Leukemie, altijd slecht nieuws?

Leukemie. De meerderheid heeft wel al eens van de ziekte gehoord. Is het niet de confrontatie door de hedendaagse talrijke tv-programma's over het medische beroep, dan is het als u weer eens in aanraking komt met één van de vele acties van ‘Kom op tegen kanker’. Maar moet men bij het horen van deze term steeds aan slechte vooruitzichten denken?

In dit artikel zal u iets opsteken over acute myeloïde leukemie (AML) en de toekomstperspectieven hierbij. De ontdekking van de minimale residuele ziekterest (MRD) speelt hier een belangrijke rol in. Hier zal u stap voor stap deze term en de betekenis ervan ontdekken. Men vermoedt dat herval [1] bij AML gedeeltelijk gedreven wordt door de minimale residuele ziekte die aanwezig blijft in een patiënt na therapie. Bijgevolg is er nood aan gevoelige en objectieve technieken voor MRD-opsporing.

Acute myeloïde leukemie

Leukemie kan onderverdeeld worden in verschillende types. Zo onderscheidt men de lymfoïde, myeloïde, acute en chronische leukemie. Uit de myeloïde en lymfoïde cellen ontstaan de verschillende bloedelementen. Uit de myeloïde cellen worden de rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes gevormd. Men spreekt van het acute type als de bloedcellen niet of onvoldoende uitrijpen. AML is de meest voorkomende acute agressieve bloedkanker bij volwassenen. Deze gaat gepaard met sterke deling van onderontwikkelde witte bloedcellen, genaamd blasten en daarropvolgend innemen en falen van het beenmerg.

Genetische defecten hebben een groot aandeel in het ontstaan van AML. Na het opstapelen van verschillende genetische fouten krijgen de witte bloedcelvoorlopers een uitrijpingsstop en gaan ze sterk gaan delen. Deze specifieke genetische defecten vertellen iets over de toekomst bij de patiënt en kunnen een hulpmiddel zijn bij diagnostiek. AML-patiënten kunnen op basis van deze genetische afwijkingen ingedeeld worden in categorieën met een verschillende prognose [2] en hiermee samengaand, een verschillende therapiestrategie. De twijfelachtige groepering op basis van genetische informatie hunkert naar de toegevoegde waarde van nieuwe voorspellende factoren zoals de MRD.

Wat bedoelt men met de minimale residuele ziekterest?

De diagnose leukemie wordt bevestigd of gesteld op basis van een beenmergaspiraat, bekomen door een ruggenprik. Dit staal wordt onderzocht met behulp van de morfologie (het uitzicht) onder de microscoop, van de verschillende celtypes. Bij leukemiepatiënten vindt men per definitie meer dan 5% blasten onder de microscoop. Indien een patiënt minder dan 5% blasten heeft, spreekt men van morfologische remissie [3]. Later heeft men gemerkt dat dit geen ‘ware’ remissie is. Patiënten kunnen nog steeds circulerende zieke cellen hebben onder het morfologisch detectieniveau. Het nadeel is dat bij 5% blasten als grenswaarde voor morfologische remissie, er nog steeds meer dan een miljard blasten kan persisteren in de patiënt. Men kan ze herkennen doordat zij andere eiwitten tot expressie brengen op hun celmantel in vergelijking met normale cellen. Deze cellen met een afwijkend eiwitpatroon worden benoemd als de MRD. Dit is een kleine populatie cellen die kan ontsnappen aan de medici hun oog door een te lage gevoeligheid van de detectiemethode. Residuele cellen kunnen ongevoelig worden ten opzichte van een therapie. Het MRD-gehalte zal dan stijgen ondanks dat de patiënt nog in morfologische remissie verkeert. 50% van de patiënten die remissie bereiken, hervalt, hoogstwaarschijnlijk door deze resterende verborgen blasten.

Methoden voor MRD-detectie

Achtergebleven leukemische blasten kunnen worden opgespoord met morfologische microscopische technieken maar dit wordt bemoeilijkt door grote gelijkenissen met normale bloedcellen. Opsporing van MRD kan eveneens met moleculaire technieken gebaseerd op genetische afwijkingen en met methoden gebaseerd op de eiwitexpressie op de bloedcelwand. Deze technieken zijn gevoeliger waardoor zij leukemische cellen onder het morfologische detectieniveau nog steeds kunnen opsporen. Elke methode verschilt naast gevoeligheid ook in het aantal patiënten waarbij het gebruikt kan worden. Eén gemeenschappelijk kenmerk opsporen bij elke AML-patiënt voor MRD-monitoring is niet doeltreffend. Dit omdat AML zeer verschillende kenmerken heeft, die zeer sterk variëren tussen patiënten.  

De rol van MRD

Zoals reeds vermeld, verleent de MRD-status binnen elke risicogroep gebaseerd op genetische afwijkingen, extra prognostische informatie. MRD-monitoring geeft de mogelijkheid om patiënten in te delen in verschillende categorieën met een verschillende kans op herval. Alle studies zijn het eens dat de aanwezigheid van een minimale ziekterest geassocieerd is met een hogere kans op herval. Minimale ziekterest is de krachtigste voorspeller van herval en overtreft beslist de prognostische waarde van het aantal blasten, genetische afwijkingen en andere variabelen vóór de behandeling. Zelfs minimale hoeveelheden overblijvende blasten hebben een slechtere prognose dan MRD-negatieve AML-patiënten. MRD-aanwezigheid blijft zodus een belangrijke risicofactor voor nadelige prognose.

Het sterke verband tussen MRD-resultaten en hervalrisico zorgt ervoor dat de interesse om MRD-resultaten te gebruiken om therapeutische beslissingen te nemen, sterk is toegenomen. Bijvoorbeeld intensificatie van therapie indien er MRD gevonden wordt met de hoop om herval te voorkomen en de overleving te verlengen. Of vermindering van therapie indien er MRD-negativiteit is. Zo bekomt men minder toxiciteit maar evenveel kans op genezing. MRD is tevens de beslissende factor voor stamceltransplantatie en voor de uitkomst hierna. Vroege aanpassing van de behandeling voorkomt herval in de meerderheid van MRD-positieve patiënten.

Wat heeft u geleerd vandaag?

Door technische vooruitgang zijn MRD-detectiemethoden verbeterd en gevoeliger geworden waardoor complete morfologische remissie in de praktijk minder relevant blijkt te zijn. MRD is een krachtige onafhankelijke voorspeller van de toekomst, toont verschillen in therapierespons aan en kan herval vroeg opsporen bij AML-patiënten. MRD-negativiteit zal steeds gepaard gaan met betere vooruitzichten dan MRD-positiviteit. Nog een belangrijke meerwaarde van MRD-opsporing, is het leiden van therapeutische beslissingen door het identificeren van enerzijds patiënten met een goede therapierespons en het hierbij vermijden van verdere therapiegerelateerde toxiciteit en anderzijds patiënten waarbij therapie moet verdergezet en geïntensifieerd worden om herval te voorkomen. Indien er minder bijwerkingen zijn als gevolg van toxiciteit, verbetert tevens de levenskwaliteit.

[1] Toestand waarbij de leukemie na een periode van complete remissie opnieuw opduikt

[2] Het vermoedelijk verloop van een ziekte

[3] Toestand waarbij de medische onderzoeken geen enkele afwijking meer tonen en geen enkele kankercel meer in het lichaam gevonden wordt