Gentherapie: een toekomstige behandeling voor patiënten met epilepsie?
Ongeveer 1 op 150 mensen heeft epilepsie, en bijna één derde van hen is onvoldoende geholpen met medicatie. Ook andere behandelingen – zoals nervus vagus-stimulatie of diepe hersenstimulatie – zijn vaak onvoldoende effectief. Chirurgisch verwijderen van de aanvalsfocus – de hersenregio die door verhoogde prikkelbaarheid vatbaar is voor het ontstaan van epileptische aanvallen – is bovendien niet altijd mogelijk. Gezien de aanzienlijke impact van de ziekte op de levenskwaliteit, zijn alternatieven hier aangewezen.
Gentherapie is een vrij recente behandelingsvorm waarbij men bij wijze van therapie genen – stukken DNA die omgezet worden in bepaalde eiwitten – inbrengt in cellen om een therapeutisch effect uit te oefenen. Gentherapie wordt reeds toegepast bij enkele aandoeningen, waaronder bepaalde vormen van leukemie.
De laatste jaren wordt gentherapie ook onderzocht voor de behandeling van epilepsie, voorlopig enkel door middel van dierstudies. De twee meest veelbelovende vormen van gentherapie zijn optogenetica en chemogenetica.
Bij beide vormen wordt een virus dat DNA bevat geïnjecteerd in de hersenregio verantwoordelijk voor het ontstaan van epileptische aanvallen. Door het gebruik van een promotor – een regulerend DNA-element – kan men ervoor zorgen dat het ingebrachte DNA enkel terechtkomt in een specifiek celtype of in cellen in een specifieke hersenregio. Nadat het DNA door het virus wordt overgedragen (“getransduceerd”) aan zenuwcellen, wordt het omgezet in een eiwit met therapeutische werking.
Bij optogenetica wordt op deze manier een lichtgevoelig eiwit, genaamd opsine, aangemaakt in de “zieke” hersenregio. Daarenboven plaatst men een optische vezel – een vezel van glas of kunststof die licht geleidt – in de hersenen, die reikt van buiten de schedel tot in deze hersenregio. Deze vezel brengt licht, bijvoorbeeld van een LED, in de hersenen waardoor een opsine geactiveerd wordt. Activatie van het opsine leidt tot opening van een ionenkanaal of activatie van een pomp. Afhankelijk van het type opsine resulteert dit in stimulatie van cellen met een remmend effect, of in remming van cellen met een stimulerend effect op zenuwgeleiding in de hersenen. Beide leiden tot een daling van hersenactiviteit in die regio en dus een daling van de prikkelbaarheid van de aanvalsfocus in de hersenen.
Bij chemogenetica wordt op dezelfde wijze een eiwit, genaamd DREADD, ingebracht in hersencellen. DREADD’s zijn genetisch gemanipuleerde receptoren die eveneens stimulatie, remming of modulatie van zenuwgeleiding kunnen teweegbrengen na activatie door een bepaalde stof. Deze stof wordt oraal ingenomen en heeft enkel effect op de DREADD. Het beïnvloedt geen andere organen in het lichaam en kan dus geen bijwerkingen veroorzaken buiten de behandelde hersenregio.
Een belangrijk voordeel van beide types gentherapie is dat de therapie gericht is op een specifieke regio en celtype zonder dat andere organen en weefsels een effect van de behandeling ondervinden. Bijwerkingen zijn dus veel schaarser dan bij gebruik van anti-epileptica.
Optogenetica is bovendien ook tijdspecifiek: er gebeurt een uiterst snelle onderdrukking – binnen milliseconden – van aanvallen. De rest van de tijd vindt geen onderdrukking van de hersenactiviteit in deze regio plaats.
Talrijke studies tonen de effectiviteit van optogenetica en chemogenetica bij knaagdieren aan. Voordat studies bij mensen gebeuren, moeten vragen in verband met onder andere de termijn van aanwezigheid van de geïnduceerde eiwitten, het bereiken van de juiste dosering, het effect van de inbreng van lichaamsvreemde eiwitten en technische aspecten zoals praktisch gebruik van het LED-optischevezelsysteem beantwoord worden.
Daarom zou het nuttig zijn om een eerste klinische studie uit te voeren bij patiënten met een focale, operabele epilepsievorm. Indien de behandeling dan niet succesvol is of indien er veel nevenwerkingen zijn, kan de regio met getransduceerde zenuwcellen in zijn geheel chirurgisch verwijderd worden.
Hoewel verder onderzoek gewenst is voordat men overschakelt op studies bij mensen, kan op basis van reeds uitgevoerd onderzoek besloten worden dat gentherapie een aantrekkelijk alternatief lijkt voor patiënten met epilepsie. Vooral patiënten bij wie huidige behandelingsvormen onvoldoende effectief zijn of bij wie bijwerkingen geresulteerd hebben in stopzetting van de behandeling, en in het bijzonder bij patiënten bij wie de aanvalsfocus niet chirurgisch verwijderd kan worden, zouden baat hebben bij deze behandeling.
