De rol van tumor-geassocieerd vetweefsel bij borstkankerprogressie.

Een grote boezem: vloek of zegen?

Het borstvetweefsel is niet louter een onschuldige opslagplaats voor vet of een mooie vulling van de boezem. Uit het in vitro onderzoek van deze scriptie bleek namelijk dat het vetweefsel uit de borst stoffen vrijstelt die de progressie van borstkanker in de hand werken. Het is al langer geweten dat obesitas een negatieve factor is bij de prognose van borstkanker. Nu rijst echter ook de vraag of  patiënten met een tumor in vetrijke borsten, ongeacht of de vrouwen obees zijn, eveneens een minder goede prognose hebben dan patiënten met een tumor in vetarme borsten.

Al sinds de jaren 1970 werd op basis van epidemiologische studies een verband vermoed tussen obesitas en borstkanker. Het was epidemiologen namelijk opgevallen dat obese vrouwen in vergelijking met niet-obese vrouwen vaker borstkanker ontwikkelden en daarenboven ook vaker stierven aan de aandoening. Later heeft wetenschappelijk onderzoek dit verband tussen obesitas en borstkanker bevestigd. Er werd immers een sterke positieve correlatie aangetoond tussen de BMI en het ontstaan van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Het risicoverhogend effect van obesitas bij postmenopauzale vrouwen wordt geschat op 30 tot 50%. Uit onderzoek is overigens ook gebleken dat obesitas zowel bij pre- als postmenopauzale vrouwen met borstkanker een negatieve invloed heeft op de prognose. Een zwaarlijvige vrouw met borstkanker heeft in vergelijking met een slanke vrouw 2,5 keer meer kans om binnen de 5 jaar na de diagnose te overlijden. Voor deze verhoogde mortaliteit kan het argument worden aangehaald dat de BMI gecorreleerd is met een meer vergevorderd stadium van de tumor bij diagnose. Een obese vrouw zal door haar volumineuze borsten de tumor immers pas later voelen en daardoor is bij diagnose de tumor in meer gevallen reeds groter dan 2 cm en ook is er vaker reeds inname van de lymfeklieren. Echter, ook na correctie voor het stadium bij diagnose is de overleving bij obese vrouwen nog steeds lager dan bij niet-obese vrouwen. Er moet dus nog een andere verklaring zijn voor de verhoogde mortaliteit. Onderzoek kon alvast aantonen dat de borsttumoren bij obese vrouwen vaak agressiever zijn dan bij niet-obese vrouwen. Ook bleek dat de BMI geassocieerd kan worden met een grotere kans op herval. Verschillende onderzoeksgroepen probeerden reeds te verklaren waarom obesitas gepaard gaat met een verhoogde kans op een agressieve tumor en waarom het eveneens een grotere kans op herval met zich brengt. Recent is men te weten gekomen dat het vetweefsel in staat is om factoren, meer bepaald hormonen en adipokines, vrij te stellen. Momenteel wordt vermoed dat deze factoren de link vormen tussen obesitas en borstkanker. Bij borstkanker is er immers een unieke situatie waarbij het vetweefsel in zeer nauw contact staat met de borstkankercellen. Daarom kan de vraag gesteld worden of de factoren die door het vetweefsel in de borst worden vrijgesteld een rol spelen bij het ontstaan en de progressie van borstkanker. Ook de vetdepots in het ganse lichaam kunnen op dezelfde manier het ontstaan en de progressie van een tumor bevorderen. In deze scriptie wordt echter enkel de invloed van het nabijgelegen vetweefsel op de borstkankercellen onderzocht. Meer concreet wordt nagegaan wat de rol is van de factoren die door het vetweefsel worden vrijgesteld bij de verschillende aspecten van borstkankerprogressie, meer bepaald de morfologie, proliferatie en invasie van borstkankercellen in vitro. Hiervoor werd eerst vetweefsel geïsoleerd uit borsten die werden geamputeerd omwille van een borsttumor, ongeacht of de persoon zwaarlijvig was of niet. Dit tumor-geassocieerde vetweefsel werd gedurende 24 uur geïncubeerd onder specifieke cultuur condities. Het medium waarin het vetweefsel geïncubeerd werd, bevat hierdoor de factoren die het vetweefsel gedurende 24 uur vrijstelde. Dit medium wordt als geconditioneerd medium gebruikt voor in vitro onderzoek bij T47D en MDA MB 231 borstkankercellen. Om de rol van de factoren in het geconditioneerd medium na te gaan bij borstkankerprogressie werden bij beide celtypes verschillende testen uitgevoerd, meer bepaald een morfologie test, MTT-test, proliferatietest, Western Blot, single cell collageen invasie test en transwell collageen invasie test. Deze testen werden zowel met het geconditioneerd medium als met een controle medium uitgevoerd. Aan de hand van de morfologie test kon worden aangetoond dat het geconditioneerd medium, in tegenstelling tot het controle medium, factoren bevat die de normale werking van de T47D en MDA MB 231 borstkankercellen ten goede komen. De MTT-test, de proliferatietest en de Western Blot konden overigens aantonen dat het geconditioneerd medium ook factoren bevat die zowel bij T47D als bij MDA MB 231 cellen de proliferatie bevorderen door een verhoogde expressie van eiwitten die de celdeling stimuleren, meer bepaald cycline A en cycline E. Tot slot werd ook aan het licht gebracht dat bepaalde factoren in het geconditioneerd medium een stimulerend effect hebben op de invasiviteit van MDA MB 231 borstkankercellen.

Als conclusie kan gesteld worden dat de factoren die door het tumor-geassocieerde vetweefsel in de borst worden vrijgesteld volgens dit onderzoek effectief een rol kunnen spelen bij de progressie van borstkanker. Verder onderzoek zal nodig zijn om de onderliggende mechanismen hiervan te ontrafelen. Enerzijds dient men de verschillende factoren in het geconditioneerd medium te identificeren en anderzijds moet worden nagegaan welke signaalcascades geactiveerd of geïnhibeerd worden bij de cellen die met het geconditioneerd medium van het tumor-geassocieerde vetweefsel werden behandeld. Het ultieme doel is dan om via een therapeutische interventie in te grijpen ter hoogte van de signaalcascade die verantwoordelijk is voor de geobserveerde effecten, om zo de tumorprogressie te blokkeren. Ondertussen kan men zich bijvoorbeeld afvragen of een borstreconstructie, waarbij na een borstamputatie omwille van een borsttumor opnieuw vetweefsel in de borst wordt gebracht, geen negatieve invloed kan hebben op het herval van de borsttumor.