Inflammatie en epileptogenese: een rol voor urinezuur?

Nieuw geneesmiddel tegen epilepsie?

Epilepsie is een van de meest voorkomende neurologische aandoeningen en treft ongeveer 0,8 % van de bevolking. Recent onderzoek heeft aangetoond dat het immuunsysteem een belangrijke rol speelt in het ontstaan en het optreden van epileptische aanvallen en dat het onderdrukken van deze immuunrespons een gunstig effect heeft op het aantal en de duur van deze aanvallen. Er is echter nog geen onderzoek verricht naar de manier waarop het immuunsysteem wordt geactiveerd. Met dit onderzoek willen we aantonen dat urinezuur daar een belangrijke rol in speelt en dat onderdrukking van urinezuur de activatie van het immuunsysteem kan verhinderen. Deze bevindingen kunnen ons helpen bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen tegen epilepsie.

Epilepsie kunnen we definiëren als een stoornis van het gedrag of bewustzijn door abnormaal overmatige of synchrone ontladingen van een groep hersencellen, neuronen genaamd. Afhankelijk van de lokalisatie van deze groep neuronen in de hersenen kan een aanval variëren van een korte bewustzijnsdaling tot een gegeneraliseerd epileptisch insult. In een aantal gevallen is epilepsie aangeboren en spreekt men over idiopathische epilepsie. In een beperkt aantal gevallen wordt deze veroorzaakt door genetische afwijkingen. In ongeveer 30% van de patiënten is er echter een identificeerbare oorzaak terug te vinden en spreken we over symptomatische epilepsie. Mogelijke oorzaken zijn hersenbloedingen, hersentrauma’s, infecties en langdurige koortsstuipen. Epilepsie wordt in de eerste plaats behandeld met geneesmiddelen. Bij sommige epilepsiepatiënten hebben deze geneesmiddelen echter weinig tot geen effect. Wanneer twee verschillende anti-epileptica geen daling van de aanvalsfrequentie veroorzaken spreken we over refractaire epilepsie.

Mesiale temporale kwab epilepsie (Mesial Temporal Lobe Epilepsy, MTLE) is een vorm van epilepsie waarbij de aanvallen ontstaan ter hoogte van een groep neuronen in de hippocampus, een structuur in de hersenen die onder andere instaat voor het geheugen. In de meeste gevallen wordt er aangenomen dat MTLE een vorm is van symptomatische epilepsie die optreedt 5 tot 10 jaar na een initiële schadelijke gebeurtenis. MTLE is een van de meest voorkomende vormen van epilepsie op volwassen leeftijd en ook één van de vormen die het meest resistent zijn aan de ingestelde behandeling. Tot 75% van de patiënten met MTLE zijn immers refractair. Onderzoek naar nieuwe behandelingsmethoden voor dit type epilepsie is dus noodzakelijk.

Experimentele en klinische studies hebben recent aangetoond dat er een rol is weggelegd voor inflammatie bij epilepsie. Inflammatie is een proces waarbij er een ontstekingsreactie wordt waargenomen met activatie van het immuunsysteem in de afwezigheid van schadelijke micro-organismen. In de vloeistof rond en in de hersenen, het cerebrospinaal vocht, zijn er bij epilepsiepatiënten namelijk verschillende inflammatoire merkers aanwezig. Meer specifiek toont ook de analyse van hersenweefsel van individuen met epilepsie de aanwezigheid van een chronische inflammatoire toestand. Deze bevindingen, samen met het feit dat er een anti-epileptisch effect kan worden waargenomen bij gebruik van sommige anti-inflammatoire geneesmiddelen, suggereren dat inflammatie betrokken kan zijn bij epilepsie.

In een muismodel voor MTLE heeft men ontdekt dat het blokkeren van signaalmoleculen van het immuunsysteem ter hoogte van de hersenen een gunstig effect heeft op het aantal en de duur van de aanvallen. Waar nog maar weinig onderzoek naar is verricht, is de initiële trigger van de inflammatoire respons tijdens epilepsie gezien er geen bacteriën of virussen aanwezig zijn die het immuunsysteem kunnen activeren. Een mogelijke verklaring kunnen we vinden bij het inflammasoom, dat een onderdeel vormt van het aangeboren immuunsysteem. Het inflammasoom is een molecule die dienst doet als sensor voor het detecteren van schadelijke micro-organismen en vervolgens verschillende signaalstoffen activeert die een invloed hebben op het immuunsysteem. Hoe is deze molecule nu in staat om schadelijke micro-organismen te onderscheiden van de talrijke goede bacteriën die bij gezonde personen bijvoorbeeld op de huid en in de darmen voorkomen? Dit is mogelijk doordat schadelijke micro-organismen weefselschade veroorzaken. Het inflammasoom wordt namelijk enkel in werking gesteld als er naast micro-organismen ook weefselschade aanwezig is. Deze weefselschade wordt gedetecteerd onder de vorm van gevaarsignalen. Urinezuur is zo een gevaarsignaal. Het ontstaat wanneer cellen afsterven en DNA afgebroken wordt. Recent onderzoek heeft aangetoond dat bepaalde subtypes van het inflammasoom enkel door gevaarsignalen geactiveerd kunnen worden zonder de aanwezigheid van micro-organismen. Dit kan verklaren hoe urinezuur verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het optreden van inflammatie bij epilepsie.

Om deze hypothese te testen hebben we een experiment uitgevoerd in een muismodel voor MTLE. Bij alle muizen werden er elektroden ingeplant ter hoogte van de hippocampus om de hersenactiviteit te registreren en een canule waar continu een vloeistof doorstroomt die uitwisseling met stoffen aanwezig in het omgevende hersenweefsel, zoals urinezuur, mogelijk maakt. De concentratie van urinezuur in de vloeistof komt dan overeen met deze die aanwezig is in het hersenweefsel. Indien we die vloeistof met een vast interval collecteren kan dit ons dus een idee geven over concentratiewijzingen van urinezuur in het verloop van de tijd. Deze metingen werden verricht voor en na het moment waarop een chemische stof werd toegediend die epilepsie veroorzaakt. Bovenop deze stof kreeg de helft van de muizen een geneesmiddel toegediend dat urinezuur onderdrukt, namelijk allopurinol, en de andere helft een placebo. Na het experiment werd de hippocampus van deze muizen verwijderd en werd er nagegaan of er een verschil was in inflammatie ter hoogte van de hippocampus tussen de twee groepen.

Uit dit experiment bleek dat er een 8-voudige toename was van urinezuur na het ontstaan van epilepsie. Het optreden van epilepsie werd bevestigd door registratie van de hersenactiviteit met elektroden ter hoogte van de hippocampus. De toename van urinezuur werd effectief onderdrukt door de toediening van allopurinol. Bovendien werd er in de groep die allopurinol kreeg toegediend een daling vastgesteld van drie signaalstoffen die een belangrijke rol spelen bij inflammatie ter hoogte van de hersenen.

Met dit onderzoek hebben we dus aangetoond dat er bij epilepsie een stijging ontstaat van urinezuur ter hoogte van de hersenen en dat deze effectief kan worden onderdrukt door allopurinol. Bovendien geeft deze reductie van de urinezuurconcentratie aanleiding tot een daling van drie signaalstoffen die een belangrijke rol spelen bij activatie van het immuunsysteem ter hoogte van de hersenen. Deze bevindingen kunnen ons op weg helpen om nieuwe anti-epileptische geneesmiddelen te ontwikkelen.