Tumor ecologie: de zoektocht naar een beter milieu voor een betere behandeling

Het is een entiteit die zich afsluit van de buitenwereld en zichzelf voorziet van energie, maar ook zijn eigen afval opstapelt waardoor het centrum compleet onleefbaar wordt en de periferie steeds meer omliggend territorium inpalmt. Inderdaad, kanker. De woekergroei van tumorale cellen is zo buitenproportioneel dat de kanker nagenoeg stikt in zijn eigen expansiedrang. Toch spreekt de realiteit onze intuïtie tegen. Wat kanker doet verschillen van normaal weefsel is dat het zich in die omstandigheden, waar gezond weefsel geen enkele kans op overleving heeft, weet te adapteren. Kanker kan namelijk wanneer het tekort schiet in zijn voorziening van zuurstof en voeding hetzij via naburig weefsel, hetzij via eigen regulatie stoffen vrijzetten waardoor de groei van bloedvaten in het gezwel wordt aangezwierd. Deze stoffen zijn van velerlei aard. De belangrijkste is VEGF of vascular endothelial growth factor. Een interessante bevinding, zo bleek. De constitutie van deze nieuwgevormde rescue-tumorvaten trok aandacht van de wetenschappelijke wereld. Ze hadden een kronkelig, weinig gestructureerd, verwijd en lekkend uitzicht. De vaten waren tot conclusie dys- tot afunctioneel en daarbovenop niet homogeen verdeeld. Achterafgezien kan men stellen dat het te verwachten was. Er staat immers geen rem op de excessieve productie van VEGF in een tumor. Bijgevolg is de bloedvatenstructuur even gedesorganiseerd als de tumor zelf. Om even de wereld op zijn kop te zetten, past dit eigenlijk allemaal wel in het plaatje. Hoe verder de tumor geëvolueerd, hoe hoger de graad van desorganisatie Dit heeft te maken met het ongelofelijke adaptatievermogen en survivalskill van kankercellen. Vroege generaties tumorcellen hebben nood aan zuurstof en voeding door bloedvaten aangeleverd, waarbij latere invasieve generaties deze afhankelijkheid overbodig maken. De tumor past zich dus in wezen aan aan de gebrekkige bloedvatstructuur. Hiermee gaat een bijkomende verworven superkracht gepaard: therapieresistentie. Op dit punt grijpt het onderzoek in mijn scriptie aan. Namelijk het behandelbaar maken van vergevorderde gemetastaseerde kanker. In mijn studie wordt getracht door middel van medicatie de excessieve hoeveelheid VEGF te reduceren met als doel een normale bloedvatconstitutie te verkrijgen. In eerder onderzoek werd al aangetoond dat in tumoren met een functionele bloedvatstructuur chemotherapie en radiotherapie veel beter zullen aanslaan. Het opzet is door het ‘normaliseren’ van de bloedvaten de toevoer van zuurstof, wat cruciaal is voor het slagen van radiotherapie, en het afleveren van metabolieten, zoals voor chemokuren, te optimaliseren. Dit wordt het herstellen van de ‘angiogenetische balans’ genoemd. Voor het experiment worden een reeks muizen aangekocht welke geschikt zijn voor het dragen menselijke tumoren. In deze muizen worden microscopiekamertjes op de rug ingeplant. Vervolgens krijgen alle muizen een injectie met tumorcellen. Heel de operatie gebeurt onder totale anesthesie De muizen worden daarna geplaatst in verwarmde kooien met vrije toegang tot voedsel en water. Voor de behandelingsfase worden de muizen in groepen onderverdeeld. Een groep krijgt een placebobehandeling, een andere groep een behandeling met de anti-VEGF medicatie alleen, een derde groep gefractioneerde radiotherapie en een vierde een combinatie van beide. Gefractioneerde radiotherapie is het toedienen van één stralingsdosis over verschillende sessies met laag gedoseerde fracties. Het wordt toegevoegd aan de studie aangezien het in de literatuur een gunstig effect heeft in een laag gedoseerd schema op de bloedvat functionaliteit. Om de bevindingen in numerieke waarden te gieten, werden in iedere groep fluoroscopische opnames gemaakt op de dag van inplanting en op de dag van de laatste behandeling. Bij fluoroscopie worden live microscopiefilmpjes door middel van röntgenstraling gemaakt. Dit gebeurt door contraststof in de bloedcirculatie van de muizen te brengen zodat tumorvaatjes beter zichtbaar worden gemaakt. Hierna vat het belangrijkste onderdeel van het experiment aan, de analysefase. Dit gebeurt manueel waarbij ieder en elk bloedvaatje wordt aangekleurd voor tellingen van de vertakkingen en het bepalen van de totale bloedvatlengete, en worden specifieke metingen voor gemiddelde diameter, stroomsnelheid, debiet, tortuositeit en lekkage uitgevoerd. In het bespreken van de resultaten van het onderzoek werd al snel duidelijk dat sommige metingen niet representatief waren als gevolg van tumorale overgroei of ontstekingsvocht. Enkele resultaten konden echter wel terecht geïnterpreteerd worden. We vinden in de behandelingsgroep met de anti-VEGF medicatie een significante reductie in de tortuositeit van de bloedvaten vergeleken met de placebogroep. Ook kunnen we een significante reductie in lekkage door de bloedvatwand vaststellen in iedere behandelde groep vergeleken met de placebogroep en is deze het sterkst uitgesproken in de anti-VEGF monotherapie groep. Voor alle andere variabelen zoals aantal vertakkingen, totale lengte, snelheid, debiet en tortuositeit kunnen we enkel tendensen noteren in de gunst van de behandelde groepen. De interpretatie van deze resultaten leidt tot de conclusie dat de functionaliteit van de vaten voornamelijk is toegenomen onder de anti-VEGF medicatie. Echter moet hieraan worden toegevoegd dat in de combinatiebehandelingsgroep constitutioneel de meest gunstige evolutie werd gezien. In deze groep werd immers een verhoogde uniforme snelheid en debiet waargenomen. Dit wijst op de meerwaarde van het radiotherapieschema. Het zorgt namelijk voor destructie van de kleinste vaten waardoor er minder turbulentie ontstaat in het globale vaatbed cfr. de wet van Poiseuille. Dit gecombineerd met de anti-VEGF medicatie suggereert voor de combinatiegroep een betere zuurstof- en medicatieaflevering. Een derde opmerking is dat het radiotherapieschema op zichzelf al kon instaan voor ‘normaliserende’ effecten van de vaten zoals werd aangetoond in de analyses voor bloedvatlekkages. Als besluit kunnen we stellen dat de combinatie van de twee modaliteiten de tumor het meest therapiegevoelig maakt. Daarenboven is dit de eerste studie die via live kwantitatieve analyses de gecombineerde effecten van gefractioneerde radiotherapie en anti-VEGF medicatie met een dergelijk spectrum aan variabelen heeft onderzocht. De meeste info kon worden bekomen over de delicate balans aan angiogenetische factoren die de kwaliteit van de bloedvatwand garanderen. Het grote perspectief blijft bewaart: steeds meer en meer wegen die leiden tot de kern van de behandeling van kanker worden blootgelegd, is de ultieme therapie in zicht?