Dementie, een tikkende tijdbom. Kan functionele beeldvorming helpen?

Dementie, een tikkende tijdbom. Kan functionele beeldvorming helpen?

Tik tak, tik tak. Tegen het jaar 2050 verwachten we wereldwijd elke 30 seconden een diagnose van Alzheimer. Dat zijn 2880 nieuwe patiënten per dag. Alzheimer is de belangrijkste vorm van dementie: in 50-80% van de demente patiënten. Toch is er vooralsnog geen behandeling die deze ziekte geneest. Hoog tijd om wetenschappelijk onderzoek verder te financieren want economisch en sociaal heeft Alzheimer een grote impact op de samenleving.

Alzheimer is een vorm van dementie

Dementie is een algemene term. Het verwijst naar de beschadiging en uiteindelijk afsterving van zenuwcellen in de hersenen. Dit geeft aanleiding tot geheugenverlies en moeilijkheden met spreken en denken. Dagelijkse taken die normaal vanzelf gaan, verlopen steeds moeizamer (krant lezen, boodschappen doen, aankleden,…). Daarnaast kunnen ook verscheidene psychische aandoeningen de kop op steken. Uiteindelijk zullen in de eindfase van dementie de algemene lichaamsfuncties zoals o.a. de motorische functie uitvallen. Behoorlijk heftig dus, zowel voor de patiënt als voor zijn hulpverleners en familie. Een uitgebreide verzorging is nodig, want dementie is een aandoening die met de tijd in toenemende mate de patiënt zal affecteren.

Alzheimer in beeld brengen

Wetenschappelijk onderzoek is nodig om het ontstaansmechanisme van Alzheimer te begrijpen. Hierdoor kan men mogelijks in de toekomst medicijnen ontwikkelen die de ziekte vertragen of zelfs stoppen. Medische beeldvorming is daarbij een goede techniek. Het onderscheidt zich van andere methodes (dissectie van hersenen, dierenmodellen,..) omdat beeldvorming gegevens kan genereren over de tijd heen en zowel anatomische als functionele informatie verzameld over de mens. Met functionele informatie bedoelen we dat een biologisch proces in het menselijk lichaam kan bestudeerd worden. Positron emission tomography (PET) is zo een functionele beeldvormingstechniek. Om een PET beeld te creëren heb je een PET scanner nodig en een radioactief molecule (tracer). De tracer bindt aan het biologisch proces dat je wenst te onderzoeken. Met behulp van PET heeft ons onderzoeksteam het cholinerg systeem in de hersenen onderzocht. Dit systeem is verstoord in verschillende types van dementia, waaronder ook Alzheimer. Acetylcholine (Ach) is de “boodschapper” alias neurotransmitter van het cholinerg systeem, wat niet verassend is gezien de functie van Ach in geheugen- en andere denkprocessen.

De cholinerge synaps met Ach als neurotransmitter

Communicatie tussen zenuwcellen in de hersenen (neuronen) gebeurt via de synaps.  Hier zenden neuronen elkaar signalen met behulp van neurotransmitters. Een synaps bestaat uit een presynaptische cel die de neurotransmitter vrijstelt. De postsynpatische cel ontvangt deze via receptoren (zie figuur 1). De neurotransmitters worden opgeslagen in vesikels (blaasjes) totdat de presynaptische cel getriggerd word om ze vrij te stellen. Na vrijstelling worden deze signaalmoleculen terug opgenomen of afgebroken (niet weergegeven in figuur) zodat de signalering stopt.

Signalering met Ach wordt beëindigd via het proteïne acetylcholinesterase (AchE). Naast de biologische functie van AchE als afbraak-enzym, wordt AchE in onderzoek gebruikt voor het meten van de (dys)functie van de cholinerge synaps. Een lagere activiteit van AchE wordt geassocieerd met de symptomen van dementie. Daarom werden PET tracers ontwikkelt om de activiteit van AchE te meten. Het chemisch molecule, 1-[11C]Methylpiperidin-4-yl propionate ([11C]PMP) genaamd, werd in onze studie gebruikt als tracer. [11C]PMP is zodanig ontworpen dat ze van structuur gelijkt op Ach en op die manier een target is van AchE.  

Figuur 1 - zie bijlage

Het cholinerg systeem meten met PET

Na het inspuiten van [11C]PMP zal deze eerst in het perifere deel van het lichaam circuleren in het bloed. Eens aangekomen in de hersenen zal deze molecule zich verspreiden over de verschillende hersenregio’s. De verdeling over deze regio’s zal afhangen van 1. de hoeveelheid AchE die de regio’s bezitten en 2. de activiteit van het enzym. Dit kan verschillen van regio tot regio. Hieronder is de verdeling over de hersenen weergegeven. Per persoon werden 20 opeenvolgende scans gegenereerd. Het witte signaal duidt op een grote hoeveelheid tracer, zwart op een lage hoeveelheid. Op de eerste scan (uiterst links, boven) is er nog geen signaal omdat de tracer nog niet is aangekomen in de hersenen. In de verdere scans zien we wel een duidelijk radioactief signaal. Naar het einde toe is er een opvallende opstapeling van de tracer in het striatum, de witte “vleugeltjes” op de scans. Dit kan duiden op een hoge activiteit van AchE in deze regio. Niet ongewoon omdat geweten is dat het striatum een belangrijke rol speelt in het geheugenproces.

De combinatie van wiskunde en biologie zorgen voor de functionele informatie

Bij PET beeldvorming gaan we steeds gebruik maken van enerzijds de beelden die gegenereerd worden door middel van het radioactief signaal en anderzijds van een wiskundig model. Dat model is nodig om de parameter waarin we interesse hebben (=AchE activiteit) uit het PET beeld te extraheren. Zonder model weten we niet naar wat we kijken omdat het radioactief signaal van de tracer altijd een mix is van verschillende biologische processen in de hersenen. Ons team had enkel interesse in de activiteit van het enzyme AchE. Een goed mathematisch model was dus cruciaal om de activiteit van AchE te meten. Daarom hebben we in gezonde vrijwilligers een set van invasieve modellen getest. Ze zijn invasief omdat een naaldprik vereist is voor bloedstalen. De stalen zijn nodig om de onbekende variabelen in de wiskundige vergelijkingen van dit model te kunnen oplossen. Omdat bloedafname onaangenaam is en complicaties kunnen opduiken (bloedklonters, infecties ,…) vonden we het nuttig ook niet-invasieve modellen te bestuderen. Eerst testten we in gezonde vrijwilligers en vervolgens, als het model goed bleek te zijn, zouden we het ook testen in de demente patiënten. Helaas bleek uit ons onderzoek dat de niet-invasieve modellen het invasief model niet kunnen vervangen. De metingen van de AchE activiteit met de niet-invasieve modellen zijn niet betrouwbaar genoeg.

Niet gevreesd, er is vast en zeker nog toekomst in het onderzoek naar dementie met beeldvorming. Naast het cholinerge systeem in de hersenen worden ook andere biologische processen onderzocht met PET zoals o.a. de klontering van het eiwit amyloid. Dit wordt soms zelfs al gebruikt om een diagnose te bevestigen. Maar bijkomend onderzoek met beeldvorming van allerhande processen gelinkt aan dementie is broodnodig want de tijd dringt…