Genetisch test om het effect van hormoonbehandeling te voorspellen: een stap dichter bij een geïndividualiseerde behandeling voor borstkanker?

CIJFERS

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen; een kwart van de kankergevallen betreft borstkanker.

WAAROM HORMOONBEHANDELING? 

Het vrouwelijk hormoon oestrogeen, dat in het lichaam wordt aangemaakt, kan de groei van borstkankercellen bij bepaalde hormoongevoelige borsttumoren bevorderen. Dit is dan ook de reden waarom vrouwen met een hormoongevoelig borstcarcinoom een bijkomende hormoonbehandeling krijgen. De hormonale behandeling met het geneesmiddel tamoxifen is de standaard bij vrouwen die nog niet in de menopauze zitten. Deze behandeling wordt tegenwoordig gedurende vijf jaar toegediend. 

HOE WERKT TAMOXIFEN? 

Tamoxifen behoort tot de groep van de anti-oestrogene geneesmiddelen. Dat wil zeggen dat tamoxifen de werking van het vrouwelijk hormoon oestrogeen tegengaat. Tamoxifen is een prodrug met een lage affiniteit voor de oestrogeenreceptor. Het is bekend dat tamoxifen om een goede werking te kunnen uitvoeren eerst in het lichaam moet worden omgezet in actieve metabolieten waarvan endoxifen het voornaamste actieve metaboliet is. Deze omzetting gebeurd door enzymen die het  CYP450-enzymsysteem worden genoemd. Hiervan is één bepaald enzym namelijk het CYP2D6-enzym de belangrijkste. 

WERKT TAMOXIFEN BIJ IEDEREEN EVEN GOED? 

Wanneer het effect van tamoxifen wordt bekeken zonder rekening te houden met de genetische achtergrond van de patiënt, lijkt tamoxifen voordelig te zijn op ten minste één van de klinische eindpunten bij alle vrouwen met een hormoongevoelig borstcarcinoom. Toch wordt er bij deze groep patiënten nog steeds heel wat variatie gezien in het klinisch eindresultaat en lijkt er nog steeds een bepaalde groep patiënten te bestaan die heel wat minder voordeel haalt uit een hormoonbehandeling met tamoxifen. 

Er wordt vermoed dat verschillen in de samenstelling van de genen die instaan voor de aanmaak van het CYP2D6-enzym er toe leidt dat de ene patiënt een krachtiger CYP2D6-enzym heeft dan de andere. Waardoor de ene patiënt op zijn beurt meer actieve metabolieten aanmaakt en dus beter zal reageren op een behandeling met tamoxifen dan een andere patiënt. Met deze gedachte in het achterhoofd, werd onderzoek uitgevoerd naar de mogelijkheid om op basis van genetische testen het effect van tamoxifen te voorspellen. 

ZWAKKE GENEN? 

Het onderzoek toonde aan dat patiënten met een minder gunstige genetische samenstelling een lagere hoeveelheid van het actieve metaboliet endoxifen in hun bloed hadden in vergelijking met patiënt met een meer voordelig samenstelling. Een lager gehalte van endoxifen, ging op zijn beurt gepaard met een nadeliger klinisch eindresultaat. 

ZIJN HET ALLEEN DE GENEN? 

Wanneer het rechtstreeks verband tussen de genen en het eindresultaat van de behandeling werd bestudeerd, waren de resultaten heel variërend. Er leken ook vrouwen te zijn die ondanks een gunstige genetische samenstelling toch niet voldoende voordeel haalden uit een hormoonbehandeling. Daartegenover waren er ook vrouwen met een minder gunstige genetische samenstelling die toch een mooi resultaat behaalden na een behandeling met tamoxifen. Dit deed concluderen dat het dus niet louter de genen zijn die ervoor zorgen dat de ene patiënt meer voordeel haalt uit een behandeling met tamoxifen dan de andere. 

Een belangrijk deel van de variatie lijkt ook te wijten te zijn aan bijkomende factoren zoals het gebruik van geneesmiddelen die de werking van het CYP2D6-enzyme onderdrukken, de werkzaamheid van andere enzymen in het lichaam en niet-genetische factoren zoals leeftijd, BMI, vitamine D-blootstelling,  etc. Deze bovengenoemde factoren kunnen zorgen voor een daling of een stijging van de concentratie van de actieve stoffen in het lichaam waardoor zij allen een nadelige of voordelige invloed kunnen uitoefenen op het klinisch eindresultaat van tamoxifen. 

GENETISCH TEST OM HET RESULTAAT TE VOORSPELLEN?

Aangezien het klinische eindresultaat dus niet louter bepaald wordt door de genetische samenstelling van de patiënt maar ook afhangt van andere genetische en niet-genetische factoren, lijken genetische testen geen voordeel te bieden voor het voorspellen van de effectiviteit van tamoxifen. 

ALTERNATIEVEN?

Dit negatief resultaat wil echter niet zeggen dat er in de toekomst geen mogelijkheden bestaan om de therapeutische uitkomst te optimaliseren en te streven naar een meer geïndividualiseerd behandelingstraject voor vrouwen met een hormoongevoelig borstcarcinoom.

Dit onderzoek deed ook inzien dat het eventueel via andere wegen wel mogelijk is om het therapeutisch effect te voorspellen. Zo zou het bijvoorbeeld wel interessant zijn om de  concentratie van endoxifen in het bloed op te meten. Wanneer er wordt vastgesteld dat de plasmaconcentratie  bij een bepaalde patiënt te laag is waardoor de patiënt minder effect zou ervaren van een behandeling met tamoxifen, zou men bij deze patiënten kunnen overgaan tot een dosisverhoging van het geneesmiddel tamoxifen. De studies die voorlopig werden uitgevoerd omtrent dosisverhogingen, zijn positief en laten inzien dat een dosisverhoging van tamoxifen leidt tot een verhoging van de actieve stoffen in het bloed. Op deze manier zou men in de toekomst door bloedcontroles kunnen overgaan tot een geïndividualiseerde dosis per patiënt wat op zijn beurt de variatie in het klinisch eindresultaat van tamoxifen zou kunnen doen afnemen waardoor meer vrouwen voordeel halen uit een behandeling met tamoxifen. 

ER IS NOG WERK AAN DE WINKEL...

Alvorens bloedconcentraties als prognostische factor te gebruiken, dienen er echter nog diverse studies uitgevoerd te worden. Om dit systematisch toe te passen zijn er namelijk nog te weinig studies lopende die onderzoek doen  naar de rechtstreekse relatie tussen de plasmaconcentratie en het  eindresultaat. De voorlopig uitgevoerde studies zijn echter wel positief en tonen aan de patiënt vanaf een bepaalde concentratie een betere klinische uitkomst zouden hebben. Wanneer men in de toekomst plasmamonitoring zou willen toepassen, dient ook onderzocht te worden welke concentratie als te laag wordt beschouwd en bij welke concentratie er dus een dosisverhoging zal moeten worden toegepast. 

KORTOM...

Er kan dus geconcludeerd worden dat het CYP2D6-enzym een van de hoofdspelers lijk te zijn in de omzetting van tamoxifen naar zijn actieve stoffen maar dat dit zeker niet voldoende is om als enige parameter te gebruiken om het klinische effect van tamoxifen te voorspellen. De genetische samenstelling verklaart slechts een deel van de variatie die gezien wordt in het klinisch effect van tamoxifen. Daarom lijkt het bepalen van de concentraties actieve stoffen in het bloed meer voordeel te bieden in vergelijking met genetisch onderzoek aangezien de plasmaconcentratie onderhevig is aan diverse genetische en niet genetische factoren. Maar er is nog werk aan de winkel en alvorens over te gaan tot het monitoren van de plasmaconcentratie dient er nog verder onderzoek te gebeuren.