Naar een algemene synthesestrategie voor het genereren van pseudodesmine A analogen

Ziekenhuisbacterie ten dode opgeschreven door komst nieuwe antibiotica?

Dit jaar werd aan de Universiteit Gent een efficiënte methode ontwikkeld om een nieuw en krachtig antibioticum te maken dat definitief komaf kan maken met de ziekenhuisbacterie. Een geautomatiseerde syntheseroute werd recent op punt gesteld zodat deze veelbelovende, maar complexe moleculen zeer snel en efficiënt kunnen geproduceerd worden. De antibiotische werking van deze moleculen blijkt essentieel verschillend van de huidige antibiotica waardoor verwacht wordt dat de ziekenhuisbacterie ditmaal geen resistentie zal kunnen ontwikkelen.

Nu de levensverwachting steeds verder toeneemt is de kans groot dat we ooit in een zieken‐ of bejaardenhuis in aanraking komen met deze bacterie. De reden dat het zo een angstaanjagende bacterie is, komt voort uit het feit dat ze zich zo snel verspreid en moeilijk te behandelen is. Ze geeft aanleiding tot infecties die vooral bij verzwakte patiënten veel schade berokkenen. In België alleen kunnen jaarlijks bijna 3.000 sterfgevallen rechtstreeks hieraan toegewezen worden en men verwacht dat dit alleen maar zal toenemen.

De veelbelovende molecule heet pseudodesmine en wordt aangemaakt door bacteriën die leven in het slijmvlies van de black belly salamander. Testen tonen aan dat pseudodesmine A activiteit vertoont tegen verschillende soorten bacteriën, waaronder ook bacteriën die resistent geworden zijn tegen antibiotica. Het onrechtmatig gebruik van antibiotica geeft de bacteriën immers het signaal om kleine wijzigingen aan te brengen in de doelproteïnen waartegen deze antibiotica gericht zijn. Op die manier stijgen de kansen van de sterkste en meest inventieve bacteriën, Darwins survival of the fittest principe in het achterhoofd, met resistentie als gevolg.

De werking van de pseudodesmines is echter essentieel verschillend. Eerder dan in te werken op één specifiek eiwit vallen zij het gehele omhulsel van de bacterie aan: het celmembraan. Dit membraan bestaat al miljoenen jaren in dezelfde vorm en is een essentieel onderdeel van de cel. Het fysieke uiterlijk en de chemische opbouw hiervan kan dan ook niet zomaar gewijzigd worden. Hierdoor denkt men dan ook dat bacteriën niet resistent kunnen worden tegen antibiotica van het pseudodesmine type.

Pseudodesmine heeft zijn antibiotische werking te danken aan het vermogen om zich op een bijzondere wijze op elkaar te stapelen wanneer het zich in een welbepaalde omgeving bevindt. Binnenin een celmembraan heerst een uiterst apolaire of watervrezende omgeving. Dit vormt voor de individuele moleculen het signaal om zich samen op een specifieke wijze te ordenen zodat een groter geheel of ‘supramoleculaire’ structuur gevormd wordt, dat de vorm heeft van een microscopische kanaal of porie. Zo ontstaan op verschillende plaatsen poriën in de beschermlaag van de bacteriële cel. Door deze poriën komt een ongecontroleerd transport van kleine ionen tot stand zoals H+, K+ en Ca2+. Eenmaal binnen de cel veroorzaken deze een heuse kettingreactie aan processen waardoor de cel uiteindelijk afsterft. Men kan de werking van deze antibiotica vergelijken met een muskusrat die gangen graaft in de dijk (celmembraam) rondom een dorp (cel), waarbij het gevaar bestaat dat het dorp onderloopt zodra er te veel tunnels in de dijken gegraven zijn.

Helaas kan men deze nieuwe soort antibiotica nog niet meteen op de markt verwachten, omdat er eerst talloze testen uitgevoerd moeten worden. Deze vereisen echter een grote hoeveelheid pseudodesmine. Men zou hiertoe een klopjacht kunnen opstarten naar de salamanders en hun gastbacteriën, waaruit men na veel moeite pseudodesmine kan isoleren. Dit is evenwel een erg omslachtige procedure die heel veel tijd en arbeid vereist en later sowieso niet opschaalbaar is voor productie. Bovendien is het vaak nuttig aan de structuur te sleutelen om de werking te optimaliseren.

Daarom werd dit jaar aan de Universiteit Gent een efficiënte manier ontwikkeld om in korte tijd zowel het pseudodesmine als analogen ervan te maken. Analogen zijn verbindingen die zeer goed lijken op de originele molecule maar op één plaats een licht gewijzigde structuur hebben. Deze kunnen eveneens getest worden als potentieel antibioticum met als voordeel dat hierdoor een verbeterde versie ontwikkeld kan worden.

Matthias De Vleeschouwer: “Tijdens mijn masterproef is een efficiënte syntheseroute ontwikkeld die grotendeels geautomatiseerd verloopt. In slechts een week tijd kan een molecule met dergelijke complexe structuur uit eenvoudigere bouwstenen gemaakt worden. Deze werden vervolgens verder onderzocht met behulp van magnetische resonantie spectroscopie. Net zoals bij de MRI scanners in ziekenhuizen, kan men hiermee een gedetailleerd beeld van de molecule opstellen. We stelden daarbij ook vast dat kleine wijzigingen in de structuur een grote invloed kunnen hebben op het gedrag en dus ook de activiteit van de analogen.”

Deze interessante resultaten vormen nu het uitgangspunt voor een doctoraatsonderzoek op pseudodesmine en analogen, dat gesponsord wordt door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen in de hoop op termijn een nieuw en krachtig antibioticum te ontwikkelen dat hopelijk korte metten kan maken met de ziekenhuisbacterie.”