De rol van collageen type V en VI in erfelijke bindweefselaandoeningen

Collageen, meer dan cosmetica

“Look 10 years younger with collagen cream” ~ BRTC Medi Stem Collagen Cream

Iedereen kent de reclames wel waarin cosmetica met collageen worden aangeprezen om beginnende rimpels weg te werken. Collageen komt echter niet alleen voor in de huid en tekort aan collageen kan, indien aangeboren, grote gevolgen hebben.

Collageen

Het menselijk lichaam is naast spierweefsel, epitheel, bloed en zenuwen opgebouwd uit bindweefsel (figuur 1). Collageen is hierbij één van de belangrijke bouwstenen en staat in voor de mechanische sterkte en weerstand.

Collageen is een glycoproteïne, een eiwit waaraan polysacchariden gekoppeld zijn, dat één of meerdere collageendomeinen bezit. Dit domein is opgebouwd uit segmenten met een herhalende (Glycine-X-Y)n sequentie, waarbij X en Y meestal vertegenwoordigd worden door de aminozuren proline en hydroxyproline.

Alle collageenmoleculen zijn ‘trimere’ proteïnen, wat betekent dat ze opgebouwd zijn uit 3 polypeptideketens, de zogenaamde α-ketens. Drie linksdraaiende α-ketens draaien rond elkaar tot een rechtshandige triple superhelix (figuur 2).

Er bestaan 28 verschillende types collageen. Eén van deze types, collageen type V, dat voornamelijk in de lederhuid en het hoornvlies wordt teruggevonden, wordt meer in detail besproken.

Collageen type V

Collageen type V speelt een belangrijke rol in het proces waarbij collageen fibrillen worden gevormd. Het staat tevens in voor het aantal en de beginnende diameter van de fibrillen, door de verhouding van collageen type V ten opzichte van type I te sturen (figuur 3).

De genen die coderen voor de α1-, α2- en α3-ketens van collageen type V zijn respectievelijk COL5A1, COL5A2 en COL5A3.

Een aangeboren collageentekort kan een groot impact hebben. Tekort aan collageen type V, door mutaties in het COL5A1 of COL5A2 gen, resulteert in het klassieke type van het Ehlers-Danlos syndroom (EDS).

Klassieke EDS

Klassieke EDS is een autosomaal dominant overerfbare aandoening, waardoor deze zich reeds uit bij één gemuteerde genkopij. De aandoening behoort met vijf andere types tot de heterogene EDS groep. Onderscheid tussen de verschillende types gebeurt aan de hand van majeure en mineure Villefranche criteria.

De drie majeure criteria voor klassieke EDS zijn een hyperelastische huid, dunne, uitrekbare littekens en hypermobiele gewrichten (figuur 4). Met hypermobiliteit wordt bedoeld dat de gewrichten een grotere bewegingsamplitudo hebben.

Meer dan 90% van de patiënten die voldoen aan deze criteria hebben een collageen type V defect.

Bij 10% van de patiënten is echter nog geen oorzakelijke mutatie vastgesteld. Hiervoor zijn twee verklaringen mogelijk.

Enerzijds staan de detectiemethoden (nog) niet op punt en niet alle regio’s van collageen type V worden routinematig gescreend.

Anderzijds kan de oorzaak liggen bij één van de bindingspartners van collageen type V. Een mutatie in het gen dat hiervoor codeert kan, via interactie met collageen type V, een gelijkaardige kliniek veroorzaken.

Bindingspartners

Collageen type V fibrillen vormen een brug tussen collageen type IV enerzijds en type VI anderzijds (figuur 5). Het ontbreken van één van de elementen van dit proteïnenetwerk kan de hele structuur destabiliseren en defecten veroorzaken in huidcohesie en functie. Een mutatie in één van de genen die coderen voor collageen type VI, dat voornamelijk in de spier wordt teruggevonden, zou bijgevolg aan de grond kunnen liggen van de onverklaarde EDS gevallen.

Indien dit het geval zou zijn zouden deze mutaties weliswaar verschillen van de “typische” collageen type VI mutaties die aanleiding geven tot congenitale musculaire dystrofie (waar spieraantasting meer op de voorgrond staat).

Deze hypothese kan nagegaan worden door de overlap in kliniek (en technische onderzoeken) tussen klassieke EDS en UCMD na te gaan.

De collageen VI gerelateerde aandoeningen omvatten onder andere Ullrich Congenitale Musculaire Dystrofie (UCMD) en Bethlem Myopathie (BM). Beiden behoren tot hetzelfde klinische spectrum, waarbij UCMD zich aan het ernstige eind bevindt.

UCMD wordt zowel door recessieve als dominante autosomale mutaties van COL6A1, COL6A2 of COL6A3 veroorzaakt. Deze aandoening kan dus tot uiting komen bij twee gemuteerde genkopijen, maar eveneens bij één kopij van een andere genmutatie.

Overlap

De kliniek en technische onderzoeken tonen slechts beperkte overlap tussen de aandoeningen op niveau van de huid, de spier en het skelet. Dit maakt de hypothese van ongedetecteerde mutaties plausibel.

Skelet/spier

Klassieke EDS wordt gekenmerkt door veralgemeende gewrichtshypermobiliteit terwijl deze bij UCMD zich voornamelijk ter hoogte van het uiteinde van de ledematen uit.

Spierzwakte is bij UCMD meer uitgesproken en leidt daarenboven tot ademhalingsproblemen. Ook een afname in spierspanning, hypotonie, is het meest uitgesproken bij UCMD. Bij UCMD worden daarenboven distale contracturen gezien. Deze gefixeerde samentrekking van de pezen belemmert normale beweging. Eveneens worden skeletale afwijkingen en een abnormale stand van het hoofd (door contractie van één van de nekspieren) gezien. (figuur 6)

Bij UCMD blijft de aantasting beperkt tot de spier, doch het is veel meer uitgesproken dan bij klassieke EDS. Dit wordt gestaafd via spierbiopten, beeldvorming en elektromyografie. Er wordt ook een toename gezien in creatinekinase, een merker voor spierschade.

Huid

De huidaandoeningen zijn meer uitgesproken bij klassieke EDS. Zowel klassieke EDS - als UCMD patiënten vertonen een hyperelastische, fluweelachtige huid. UCMD vertoont net zoals klassieke EDS atrofische littekens maar wordt voornamelijk gekenmerkt door keloïd. Hierbij wordt er een overwoekering van littekenweefsel gezien.

Klassieke EDS vertoont eveneens spontane bloedingen in de huid.

Een huidbiopt van een klassieke EDS patiënt toont grotere collageen fibrillen met een onregelmatige ronde vorm. Typerend zijn de collageen fibrillen met uitzicht van een bloemkool, de ‘cauliflowers’ (figuur 7).

Bij UCMD daarentegen zijn de collageen fibrillen van relatief normaal kaliber. Er is toename in variabiliteit. Slechts af en toe worden ‘cauliflowers’ teruggevonden.

Heeft de interactie tussen collageen types V en VI gevolgen voor de praktijk?

Het hebben van karakteristieken die zowel horen bij een spieraandoening als bij een bindweefselaandoening hebben belangrijke implicaties voor de praktijk. Tijdens de eerste levensjaren kunnen patiënten met collageen VI gerelateerde aandoeningen zich presenteren met uitgesproken gewrichtshypermobiliteit of afwezige contracturen en slechts milde spierzwakte. Omgekeerd kan hypotonie een klinische uiting zijn van klassieke EDS.

Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of de klassieke EDS patiënten met ongedetecteerde mutaties het gevolg zijn van een collageen type V mutatie of dat er gezocht moet worden in de richting van collageen type VI of andere bindingspartners.