Moleculaire dynamica studie naar het effect van lipide peroxidatie op lipide dubbellagen, voor een beter inzicht in plasma-oncologie

Inzicht in de werking van een nieuw wapen in de strijd tegen kanker

 “Cancer affects all of us, whether you’re a daughter, mother, sister, friend, coworker, doctor, or patient.”– Jennifer Aniston “There is no treatment”. Op deze manier werd er in 3000 voor Christus, in de oudste verwijzing naar kanker, gesproken over deze ziekte. Doorheen de jaren is er echter bijzonder veel onderzoek gewijd aan het vinden van behandelingstherapieën voor deze ziekte. Hierdoor is de wetenschappelijke kennis over kanker ook aanzienlijk toegenomen in de afgelopen decennia, waardoor artsen in vele gevallen nu wél in staat zijn om de ziekte te behandelen. Desondanks komt de ziekte steeds frequenter voor, en zijn de huidige behandelingsmethoden niet altijd doeltreffend. Dit wordt geïllustreerd door cijfers van het Agentschap Zorg en Gezondheid, en van de Wereldgezondheidsorganisatie: ieder jaar wordt er nog altijd bij meer dan 65.000 Belgen de diagnose van kanker gesteld, en bovendien blijft kanker wereldwijd de op één na belangrijkste doodsoorzaak. Er kan dus gesteld worden dat ieder individu op een bepaald moment in zijn of haar leven in aanraking komt met deze ziekte, rechtstreeks of onrechtstreeks. Een belangrijke oorzaak van het hoge sterftecijfer is dat huidige behandelingstherapieën, zoals chemotherapie of chirurgie bijvoorbeeld, nog vaak ontoereikend blijven. Het is dus belangrijk dat wetenschappers onderzoek blijven voeren naar nieuwe alternatieven die een oplossing kunnen bieden aan de tekortkomingen van bestaande therapieën. Plasma: de oplossing?De oorzaak van de huidige problematiek rond traditionele behandelingen is tweeërlei. Allereerst zijn kankercellen levende entiteiten die zichzelf aanpassen om te overleven. Bijgevolg zijn ze net zoals bacteriën bij langdurig gebruik van een geneesmiddel in staat om hiertegen een resistentie te ontwikkelen. Het geneesmiddel is aldus niet meer in staat om de kankercellen te doden, waardoor chemotherapie met dit specifieke agens niet langer mogelijk is. Een tweede probleem is het gebrek aan selectiviteit van bepaalde therapieën. Hierdoor worden naast de kankercellen, ook gezonde cellen beschadigd of gedood, hetwelk ongewenste nevenwerkingen met zich meebrengt.Recente experimenten wijzen echter uit dat plasma’s voor beide problemen een oplossing kunnen bieden. Plasma, zoals hier voorgesteld, is een geïoniseerd gas dat gezien kan worden als een chemische cocktail van reactieve deeltjes, dewelke de kankercellen aanvallen.Dergelijke plasma’s blijken zodanig afgesteld te kunnen worden dat ze uitsluitend kankercellen doden, waarbij bovendien geen resistentie wordt ontwikkeld ten aanzien van de behandeling. Deze resultaten zijn veelbelovend, maar om dit optimaal te benutten is meer kennis vereist over de chemische processen die de celdood veroorzaken. Het doel van deze studie was dan ook om de onderliggende processen beter te onderzoeken en een verklaring te vinden voor de experimenteel waargenomen selectiviteit. Er werd hierbij gestart vanuit de hypothese dat de reactieve deeltjes uit het plasma het celmembraan van kankercellen verstoren. Gezien dit membraan de barrière vormt tussen de buiten- en binnenwereld van een cel, kan een verstoring van de structuur verstrekkende gevolgen hebben, waaronder ook celdood. De selectiviteit volgt vervolgens uit de verschillende opbouw van het plasmamembraan tussen gezonde cellen en kankercellen. Atomistisch vergrootglasOm deze hypothese te onderzoeken maakte in deze masterthesis gebruik van computationele methoden. Hoewel experimenten ook een grote meerwaarde kunnen bieden, zijn ze niet geschikt voor deze specifieke studie, omdat ze niet in staat om ons informatie te verschaffen op het atomaire niveau. Computationele studies daarentegen, zijn hier net wel uitermate voor geschikt. Meer specifiek werden in deze masterthesis met behulp van computersimulaties onderzocht wat de gevolgen zijn van een plasmabehandeling op het buitenste membraan van een cel. Er werden modelsystemen opgesteld voor het celmembraan van een gezonde cel, en voor deze van een kankercel. Door de resultaten voor beide types cellen te vergelijken, kan bewijs gezocht worden voor de vooropgestelde theorie, en aldus een link gelegd worden met de experimentele waarnemingen. Poriën leiden celdood inUit de resultaten van mijn simulaties voor het modelsysteem van een kankercel volgt dat de reactieve deeltjes uit het plasma in staat zijn om het celmembraan zodanig te modificeren dat er poriën worden gevormd in het membraan. Deze poriën kunnen vervolgens als tunnels fungeren waarlangs de reactieve deeltjes van buiten de cel, de cel kunnen binnendringen. Eenmaal in de cel zijn deze deeltjes in staat om schade aan te brengen aan de vitale onderdelen van een cel, zoals proteïnen of het DNA, waardoor celdood wordt ingeleid. Wanneer daarentegen gekeken wordt naar het modelsysteem van een gezonde cel, blijkt dat bij dergelijke cellen de reactieve deeltjes niet in staat zijn om poriën te vormen in het celmembraan. Hierdoor worden de reactieve deeltjes buiten de cel gehouden, waardoor er ook geen celdood plaatsvindt. Cholesterol beschermt het celmembraanHet waargenomen verschil tussen kankercellen en gezonde cellen kan verklaard worden door de verschillende cholesterolconcentratie in de twee modelsystemen. Het verschil in opbouw van de twee membranen, zoals hierboven werd aangehaald, is namelijk dat in het celmembraan van kankercellen de cholesterolconcentratie aanzienlijk lager is dan bij gezonde cellen. Deze verschillende samenstelling werd ook opgenomen in de opbouw van de twee groepen modelsystemen, gebruikt voor de simulaties. Aangezien de cholesterolconcentratie de enige variabele is, kan dus uit de simulaties geconcludeerd worden dat dit verschil mogelijks de reden is waardoor plasma’s in staat zijn om kankercellen selectief te doden. Uitbreiding wapenarsenaalOndanks de veelbelovende resultaten moeten er nog een aantal horden overwonnen worden vooraleer deze nieuwe behandelingsmethode routinematig op mensen kan worden toegepast. In dit kader zijn experimentele studies recent reeds overgeschakeld van in vitro (buiten het lichaam van het organisme) naar in vivo studies (in het lichaam van een organisme). Deze nieuwe fase zal allereerst uitvoerig moeten getest en gecontroleerd worden, alvorens men kan beginnen aan testen op proefpersonen. Bovendien rijst de vraag of deze therapie daadwerkelijk voor ieder type kanker de ultieme oplossing zal kunnen bieden. Meer dan waarschijnlijk moet ze eerder gezien worden als een uitbreiding van het bestaande arsenaal aan wapens om kanker te bestrijden. Wat de toekomst ook brengt, elke therapie die mogelijks levens kan redden is voor mij het onderzoeken meer dan waard.