancer, vol. 1, no. 3, pp. 257-266, 2012, doi: 10.1159/000343840.

[25] L. Charach, L. Zusmanovitch, and G. Charach, “Heptacellular carcinoma. part 2:
Clinical presentation and diagnosis,” Journal of Hepatology, vol. 5, no. 1, pp. 81-88,
2017.

[26] G. A. Koudehi, “Targeted drug delivery for liver cancer: modeling drug carrier transport for to optimize treatment efficacy,” Master’s thesis, UGent, 2016.

[27] J. Fang, H. Nakamura, and H. Maeda, “The EPR effect: Unique features of tumor
blood vessels for drug delivery, factors involved, and limitations and augmentation
of the effect,” Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 63, no. 3, pp. 136-151, 2011,
doi: 10.1016/j.addr.2010.04.009.

[28] H.-J. Li et al., “Smart superstructures with ultrahigh ph-sensitivity for targeting acidic tumor microenvironment: Instantaneous size switching and improved tumor penetration,” ACS Nano, vol. 10, no. 7, pp. 6753-6761, 2016, doi:10.1021/ acsnano.6b02326.

[29] J. Namur et al., “Embolization of hepatocellular carcinoma with drug-eluted beads:
Doxorubicin tissue concentration and distribution in patient liver explants," Journal
of Hepatology, vol. 55, no. 6, pp. 1332-1338, 2011, doi: 10.1016/j.jhep.2011.03.024.

[30] R. Lencioni, P. Patruzzi, and L. Crocetti, “Chemoembolization of hepatocellular
carcinoma,” Seminars in Interventional Radiology, vol. 30, no. 1, pp. 3-11, 2013,
doi: 10.1055/s-0033-1333648.

[31] H.-C. Kim, “Radioembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma,” Clinical and Molecular Hepatology, vol. 23, no. 2, pp. 109-114, 2017, doi: 10.3350/cmh.2017.0004.

[32] C. Mosconi, A. Cappelli, C. Pettinato, and R. Golfieri, “Radioembolization with yttrium-90 microspheres in hepatocellular carcinoma: Role and perspectives,” World
Journal of Hepatology, vol. 7, no. 5, pp. 738-752, 2015, doi: 10.4254/wjh.v7.i5.738.

[33] H. Woo and J. Heo, “Transarterial chemoembolization using drug eluting beads for
the treatment of hepatocellular carcinoma: Now and future,” Clinical and Molecular
Hepatology, vol. 21, no. 4, pp. 344-348, 2015, doi: 10.3350/cmh.2015.21.4.344.

[34] W. Wondergem et al., “99mtc-macroaggregated albumin poorly predicts the
intrahepatic distribution of 90y resin microspheres in hepatic radioembolization.” Journal of Nuclear Medicine, vol. 54, no. 8, pp. 1294-1301, 2013, doi: 10.2967/ jnumed.112.117614.

[35] M. T. Reinders, M. L. Smits, C. van Roekel, and A. J. Braat, “Holmium-166 microsphere radioembolization of hepatic malignancies,” Seminars in Nuclear Medicine,
vol. 49, no. 3, 2019.
[36] D. Y. Kim and K.-H. Han, “Transarterial chemoembolization versus transarterial radioembolization in hepatocellular carcinoma: optimization of selecting treatment modality,” Hepatology International, vol. 10, no. 6, pp. 883-892, 2009, doi:
10.1007/s12072-016-9722-9.

[37] J. Aramburu, R. Anton, A. Rivas, J. C. Ramos, B. Sangro, and J. I. Bilbao, “Computational particle-haemodynamics analysis over liver radioembolization pretreatment as an actual treatment surrogate,” International Journal for Numerical Methods in Biomedical Engineering, vol. 33, no. 2, 2016, doi: 10.1002/cnm.2791.

[38] S. Jernigan, J. Osborne, C. Mirek, and G. Buckner, “Selective internal radiation therapy: quantifying distal penetration and distribution of resin and glass microspheres in a surrogate arterial model,” Journal of Vascular and Interventional Radiology, vol. 26, no. 6, pp. 897-904, 2015, doi: 10.1016/j.jvir.2015.02.022.

[39] ANSYS Fluent Theory Guide. Ansys Inc., 2013.

[40] C. Kleinstreuer, C. A. Basciano, E. M. Childress, and A. S. Kennedy, “A new catheter for tumor targeting with radioactive microspheres in representative hepatic artery systems. Part II: Solid tumor-targeting in a patient-inspired hepatic artery system,” Journal of Biomechanical Engineering, vol. 134, no. 5, 2012.

[41] G. Peeters et al., “A multilevel modeling framework to study hepatic perfusion characteristics in case of liver cirrhosis,” Journal of Biomedical Engineering, vol. 137, no. 5, 2015, doi: 10.1115/1.4029280.
 

[43] ANSYS ICEM CFD User Manual. Ansys Inc., 2012.

[44] C. Bascanio, C. Kleinstreuer, A. S. Kennedy, W. A. Dezarn, and E. Childress, “Computer modeling of controlled microsphere release and targeting in a representative
hepatic artery system,” Annals of Biomedical Engineering, vol. 38, no. 5, pp. 1862-1879, 2010, doi: 10.1007/s10439-010-9955-z.

[45] J. Buchanan, Jr., C. Kleinstreuer, and J. Comer, “Rheological effects on pulsatile
hemodynamics in a stenosed tube," Computers and Fluids, vol. 29, no. 6, pp. 695-724, 2000, 10.1016/S0045-7930(99)00019-5.

[46] T. Sherman, “On connecting large vessels to small. the meaning of Murray’s law,"
Journal of General Physiology, vol. 78, no. 4, 1981, doi: 10.1085/jgp.78.4.4319.

[47] S. Ozhan Oktar ¨ et al., “Doppler sonographic evaluation of hemodynamic changes in
colorectal liver metastases relative to liver size,” Journal of Ultrasound in Medicine, vol. 25, no. 5, pp. 575-582, 2006.

[48] Brian’s radiology diary: Liver vasculature and segmentation in ct scan. Accessed:
2019-02-28. [Online]. Available: https://briansradiologylearningdiary.wordpress.
com/2017/12/31/liver-vasculature-and-segmentation-in-ct-scan/

Universiteit of Hogeschool
Master of Science in Biomedical Engineering
Publicatiejaar
2019
Promotor(en)
prof. dr. ir. Charlotte Debbaut, prof. dr. ir. Patrick Segers
Kernwoorden
https://twitter.com/TimBomberna
Share this on: