STATISTIEK ALS GLAZEN BOL: Wat is de kans op een miskraam?

Helene Vermeulen
Gebruik van 'joint latent class' models voor het voorspellen van een miskraam tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.

STATISTIEK ALS GLAZEN BOL: Wat is de kans op een miskraam?

Niets is zo speciaal als het ontstaan van nieuw leven. Vorig jaar werden er in België ongeveer 65.000 kinderen geboren. Jammer genoeg eindigt tot 30% van de zwangerschappen in een miskraam. Dit wil zeggen dat er in 2018 naar schatting 28.000 baby’s niet geboren werden. Een getal dat vergelijkbaar is met het aantal inwoners van twee uit de kluiten gewassen Vlaamse dorpen!

Om zwangerschappen goed te kunnen opvolgen, trachten onderzoekers modellen op te stellen die het risico op een miskraam voorspellen aan de hand van bepaalde eigenschappen van de ouders. Ook met dit doel voor ogen schreef Helene Vermeulen haar thesis. Hiervoor gebruikte ze een relatief nieuwe statistische techniek, genaamd ‘joint latent class modelling’, waarmee ze, net als met een glazen bol, in de toekomst probeert te kijken. De techniek kan namelijk het risico op een miskraam voorspellen op elk moment van de zwangerschap en brengt bovendien de groei van de foetus in kaart. Hoewel deze thesis focust op het voorspellen van miskramen, kan deze methode in de medische wereld nog veel meer toepassingsgebieden vinden.

‘Joint latent class modelling’ voor dummies

De groei van de foetus kan een fundamentele invloed hebben op het al dan niet optreden van een miskraam. Het is daarom belangrijk om de groei van de foetus en het risico op een miskraam samen te modelleren. Dit verklaart het woord ‘joint’ in ‘joint latent class modelling’. Daarnaast eindigen lang niet alle zwangerschappen in een miskraam. Er zijn dus twee klassen van zwangerschappen, deze met een positieve en deze met een negatieve uitkomst. Aangezien men tijdens de zwangerschap de uitkomst nog niet kent, zijn deze klassen latent ofwel - niet waarneembaar. Dit verklaart de term ‘latent class’ in 'joint latent class modelling'.

Een variëteit aan modellen

Er werd een variëteit aan modellen opgesteld op basis van 753 zwangerschappen met gekende uitkomst. De dataset afkomstig van deze zwangerschappen bevatte eveneens informatie over eigenschappen van de moeder zoals bijv. de leeftijd, het BMI, het aantal eerdere miskramen, enz. Bovendien bevatte de dataset ook informatie over het verloop van de zwangerschap. Voorbeelden hiervan zijn de hoeveelheid pijn die de moeder ervaarde, de mate van misselijkheid, gegevens van de echografie, enz. Al deze gegevens werden geïntegreerd in een aantal modellen die de kans op een miskraam kunnen voorspellen en de groei van de foetus in kaart kunnen brengen.

image-20191006165804-1

Illustratie van een echografie genomen tijdens de zwangerschap.

Opmerkelijk was dat het model met twee latente klassen (miskraam/geen miskraam) een slechte voorspelling gaf voor de werkelijke uitkomst van de zwangerschap. Dit model werd daarom verder uitgebreid naar een verzameling modellen met meerdere latente klassen. Van deze verzameling modellen, geeft het model met 5 latente klassen de beste voorspellingen. In onderstaande figuur is te zien dat de vrouwen waarvoor het model voorspelt dat er een miskraam zal optreden in de eerste en de derde klasse terecht komen. Vrouwen waarvoor de kans op een miskraam uiterst klein is, worden door het model in de tweede, vierde of vijfde klasse ingedeeld. Het probleem met dit model ligt echter in de interpretatie. Waarom werkt het model beter met 5 klassen in plaats van 2? Bestaan er dan nog groepen buiten de twee groepen waar vrouwen ofwel een miskraam krijgen ofwel geen miskraam krijgen?

image-20191006165804-2

Illustratie van het risico op een miskraam in de vijf latente klassen.

Het zijn de verschillen in de eigenschappen van de ouders die ons op deze vraag een antwoord lijken te geven. De twee groepen (miskraam/geen miskraam) kunnen namelijk verder opgedeeld worden in 5 klassen op basis van de eigenschappen van de ouders. Zo zien we bijvoorbeeld dat, in de klassen waarvoor het model een miskraam voorspelt, de vrouwen in de derde klasse ouder zijn dan de vrouwen in de eerste klasse. Daarnaast kan de hartslag van de foetus vaker gedetecteerd worden in de derde klasse dan in de eerste klasse. Dit doet vermoeden dat de oorzaak van een miskraam in beide klassen anders is. Een hogere leeftijd van de moeder en de afwezigheid van een foetale hartslag verhogen dus de kans op een miskraam. Ook in de drie groepen waarvoor het model voorspelt dat de kans op een miskraam erg klein is, zijn de eigenschappen van de vrouwen verschillend. Door niet alleen de uitkomst van de zwangerschap maar ook de eigenschappen van de ouders in rekening te brengen, kan het model met 5 klassen een betere voorspelling geven voor toekomstige zwangerschappen dan het model met 2 klassen. Over het algemeen blijkt ook dat een hogere leeftijd van de vader de kans op een miskraam verhoogt en dat misselijkheid tijdens de zwangerschap de kans op een miskraam verlaagt.

Conclusie

Aan de hand van een ‘joint latent class model’ is het dus mogelijk de groei van de foetus op te volgen en tegelijkertijd een persoonlijke voorspelling te doen over de kans op een miskraam, en dit op elk moment van de zwangerschap. Hoewel de statistische techniek ‘joint latent class modelling’ door onderzoekers niet vaak gebruikt wordt, zou hij veel meer toepassingsgebieden kunnen vinden dan vandaag de dag het geval is. Denk maar aan het opvolgen van merkers voor tumoren en het voorspellen van herval bij kanker, of het in kaart brengen van de cognitieve afname bij ouderen en het optreden van dementie. De mogelijkheden zijn legio. Via dit onderzoek wordt deze techniek onder de aandacht gebracht en wordt aangetoond dat hij uitermate geschikt is voor het maken van voorspellingen. Bovendien kunnen artsen op basis van deze voorspellingen tijdig ingrijpen wanneer nodig en, wie weet, toekomstige levens een kans geven.

Bibliografie

[1] Sinad M. O'Neill, Patricia M. Kearney, Louise C. Kenny, Ali S. Khashan, Tine B. Henriksen, Jennifer E. Lutomski, and Richard A. Greene. Caesarean Delivery and Subsequent Stillbirth or Miscarriage: Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS
ONE, 8(1), 2013.

[2] Yan Yi, Guangxiu Lu, Yan Ouyang, Ge Lin, Fei Gong, and Xihong Li. A logistic model to predict early pregnancy loss following in vitro fertilization based on 2601 infertility patients. Reproductive Biology and Endocrinology, 14(1):1{7, 2016.}

[3] Nicole Stamatopoulos, Chuan Lu, Ishwari Casikar, Shannon Reid, Max Mongelli, Nigel Hardy, and George Condous.  Prediction of subsequent miscarriage risk in women who present with a viable pregnancy at the rst early pregnancy scan. Aus-
tralian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 55(5):464{472, 2015.

[4] Cecilia Bottomley, Vanya Van Belle, Emma Kirk, Sabine Van Huel, Dirk Timmerman, and Tom Bourne. Accurate prediction of pregnancy viability by means of a simple scoring system. Human Reproduction, 28(1):68{76, 2013.

[5] Kelly M Mcnamee, Feroza Dawood, and Roy G Farquharson. Mid-Trimester Pregnancy Loss. Obstet Gynecol Clin N Am, 41:87{102, 2014.

[6] Ingrid H Lok and Richard Neugebauer. Psychological  Morbidity following miscarriage. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 21(2), 2007.

[7] Leong Jin Kouk, Ghim Hoe Neo, Rahul Malhotra, John Carson Allen, Suan Tiong Beh, Thiam Chye Tan, and Truls stbye. A prospective study of risk factors for rst trimester miscarriage in Asian women with threatened miscarriage. Singapore
Medical Journal, 54(8):425{431, 2013.

[8] S. Feodor Nilsson, PK. Andersen, K. Strandberg-Larsen, and A-M. Nybo Andersen. Risk factors for miscarriage from a prevention perspective: a nationwide follow-up study. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2014.

[9] Katherine J. Sapra, K. S. Joseph, Sandro Galea, Lisa M. Bates, Germaine M.Buck Louis, and Cande V. Ananth. Signs and symptoms of early pregnancy loss: A systematic review. Reproductive Sciences, 24(4):502{513, 2017.

[10] Courtney D Lynch and Jos M Maisog. Lifestyle and Pregnancy Loss in a Contemporary Cohort of Women Recruited Prior to Conception, LIFE Study. HHS Public Access, 106(1):180{188, 2017. 54 BIBLIOGRAPHY 55

[11] P. Falco, V. Milano, G. Pilu, C. David, G. Grisolla, N. Rizzo, and L. Bovicelli. Sonography of pregnancies with first-trimester bleeding and a viable embryo: Astudy of prognostic indicators by logistic regression analysis, 1996.

[12] S. Choong, L. Rombauts, A. Ugoni, and S. Meagher. Ultrasound prediction of risk of spontaneous miscarriage in live embryos from assisted conceptions. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 22(6):571{577, 2003.

[13] Bruno C. Casanova, Mary D. Sammel, Jesse Chittams, Kelly Timbers, Jennifer L. Kulp, and Kurt T. Barnhart. Prediction of Outcome in Women with Symptomatic First-Trimester Pregnancy: Focus on Intrauterine Rather Than Ectopic Gestation.
Journal of Women's Health, 18(2):195{200, 2009.

[14] Megan Othus, Bart Barlogie, Michael L. LeBlanc, and John J. Crowley. Cure models as a useful statistical tool for analyzing survival. Clinical Cancer Research, 18(14):3731{3736, 2012.

[15] J. Elson, R. Salim, A. Tailor, S. Banerjee, N. Zosmer, and D. Jurkovic. Prediction of early pregnancy viability in the absence of an ultrasonically detectable embryo. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 21(1):57{61, 2003.

[16] Cecile Proust-Lima and Jeremy M.G. Taylor. Development and validation of a dynamic prognostic tool for prostate cancer recurrence using repeated measures of posttreatment
PSA: A joint modeling approach. Biostatistics, 10(3):535{549, 2009.

[17] Cecile Proust-Lima, Viviane Philipps, and Benoit Liquet. Estimation of extended mixed models using latent classes and latent processes: the R package lcmm. Journal of Statistical Software, 78(2), 2015.

[18] Gideon Koren, Radinka Boskovic, Marjie Hard, Caroline Maltepe, Yvette Navioz, and Adrienne Einarson. Motherisk - PUQE (pregnancy-unique quantication of emesis and nausea) scoring system for nausea and vomiting of pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 186(5):228{231, 2002.

[19] Cecile Proust-Lima, Mbery Sene, Jeremy M G Taylor, and Helene Jacqmin-Gadda. Joint latent class models for longitudinal and time-to-event data: A review. Statistical Methods in Medical Research, 23(1):74{90, 2014.

[20] Nan M Laird and James H Ware. Random-Eects Models for Longitudinal Data Author ( s ): Nan M . Laird and James H . Ware Published by : International Biometric Society Stable URL : http://www.jstor.org/stable/2529876 REFERENCES Linked references are available on JSTOR for this article. Biometrics, 38(4):963{974, 1982.

[21] Helene Jacqmin-Gadda, Cecile Proust-Lima, Jeremy M.G. Taylor, and Daniel Commenges. Score test for conditional independence between longitudinal outcome and time to event given the classes in the joint latent class model. Biometrics, 66(1):11{ 19, 2010.

[22] Cecile Proust and Helene Jacqmin-Gadda. Estimation of linear mixed models with a mixture of distribution for the random eects. Computer Methods and Programs in Biomedicine, 78(2):165{173, 2005. BIBLIOGRAPHY 56

[23] Donald W. Marquardt. An Algorithm for Least-Squares Estimation of Nonlinear Parameters. Journal of the Society for Industrial and Applied Mathematics, 11(2):431{
441, 1963.

[24] Christophe Biernacki, Gilles Celeux, and Grard Govaert. Choosing starting values for the EM algorithm for getting the highest likehood in multivariate Gaussian mixture
models. Computational Statistics and Data Analysis, 41(3-4):561{575, 2003.

[25] John R. Hipp and Daniel J. Bauer. Local solutions in the estimation of growth mixture models. Psychological Methods, 11(1):36{53, 2006.

[26] Dollena S. Hawkins, David M. Allen, and Arnold J. Stromberg. Determining the number of components in mixtures of linear models. Computational Statistics and Data Analysis, 38(1):15{48, 2001.

[27] Daniel Commenges, Benoit Liquet, and Cecile Proust-Lima. Choice of Prognostic Estimators in Joint Models by Estimating Dierences of Expected Conditional Kullback-Leibler Risks. Biometrics, 68(2):380{387, 2012.

[28] Daniel Commenges, Cecile Proust-Lima, Cecilia Samieri, and Benoit Liquet. A universal approximate cross-validation criterion for regular risk functions. International Journal of Biostatistics, 11(1):51{67, 2015.

[29] Michael S Wulfsohn, Gilead Sciences, Lakeside Drive, and Foster City. A Joint Model for Survival and Longitudinal Data Measured with Error. Biometrics, 53(1):330{339, 1997.

[30] Menggang Yu, Jeremy M.G. Taylor, and Howard M. Sandler. Individual prediction in prostate cancer studies using a joint longitudinal survival-cure model. Journal of the American Statistical Association, 103(481):178{187, 2008.

[31] Dimitris Rizopoulos. Joint Models for Longitudinal and Time-to-Event Data: With Applictions in R. Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series, 2012.

Universiteit of Hogeschool
Statistiek - Biometrics
Publicatiejaar
2019
Promotor(en)
Bart De moor; Thibaut Vaulet
Kernwoorden
Share this on: