Superbacteriën bestrijden met behulp van slimme computertechnieken

Stel u voor: we bevinden ons in 2050. Bijna alle bacteriën zijn nu resistent geworden aan de antibiotica waarmee we ze ooit eenvoudig konden bestrijden. Sterker nog, jaarlijks gaan nu enkele miljoenen mensen per jaar dood aan allerhande infecties die vroeger eenvoudig te behandelen waren. We zijn teruggekeerd naar het pre-antibiotica tijdperk, waar nu bacteriële infecties door zogenaamde ‘superbacteriën’ een van de belangrijkste doodsoorzaken zijn geworden. Gelukkig genoeg zijn we nog niet in 2050, en kunnen we dit scenario vermijden. En wel door virussen te gebruiken om bacteriën te bestrijden. Virussen, hoor ik u denken?!

Virussen zijn de kleinste en meest diverse biologische entiteiten op onze planeet. Alle virussen hebben een ander organisme nodig, de gastheer, om zichzelf te kunnen voortplanten. Sommige virussen gebruiken bacteriën als gastheer. Zo’n virussen noemen we fagen. Het zijn zeer kleine, eenvoudige virussen die bacteriën infecteren, en na infectie hun gastheer ook kunnen afdoden. Inderdaad, in de laatste stap van hun levenscyclus gaan vele fagen hun bacteriële gastheer afdoden zodat zijzelf opnieuw kunnen verspreiden naar nieuwe gastheren. Dit maakt hen interessant als alternatief bestrijdingsmiddel tegen bacteriën. Daarnaast heeft het gebruik van fagen twee voordelen in vergelijking met klassieke antibiotica: fagen zijn specifiek en ze evolueren. Vele klassieke antibiotica zijn niet specifiek (genoeg), waardoor ze soms nefaste effecten hebben op de nuttige bacteriën in ons lichaam. Fagen zijn daarentegen zeer specifiek, ze kunnen vaak slechts één bepaalde soort bacterie of enkele sterk gerelateerde soorten infecteren. Daarnaast evolueren fagen ook mee met bacteriën (een proces dat co-evolutie wordt genoemd), waardoor ze opnieuw de bovenhand kunnen nemen als hun bacteriële gastheer resistent wordt.

Fagen zijn kieskeurig

Fagen weten goed wat ze willen: ze kiezen bijna altijd resoluut voor het infecteren van één specifieke soort bacterie of sterk gerelateerde soorten. Fagen vertonen deze specificiteit ten opzichte van hun bacteriële gastheren doordat ze gebruik maken van specifieke eiwitten die geschikte gastheren herkennen. Figuur 1 geeft een illustratie van hoe deze specifieke eiwitten bepaalde componenten van de bacterie selectief kunnen herkennen. Om fagen te kunnen gebruiken als bestrijdingsmiddel tegen bacteriën is het belangrijk om een goed begrip te hebben van de specificiteit van fagen. Aangezien specifieke faag eiwitten hier de belangrijkste factor in zijn, stelde mijn thesis de volgende vraag: kunnen we de specificiteit van fagen begrijpen en identificeren op het niveau van faag eiwitten? Om deze vraag te beantwoorden ging ik niet naar het laboratorium, maar kroop ik achter mijn computer.

Computers gebruiken als hefboom

De specificiteit van fagen bestuderen kan op verschillende manieren. De meest gebruikte manier is door het uitvoeren van een eenvoudige test in het laboratorium: wetenschappers zetten fagen bij de bacterie waarin ze geïnteresseerd zijn en nemen dan waar of de groei van die bacterie afneemt door aanwezigheid van de faag. Er zijn echter zo veel fagen dat het onbegonnen werk is om ze allemaal te testen in het laboratorium. Zo’n tests zijn ook minder geschikt voor het ontdekken van complexere patronen in interacties, bv. tussen fagen die dezelfde soort bacterie infecteren. Hier kunnen computers echter bij helpen. De hypothese is dat computers veel sneller grote hoeveelheden data kunnen analyseren, om zo patronen te ontdekken die nooit duidelijk zouden worden door het één voor één bestuderen van interacties. In mijn thesis heb ik daarom twee computertechnieken gebruikt om data van fagen te analyseren: optimal transport en machine learning. 

Optimal transport is een nieuwe manier van vergelijken

Optimal transport is een wiskundige techniek die toelaat om (wiskundig geformuleerde) objecten te vergelijken. Op die manier kan de techniek gebruikt worden om afstanden te berekenen tussen deze objecten. Ik heb aldus fagen (en meer specifiek de verzameling van hun eiwitten) wiskundig voorgesteld en vergeleken via optimal transport. De voornaamste doelen waren om aan te tonen dat optimal transport gebruikt kan worden om biologische data te bestuderen, en om eiwitten te vinden die uniek waren tussen gelijkaardige fagen die toch een andere bacteriële gastheer hebben. Deze unieke eiwitten kunnen dan (deels) het verschil in gastheer specificiteit verklaren.

Machine learning en biologie zijn een goede combinatie

De eiwitten die fagen gebruiken om hun gastheer te herkennen zijn vaak gelegen op de staarten van deze fagen. Deze staart eiwitten (in het Engels ‘tail fiber’ en ‘tail spike’ eiwitten genaamd) zijn vaak de primaire determinanten van gastheer specificiteit. Daarom werden deze eiwitten in het laatste deel van mijn thesis gebruikt om de bacteriële gastheer te voorspellen. Hiervoor werd machine learning gebruikt. Machine learning is een wetenschappelijke discipline die algoritmen ontwikkelt die patronen ontdekken in data. Zo kan de computer ‘uit zichzelf’ leren hoe bepaalde data eruitzien en hier regels aan koppelen. Ik heb machine learning gebruikt om regels te ontdekken in verband met de bacteriële gastheer van fagen, door data van de staart eiwitten van die fagen aan ‘slimme’ algoritmen mee te geven. Het resultaat was verassend goed. De computer is in staat om tot in 93% van de gevallen de juiste gastheer te voorspellen op basis van het staart eiwit van de faag. Aangezien het bepalen van de gastheer van een faag in het laboratorium niet altijd eenvoudig is, kunnen deze algoritmen zeker een meerwaarde bieden in het voorspellen van de gastheer. Dit is namelijk een cruciale stap in het gebruik van fagen als alternatief bestrijdingsmiddel tegen bacteriën.

Wat betekent dit voor u?

In mijn thesis heb ik de specificiteit van bacterie-faag interacties bestudeerd via computertechnieken. De tools die ik heb ontwikkeld kunnen mee de basis helpen vormen van een alternatieve strategie om bacteriën te bestrijden, zodat we niet langer enkel afhankelijk zijn van klassieke antibiotica waartegen snel resistentie optreedt. Concreet betekent dit dat u op uw twee oren kan slapen.  De wetenschap staat nooit stil en zal altijd oplossingen blijven zoeken (en vinden) voor de problemen van vandaag en morgen!