multimodale beeldvorming voor de visualisatie en kwantificatie van longfibrose en pulmonaire cryptococcose in de muis
Longaandoeningen in de kijker: de rol van beeldvorming in het onderzoek naar longfibrose en cryptococcose.
Wereldwijd lijden miljoenen mensen aan een chronische longziekte. Het is vaak moeilijk om te achterhalen waarom een patiënt ziek is geworden en hoe de ziekte zich verder zal ontwikkelen. Omdat er nog weinig geweten is, bestaan er voor veel van deze longziektes nog steeds geen goede behandelingen. Tot op vandaag sterven dan ook zeer veel patiënten als gevolg van een longziekte. Onderzoek op proefdieren is van wezenlijk belang om een beter inzicht te krijgen in het ontstaan en verloop van longaandoeningen. Deze kennis draagt bij in de zoektocht naar nieuwe en betere therapieën. In dit onderzoek wordt microscopie op weefselcoupes als standaardtechniek gebruikt om een kijkje te nemen in de long. Microscopie geeft een goed beeld van de cellen die een rol spelen in het ziekteproces, maar het geeft een beperkt inzicht in het dynamische ziekteverloop of de respons op therapie. Beeldvorming van de longen in levende muizen zou hiervoor een oplossing kunnen bieden en dat is precies wat we met deze studie wilden bereiken: beeldvorming als nieuwe techniek om het longonderzoek vooruit te helpen.
Longfibrose, astma en longkanker zijn slechts enkele voorbeelden van levensbedreigende longziektes die voorkomen in de mens. In deze studie hebben we de nadruk gelegd op het ontwikkelen van beeldvormingmethoden voor twee specifieke longaandoeningen: longfibrose en cryptococcose. Bij longfibrose wordt een grote hoeveelheid littekenweefsel (fibrose) gevormd in de longen als gevolg van zware ontstekingen. Daardoor krijgen patiënten last van droge hoest en kortademigheid. Roken of virale longinfecties kunnen deze ziekte uitlokken, maar er zijn ook veel gevallen waar men er niet in slaagt om de oorzaak te achterhalen. Daarnaast heeft men ook onvoldoende inzicht in het onderliggende mechanisme van deze ziekte. Dit alles maakt het moeilijk om patiënten op een doeltreffende manier te behandelen. De huidige behandelingen zijn dan ook voornamelijk gericht op het verlichten van de symptomen. Een longtransplantatie is de enige hoop op genezing, maar enkel patiënten waarbij de symptomatische therapie niet aanslaat, komen hiervoor in aanmerking. Diepgaand onderzoek naar de ontwikkeling van fibrose in de longen van proefdieren is dus noodzakelijk om betere therapieën te vinden voor het behandelen van deze longziekte. Men hoopt zo geneesmiddelen te vinden die de ontwikkeling van fibrose kunnen stopzetten of, in het ideale geval, kunnen terugdraaien.
De tweede longaandoening waar we dieper op in zullen gaan is cryptococcose, een infectieziekte veroorzaakt door cryptococcen. Dit is een schimmel die overal ter wereld voorkomt in de bodem. Mensen kunnen geïnfecteerd worden door het inademen van deze cellen. Gezonde personen zullen hier vrijwel niets van merken omdat het immuunsysteem ons beschermt tegen infectie. Dit is niet het geval voor personen met een verzwakt immuunsysteem, zoals AIDS-patiënten, waar zulke longinfecties vaak uitmonden in een levensbedreigende infectie die zelfs kan uitbreiden naar de hersenvliezen. Verscheidene antischimmel-geneesmiddelen zijn beschikbaar voor deze patiënten, maar toch blijft het aantal sterftegevallen door infecties met cryptococcen hoog. Daarnaast weet men nog steeds niet hoe zulke longinfecties zich nu precies ontwikkelen. Ook is het nog steeds niet begrepen hoe de cryptococcen nu precies vanuit de longen in de hersenen geraken. Om een antwoord te vinden op deze vragen, is het noodzakelijk om deze infectieziekte nader te onderzoeken in proefdieren.
In het onderzoek naar longaandoeningen worden proefdieren, zoals muizen, gebruikt. Longfibrose of long-cryptococcose wordt nagebootst in muizen, waarna de ziekteontwikkeling nader onderzocht kan worden met standaard technieken, zoals microscopie. Hiervoor moeten echter meerdere dieren op verschillende tijdspunten opgeofferd worden, wat veel tijd kost. Ook is het onmogelijk om het ziekteverloop en de efficiëntie van een experimentele behandeling op lange termijn op te volgen in eenzelfde dier. Daarom zijn we nagegaan of de ontwikkeling van longaandoeningen, zoals longfibrose en cryptococcose, in individuele muizen opgevolgd kan worden met beeldvorming zonder ze op te hoeven offeren. Onder beeldvorming verstaan we welgekende technieken zoals magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en computertomografie (CT). Deze technieken hebben we eerst moeten optimaliseren voor longbeeldvorming in muizen. Hierdoor kunnen de longen onderzocht worden zonder het dier op te hoeven offeren. Dezelfde dieren kunnen dus meermaals onderzocht worden binnen een bepaalde periode, waardoor de ziekteontwikkeling nauwgezet opgevolgd kan worden op individueel niveau. CT maakt natuurlijk wel gebruik van X-stralen, die bij herhaaldelijk blootstelling schade kunnen veroorzaken aan biologisch weefsel. Dit is een nadeel in vergelijking met MRI, want deze techniek is niet gebaseerd op X-stralen. We konden op basis van aanvullende experimenten echter uitsluiten dat in deze studie het longweefsel van de muizen beschadigd werd door meermaals te scannen met CT.
We zijn erin geslaagd om de ontwikkeling van longfibrose op een efficiëntere manier op te volgen met CT en MRI. De aangetaste gebieden in de longen konden duidelijk in beeld gebracht worden met beide technieken. Daarnaast konden we uit de beelden verschillende parameters, zoals de hoeveelheid lucht en de signaalintensiteit in de longen, berekenen. Deze parameters geven een nauwkeurige inschatting van de hoeveelheid ontsteking of fibrose aanwezig in de longen. Zo wordt het mogelijk om een globaal idee te krijgen over de uitgebreidheid van het letsel. Ook zijn we erin geslaagd om met MRI en CT de ontwikkeling van cryptococcose in de muislong nauwgezet op te volgen (figuur 1 en 2). Met beeldvorming kan deze infectieziekte in beeld gebracht worden, lang voor het verschijnen van enige symptomen. Dit kan ons een idee geven van tijdspunten in het ziekteverloop die de moeite waard zijn om in detail te gaan onderzoeken met microscopische technieken. Een voorbeeld van een interessant tijdspunt is het moment waarop de cryptococcen zich vanuit de longen naar de hersenen verspreiden.
We kunnen hieruit besluiten dat beeldvormingtechnieken, zoals MRI en CT, gebruikt kunnen worden om longziektes over langere periodes op te volgen in individuele dieren. Met het ontwikkelen en optimaliseren van beeldvormingmethoden hoeven er veel minder dieren opgeofferd te worden. Daarnaast willen we een bijdrage leveren in het onderzoek naar het ontstaan en de ontwikkeling van zulke ziektes. Dit onderzoek is essentieel in de zoektocht naar nieuwe therapieën voor het behandelen van longaandoeningen waarvoor tot op heden nog geen doeltreffende behandeling bestaat.
