PHASE I CLINICAL TRIAL ON INTRA-TUMORAL IPILIMUMAB PLUS INTRAVENOUS NIVOLUMAB FOLLOWING THE RESECTION OF RECURRENT GLIOBLASTOMA

Stéphanie Peeters
Fase I klinische studie over de behandeling van opereerbare patiënten met recurrent glioblastoom (hersentumor), waarbij chirurgie aangevuld wordt met immuuntherapie. Voor het eerst ter wereld wordt de immuuntherapie (ipilimumab) rechtstreeks in de hersentumor gespoten, in combinatie met intraveneuze toediening van een ander soort immunotherapie (nivolumab).

Immuuntherapie bij hersenkanker: Je eigen lichaam is het beste wapen

 

Slecht nieuws 

Hersenscan van persoon met tumor. Januari 2013. De 41-jarige Peter Janssens* wordt gediagnosticeerd met een kwaadaardige hersentumor. De oncoloog spreekt van een ‘anaplastisch astrocytoom’, ook wel ‘glioma graad III’ genoemd. Peter Janssens ondergaat een chirurgische ingreep, waarbij aansluitend radiotherapie wordt gegeven. 

Amper 3 jaar later ziet zijn oncoloog een nieuw ‘vlekje’ op zijn controle-hersenscan. De tumor is vermoedelijk terug gegroeid en een vervolgbehandeling wordt opgestart, ditmaal bestaande uit radiotherapie plus chemotherapie. Gezien het veranderde en meer agressieve uitzicht van de tumor op de hersenscan, wordt nu gesproken over een ‘glioblastoom’ of ‘glioma graad IV’.

In september 2017, één jaar na zijn tweede behandeling, wordt opnieuw tumorgroei (“recurrentie”) vastgesteld. De vooruitzichten zijn somber. Op dit moment is er geen enkele therapie die de overleving bij patiënten als Peter heeft kunnen verlengen. Literatuur wijst uit dat zijn mediane overleving nog slechts 7,5 maand bedraagt, zonder duidelijk behandelplan voor handen.

*Namen van patiënten zijn fictief om hun privacy te beschermen.

 

Glioblastoom: wat is dat?

Immuuntherapie, de oplossing?

De onderzoeksgroep van het Medisch Oncologisch Centrum van de Vrije Universiteit Brussel (o.l.v. Prof. Dr. Bart Neyns), behandelde 21 patiënten, waaronder Peter Janssens, die de diagnose van ‘recurrent glioblastoom’ kregen. Bij deze patiënten werd in het verleden de zogenaamde kwaadaardige hersentumor ‘glioblastoom’ vastgesteld, die werd behandeld met chirurgie, chemo- en/of radiotherapie, maar uiteindelijk terug begon te groeien. Ze hebben geen behandelingsopties met bewezen overlevingsvoordeel, en kunnen zelden deelnemen aan klinische studies.

Na het tekenen van een informed consent, start de behandeling met immuuntherapie. Deze immuuntherapie bestaat uit het toedienen van 2 producten die als doel hebben het eigen lichaam aan te zetten tot het aanvallen en doden van de kankercellen. De immuuntherapie trekt menselijke afweercellen aan naar de tumor, waardoor deze afweercellen de tumor beter herkennen en kunnen aanvallen. Ons eigen lichaam wordt als het ware ingezet als wapen in de strijd tegen kanker.

Uniek aan deze studie is dat voor het eerst ter wereld één van beide producten rechtstreeks in de hersentumor wordt gebracht. Dit gebeurt tijdens een operatieve ingreep waarbij eerst een zo groot mogelijk deel van de tumor wordt weggesneden en vervolgens het product in de snijranden wordt ingespoten. Een tweede product wordt elke 2 weken toegediend via de bloedvaten in de arm (intraveneuze toediening), zoals we dit kennen voor sommige vormen van chemotherapie.

Het doel van deze studie is in eerste instantie de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling te onderzoeken. De patiënten worden nauwgezet opgevolgd m.b.v. doktersafspraken, bloedafnames en hersenscans. Eventuele bijwerkingen worden zorgvuldig geregistreerd in een databank. Daarnaast wordt de reactie op de behandeling gemonitord aan de hand van hersenscan- beelden en de algemene toestand van de patiënt.

 

Veelbelovende resultaten

Een tussentijdse analyse van de voorlopige resultaten bleek veelbelovend. Geen enkele patiënt moest de studiebehandeling stoppen ten gevolge van bijwerkingen, wat betekent dat de immuuntherapie goed verdragen wordt. Daarnaast vertoonden 6 patiënten een positieve én aanhoudende reactie op de behandeling, waarbij ze nog steeds tumorvrij waren op het moment van de analyse. Tot slot toonde de studie aan dat deze immuuntherapie mogelijks een overlevingsvoordeel zou kunnen bieden voor de geselecteerde patiëntengroep, wanneer we deze vergelijken met andere studies (zie figuur 1).

 

 Figuur 1. Overzicht van de overleving bij patiënten met recurrent glioblastoom onder verschillende proefbehandelingen.

Een kijkje in de glazen bol

Dit onderzoek wordt een fase I klinische studie genoemd. Hiermee bedoelt men dat er gekeken wordt of de voorgestelde behandeling veilig en verdraagbaar is. Indien dit het geval is, dan kan in een fase II klinische studie de werkzaamheid onderzocht worden. Gezien bij dit onderzoek gewerkt wordt met een specifieke patiëntengroep (teruggegroeid glioblastoom dat nog te opereren valt), zal, alvorens over te gaan naar een fase II, nagegaan worden of dezelfde resultaten bekomen kunnen worden in niet-opereerbare patiënten met deze hersentumor.

 

Mijn tumor is terug! Of toch niet...

Peter Janssens werd geopereerd in September 2017 en kreeg 6 kuren immuuntherapie. Zijn behandeling is nu voltooid, hij leeft nog en zijn ziekte is stabiel (m.a.w. de tumor is niet opnieuw beginnen groeien). Ondertussen zijn we meer dan anderhalf jaar verder. Zijn geval bleek echter een bijzonder en vrij recent gerapporteerd effect van immuuntherapie te belichten: soms lijkt de tumor verder te groeien bij het toedienen van immuuntherapie, maar enkele hersenscans later blijkt dit om een nagebootste tumorgroei te gaan.

Figuur 2. Hersenscans van patiënt Peter Janssens, gediagnosticeerd met glioblastoom en behandeld met immuuntherapie.

 

Unpublished work (c) 2019 Stéphanie Peeters, studente 3de Master Geneeskunde VUB

VUB, UZ Brussel

 

Bibliografie

1. Ostrom QT, Gittleman H, Farah P, Ondracek A, Chen Y, Wolinsky Y, et al. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2006-2010. Neuro Oncol. 2013;15 Suppl 2:ii1-56.
2. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.

3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-96.
4. Polivka J, Jr., Polivka J, Holubec L, Kubikova T, Priban V, Hes O, et al. Advances in Experimental Targeted Therapy and Immunotherapy for Patients with Glioblastoma Multiforme. Anticancer Res. 2017;37(1):21-33.

5. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ, Jaeckle KA, Kyritsis AP, Prados MD, et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol. 1999;17(8):2572-8.
6. Vleeschouwer SD. Glioblastoma: Codon Publications; 2017 2017/09/27.

7. Robert M, Wastie M. Glioblastoma multiforme: a rare manifestation of extensive liver and bone metastases. Biomed Imaging Interv J. 2008;4(1).
8. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803-20.

9. Glioblastoma & Anaplastic Astrocytoma | American Brain Tumor Association - Learn More. [Internet] Updated in 2019. Consulted on 04-06-2019. Available from: www.abta.org/secure/glioblastoma-brochure.pdf
10. Weller M, Cloughesy T, Perry JR, Wick W. Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma--are we there yet? Neuro Oncol. 2013;15(1):4-27.

11. Hanif F, Muzaffar K, Perveen K, Malhi SM, Simjee SU. Glioblastoma Multiforme: A Review of its Epidemiology and Pathogenesis through Clinical Presentation and Treatment. Asian Pac J Cancer Prev. 182017. p. 3-9.
12. Mondesir J, Willekens C, Touat M, de Botton S. IDH1 and IDH2 mutations as novel therapeutic targets: current perspectives. J Blood Med. 2016;7:171-80.

13. Stancheva G, Goranova T, Laleva M, Kamenova M, Mitkova A, Velinov N, et al. IDH1/IDH2 but not TP53 mutations predict prognosis in Bulgarian glioblastoma patients. Biomed Res Int. 2014;2014:654727.
14. Han CH, Batchelor TT. Isocitrate dehydrogenase mutation as a therapeutic target in gliomas. Chin Clin Oncol. 2017;6(3):33.

15. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360(8):765-73.
16. González-Tablas M, Crespo I, Vital AL, Otero Á, Nieto AB, Sousa P, et al. Prognostic stratification of adult primary glioblastoma multiforme patients based on their tumor gene amplification profiles. Oncotarget. 92018. p. 28083-102.

17. Sridhar T, Gore A, Boiangiu I, Machin D, Symonds RP. Concomitant (without adjuvant) temozolomide and radiation to treat glioblastoma: a retrospective study. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2009;21(1):19-22.
18. Inskip PD, Tarone RE, Hatch EE, Wilcosky TC, Shapiro WR, Selker RG, et al. Cellular- telephone use and brain tumors. N Engl J Med. 2001;344(2):79-86.

19. Bondy ML, Scheurer ME, Malmer B, Barnholtz-Sloan JS, Davis FG, Il’yasova D, et al. Brain Tumor Epidemiology: Consensus from the Brain Tumor Epidemiology Consortium (BTEC). Cancer. 2008;113(7 Suppl):1953-68.
20. Linos E, Raine T, Alonso A, Michaud D. Atopy and risk of brain tumors: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2007;99(20):1544-50.

21. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.

22. Pio R, Ajona D, Ortiz-Espinosa S, Mantovani A, Lambris JD. Complementing the Cancer- Immunity Cycle. Front Immunol. 2019;10.
23. Lim M, Weller M, Chiocca EA. Current State of Immune-Based Therapies for Glioblastoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e132-9.

24. Da Ros M, De Gregorio V, Iorio AL, Giunti L, Guidi M, de Martino M, et al. Glioblastoma Chemoresistance: The Double Play by Microenvironment and Blood-Brain Barrier. Int J Mol Sci. 192018.
25. Dyck L, Mills KHG. Immune checkpoints and their inhibition in cancer and infectious diseases. Eur J Immunol. 2017;47(5):765-79.

26. Geneesmiddeleninformatiebank Opdivo [Internet]. Updated in 2019. Consulted on 15- 06-2019. Available from: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:search:0:::RP,… ANG,P1_SORT,P1_RESPPG:H,NL,PRODA,10

27. Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, Merico D, de Borja R, Aronson M, et al. Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin Oncol. 2016;34(19):2206-11.
28. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320-30.

29. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443-54.
30. McCoy KD, Le Gros G. The role of CTLA-4 in the regulation of T cell immune responses. Immunol Cell Biol. 1999;77(1):1-10.

31. O'Day SJ, Hamid O, Urba WJ. Targeting cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4): a novel strategy for the treatment of melanoma and other malignancies. Cancer. 2007;110(12):2614-27.
32. Tai X, Van Laethem F, Pobezinsky L, Guinter T, Sharrow SO, Adams A, et al. Basis of CTLA-4 function in regulatory and conventional CD4(+) T cells. Blood. 2012;119(22):5155-63. 33. Fransen MF, van der Sluis TC, Ossendorp F, Arens R, Melief CJ. Controlled local delivery of CTLA-4 blocking antibody induces CD8+ T-cell-dependent tumor eradication and decreases risk of toxic side effects. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5381-9.

34. Preusser M, Lim M, Hafler DA, Reardon DA, Sampson JH. Prospects of immune checkpoint modulators in the treatment of glioblastoma. Nat Rev Neurol. 2015;11(9):504-14.
35. Geneesmiddeleninformatiebank Yervoy [Internet]. Updated in 2019. Consulted on 15- 06-2019. Available from: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:search:0:::RP,… ANG,P1_SORT,P1_RESPPG:H,NL,PRODA,10

36. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711- 23.
37. Duerinck J, Clement PM, Bouttens F, Andre C, Neyns B, Staelens Y, et al. Patient outcome in the Belgian medical need program on bevacizumab for recurrent glioblastoma. J Neurol. 2015;262(3):742-51.

38. Kreisl TN, Kim L, Moore K, Duic P, Royce C, Stroud I, et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009;27(5):740-5.
39. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009;27(28):4733-40.

40. Reardon DA, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard University School of Medicine B, MA, United States,, Omuro A, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center NY, NY, United States,, Brandes AA, AUSL-IRCCS Institute of Neurological Sciences B, Italy,, et al. OS10.3 Randomized Phase 3 Study Evaluating the Efficacy and Safety of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: CheckMate 143. Neuro-Oncology. 2019;19(suppl_3).

41. Okada H, Weller M, Huang R, Finocchiaro G, Gilbert MR, Wick W, et al. Immunotherapy response assessment in neuro-oncology: a report of the RANO working group. Lancet Oncol. 2015;16(15):e534-e42.

42. Omuro A, Vlahovic G, Lim M, Sahebjam S, Baehring J, Cloughesy T, et al. Nivolumab with or without ipilimumab in patients with recurrent glioblastoma: results from exploratory phase I cohorts of CheckMate 143. Neuro Oncol. 202018. p. 674-86.
43. Duerinck J, Du Four S, Sander W, Van Binst AM, Everaert H, Michotte A, et al. Sunitinib Malate plus Lomustine for Patients with Temozolomide-refractory Recurrent Anaplastic or Low- grade Glioma. Anticancer Res. 2015;35(10):5551-7.

44. Duerinck J, Du Four S, Vandervorst F, D'Haene N, Le Mercier M, Michotte A, et al. Randomized phase II study of axitinib versus physicians best alternative choice of therapy in patients with recurrent glioblastoma. J Neurooncol. 2016;128(1):147-55.
45. Neyns B, Sadones J, Joosens E, Bouttens F, Verbeke L, Baurain JF, et al. Stratified phase II trial of cetuximab in patients with recurrent high-grade glioma. Ann Oncol. 2009;20(9):1596- 603.

46. Neyns B, Sadones J, Chaskis C, Dujardin M, Everaert H, Lv S, et al. Phase II study of sunitinib malate in patients with recurrent high-grade glioma. J Neurooncol. 2011;103(3):491- 501.
47. Huylebrouck M, Lv S, Duerinck J, Van Binst A, Salmon I, De Greve J, et al. An Observational Study of the First Experience with Bevacizumab for the Treatment of Patients with Recurrent High-Grade Glioma in Two Belgian University Hospitals. J Oncol. 2012;2012.

48. Marabelle A, Kohrt H, Levy R. Intratumoral anti-CTLA-4 therapy: enhancing efficacy while avoiding toxicity. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5261-3.
49. Ray A, Williams MA, Meek SM, Bowen RC, Grossmann KF, Andtbacka RH, et al. A phase I study of intratumoral ipilimumab and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. Oncotarget. 2016;7(39):64390-9.

50. Lamborn KR, Alfred Yung WK, Chang SM, Wen PY, Cloughesy TF, DeAngelis LM, et al. Progression-free survival: An important end point in evaluating therapy for recurrent high-grade gliomas. Neuro Oncol. 102008. p. 162-70.
51. Duerinck J, Du Four S, Bouttens F, Andre C, Verschaeve V, Van Fraeyenhove F, et al. Randomized phase II trial comparing axitinib with the combination of axitinib and lomustine in patients with recurrent glioblastoma. J Neurooncol. 2018;136(1):115-25.

52. Neyns B, Salama LB, Awada G, Cremer JD, Schwarze JK, Seynaeve L, et al. GLIAVAX: A stratified phase II clinical trial of avelumab and axitinib in patients with recurrent glioblastoma. https://doiorg/101200/JCO20193715_suppl2034. 2019.

Universiteit of Hogeschool
Master of Science in Medecine
Publicatiejaar
2019
Promotor(en)
Prof. Dr. Bart Neyns, Prof. Dr. Johnny Duerinck
Kernwoorden
Share this on: