Hoe groen is uw geneesmiddel

Inleiding

Omwille van een grotere bewustwording van de klimaatverandering wordt er verwacht dat iedereen zijn steentje bijdraagt. Ook de farmaceutische industrie staat voor grote uitdagingen. Mensen beseffen namelijk niet dat er een ingewikkeld en niet altijd even milieuvriendelijk productieproces voorafgaat aan de ontwikkeling van een bloeddrukverlager zoals Losartan (Figuur 1).

Het biaryl motief (d.i. een koppeling tussen twee aromatische moleculen) is veelvoorkomend in biologisch actieve geneesmiddelen. Deze biaryl structuur zorgt ervoor dat geneesmiddelen een stabiel koolstof‑skelet vormen, waardoor ze niet meteen afgebroken worden in het menselijke lichaam. Daarom wordt het geneesmiddel eerst geabsorbeerd en verspreid in het lichaam voordat het (ir)reversibel bindt met het gewenste target (vb. een eiwit).

De traditionele technieken om koolstof‑koolstof bindingen te maken tussen aromaten gebruiken geprefunctionaliseerde koppelingspartners. Een voorbeeld is de Suzuki reactie (d.i. de reactie tussen een koolstof‑metaal verbinding (C‑B(OH)2) en een koolstof-halogeen (C-Cl), in aanwezigheid van een base (natrium acetaat)). Na reactie wordt een koolstof-koolstof (C‑C) binding gevormd, exact op de positie waar het metaal en het halogeen zich bevonden. Als gevolg worden grote hoeveelheden afval gevormd (d.w.z. nevenstromen van de prefunctionalisatie en zoutafval afkomstig van het metaal, het halogeen en de base na reactie). Dit gaat natuurlijk gepaard met allerlei opzuiveringsstappen (Figuur 2).

Een groener alternatief is de oxidatieve koppeling. Dit is de directe koppeling van twee niet‑geprefunctionaliseerde substraten (C-H verbindingen) onder zuurstofgas en een geschikte katalysator. Bovendien is water het enige ‘afval’product dat gevormd wordt na reactie. Toch blijft deze reactie een uitdaging binnen de chemie omdat de koppeling minder selectief verloopt (meerdere C-H verbindingen in een molecule, dus meer mogelijkheden om op verschillende locaties te koppelen) en ook minder actief (C-H verbindingen zijn inert) (Figuur 3).

Bovendien moet de katalysator verwijderd worden van het biarylproduct (zowel in de traditionele als de groenere techniek) na de reactie, omdat er door de regelgeving slechts een zeer laag niveau is toegestaan. Dit is vooral belangrijk in de farmaceutische industrie om de gezondheid van de mens te waarborgen. Hiervoor zijn dure en omslachtige scheidingstechnieken vereist, zoals selectieve membraaninstallaties.

Recent werd er initiatief genomen in het Europese H-CCAT‑Project. Hier werd gefocust op de ontwikkeling van vaste dragers voor oxidatieve koppelingsreactie van aromatische moleculen. Het doel is een meer economisch proces te verkrijgen doordat de dure katalysator na de reactie op de vaste drager achterblijft. Zo kan de katalysator (en vaste drager) gemakkelijk van het product verwijderd worden en vervolgens hergebruikt worden in een volgende reactie.

Ontwikkeling van vaste dragers voor de oxidatieve o-xylene koppeling

Literatuur

In deze thesis werd de ontwikkeling van vaste dragers voor de oxidatieve o-xylene koppeling onderzocht. Als dit reactiemechanisme goed begrepen is, kan dit principe mogelijk uitgebreid worden naar relevante farmaceutische reacties. O-xylene is feitelijk een model-molecule om de oxidatieve koppeling te bestuderen omdat ze enkel met zichzelf koppelt ter vorming van drie isomeren. Eén isomeer (3,3’,4,4’‑tetramethylbiphenyl) is industrieel relevant voor een kortere productieroute van het hitte‑resistent polymeer Upilex®. Een hoge isomeer selectiviteit werd verkregen in de literatuur wanneer pyridine‑achtige liganden gebruikt werden (Figuur 4).

Immobilisatie pyridine-achtige liganden

Daarom werden deze pyridine-achtige liganden op vaste dragers gezet, zoals op TiO2-nanopartikels of op een “metaal organisch rooster” zoals MOF‑808. Om het ligand op deze vaste dragers te zetten, is er een tweede functionele groep nodig (carboxylaatgroep (COO-) of fosfonaatgroep (PO3‑)). Zo konden er allerlei liganden op MOF‑808 gezet worden en kon zelfs het effect van de positie van de stikstofgroep bestudeerd worden. Verder werd het polymeer poly(4-vinylpyridine) gebruikt omdat deze drager pyridine-eenheden bevat. Als het geïmmobiliseerde ligand op de vaste drager sterk interageert met de dure katalysator, kan deze na reactie afscheiden en opnieuw gebruikt worden (Figuur 5).

Oxidatieve o-xylene koppeling met geïmmobiliseerde ligand

Na ligand immobilisatie werden oxidatieve koppelingsreacties van o-xylene uitgevoerd in analoge reactiecondities als in de literatuur. Hierbij werd het pyridine‑achtige ligand vervangen door de vaste dragers met geïmmobiliseerde liganden. Het bleek dat de reacties met geïmmobiliseerde liganden niet selectief verliepen omdat het mechanisme dit niet toeliet vanwege “bimetallisch karakter”. Dit wil zeggen dat de reactie gebeurt tussen twee naburige katalysatormoleculen, die beiden een ligand vereisen. Dit is onmogelijk wanneer geïmmobiliseerde liganden gebruikt worden, omdat minstens één van de katalysatormoleculen moest vrijkomen van het geïmmobiliseerde ligand (d.w.z. ligandloos is) om met een andere katalysatormolecule (op het geïmmobiliseerde ligand of ligandloos in oplossing) te reageren. Enkel het toevoegen kleine hoeveelheden ‘mobiele’ ligand kon resulteren in een verhoogde isomeer selectiviteiten (Figuur 6).

Een hogere isomeer selectiviteit werd bekomen in reacties met ‘mobiele’ ligand en poly(4‑vinylpyridine). Deze drager hield een deel katalysatormoleculen vast met optimale katalysator/ligand verhoudingen in oplossing als gevolg. Door ‘mobiele’ ligand aan de oplossing toe te voegen, werd een deel katalysatormoleculen naar de oplossing getrokken zodat deze niet meer beschikbaar waren voor afscheiding en hergebruik.

Er werden geen hogere selectiviteiten bekomen voor MOF‑808‑ligandx en TiO2‑pyridine nanopartikels in combinatie met ‘mobiele’ liganden. Deze dragers bevatten naast de geïmmobiliseerde liganden ook open sites (vb. ‘open coördinatie sites’ (OCSs) bij MOF‑808) of functionele groepen, waarmee katalysatormoleculen (Pd) en de ‘mobiele’ liganden (pyridine) kunnen interageren. Hierdoor bleven verschillende katalysatormoleculen ligandloos achter en werd de ligand/katalysator verhouding uit evenwicht getrokken. Bovendien gaven sommige liganden (vb. pyridine‑fosfonaat (TiO2) en picolinezuur (MOF‑808)) een ongewenst effect voor een hogere selectiviteiten (Figuur 7).

Conclusie

Mechanistische studies wezen uit dat het moeilijk was om een herbruikbare en selectieve vaste drager te ontwikkeling voor de oxidatieve o-xylene kopppeling. Er werden waardevolle inzichten bekomen in het bimetallisch karakter van de reactie, die van belang zijn voor verdere ontwikkelingen in het H‑CCAT‑Project.