Chronic normobaric hypoxia does not alter markers for protein synthesis in human skeletal muscle
Verblijf op hoogte: wat gebeurt er met je spiermassa?
Onze spieren zijn dynamisch weefsel waarvan de massa kan toenemen of afnemen. Denk maar aan het schrille contrast tussen een getrainde bodybuilder of een afgeslankt bovenbeen na het dragen van een gips. Verschillende stimuli zoals krachttraining, voeding, immobilisatie en ziekte kunnen een positieve of negatieve invloed uitoefenen op onze spiermassa. Ook het verblijf op hoogte en het bijkomende zuurstoftekort hebben een effect op je spiermassa. Maar, wat gebeurt er juist in de spieren?
Spieren zijn van essentieel belang!
De spieren in ons lichaam vervullen een belangrijke rol: ze zorgen voor de beweging van de ledematen en de romp en controleren de ademhaling. De belangrijkste bouwstenen van onze spieren zijn eiwitten – ook wel proteïnen genoemd. Deze eiwitten worden continu afgebroken en opnieuw opgebouwd. Wist je dat in minder dan twee weken, de helft van de eiwitten in je spier zijn afgebroken én opnieuw zijn opgebouwd? De spiermassa wordt daarom bepaald door de eiwitbalans, namelijk de balans tussen enerzijds de opbouw van eiwitten en anderzijds de afbraak ervan (zie Figuur 1). In het geval van krachttraining – denk aan de bodybuilder – is de opbouw van eiwitten groter dan de afbraak waardoor de spiermassa zal toenemen. In het omgekeerde geval, als de afbraak van eiwitten groter is dan de opbouw, zal de spiermassa afnemen – ook wel spieratrofie genoemd. Spieratrofie leidt tot krachtverlies en bijgevolg tot allerlei negatieve gevolgen zoals een lagere functionaliteit en levenskwaliteit. Het behoud van een goede spiermassa is dus van essentieel belang!
Effect van ‘hypoxie’ op je spiermassa
Hypoxie betekent letterlijk ‘tekort aan zuurstof’ en is een toestand waarbij het lichaam, inclusief je spieren, onvoldoende zuurstof ter beschikking heeft. Dit zuurstoftekort kan optreden tijdens een verblijf op grote hoogte in de bergen. Hoe hoger je in de bergen klimt, hoe lager de partiële zuurstofdruk in de lucht en dus hoe minder zuurstof er aanwezig is. Dit verklaart waarom een inspanning in de bergen, zoals skiën en wandelen, vermoeiender aanvoelt dan op zeeniveau. Anderzijds kan een tekort aan zuurstof optreden bij bepaalde aandoeningen, zoals bijvoorbeeld een ontsteking of afbraak van het longweefsel – ook wel COPD genoemd. Bij dergelijke aandoeningen is er voldoende zuurstof aanwezig in de lucht maar slaagt het lichaam er niet in om de zuurstof op een geschikte manier op te nemen. Beide gevallen leiden dus tot een tekort aan zuurstof in de spieren.
Er wordt een onderscheid gemaakt tussen acute en chronische hypoxie. Bij acute hypoxie is er een zuurstoftekort gedurende enkele uren terwijl er bij chronische of langdurige hypoxie een zuurstoftekort optreedt gedurende meerdere dagen. Dit chronisch zuurstoftekort leidt tot heel wat reacties en veranderingen in ons lichaam. Sommige veranderingen zijn echter niet zo voordelig, zoals de invloed van chronische hypoxie op de spiermassa: een chronisch zuurstoftekort leidt immers tot een verlies van spiermassa! Bergbeklimmers op expeditie kunnen zo bijvoorbeeld tot 15% van hun spiermassa verliezen.
De vraag: ‘wat is het verantwoordelijke mechanisme?’
Tot op de dag van vandaag is het mechanisme dat zorgt voor deze afname van spiermassa bij chronisch zuurstoftekort, nog onbekend. Als we terugblikken op de eiwitbalans, wordt de spiermassa bepaald door de balans tussen de opbouw en de afbraak van eiwitten. Op onderliggend, moleculair niveau worden zowel de opbouw als de afbraak van eiwitten in de spier gereguleerd door verscheidene signaalmoleculen en -reacties. De vraag van dit onderzoek luidt als volgt: Is de spieratrofie bij chronisch zuurstoftekort te wijten aan een verminderde opbouw van eiwitten, aan een verhoogde afbraak van eiwitten of aan een combinatie van beiden? En welke onderliggende signaalmoleculen en reacties zijn hierbij betrokken? Door het beantwoorden van deze vragen kan men behandelingen beginnen te ontwikkelen voor aandoeningen die leiden tot zuurstoftekort en uiteindelijk tot spieratrofie, zoals COPD. Het verlies van spiermassa tegengaan is van cruciaal belang omdat een daling in spiermassa de ziektelast en mortaliteit van deze patiënten sterk verhoogt. Deze informatie is bovendien relevant voor bergbeklimmers en atleten op hoogtestage aangezien de optredende spieratrofie in hun geval kan leiden tot slechtere prestaties.
Onderzoek
In deze studie gaat men op zoek naar het mechanisme dat zorgt voor het verlies van spiermassa bij chronisch zuurstoftekort. De focus van dit onderzoek ligt op één kant van de eiwitbalans, namelijk de opbouw van eiwitten en de verschillende signaalmoleculen die hierbij betrokken zijn. Vroeger dacht men immers dat een verminderde opbouw van eiwitten verantwoordelijk was voor het verlies van spiermassa. Maar meer recent onderzoek op mensen en knaagdieren spreekt dit tegen. In deze studie verbleven acht gezonde mannen gedurende twee weken in een hoogtehotel. In dit hoogtehotel werd een hoogte van 3200m gesimuleerd door zuurstof uit de lucht te filteren, waardoor er dus minder zuurstof ter beschikking was. De huidige resultaten lagen in lijn met meer recent onderzoek: de signaalmoleculen die zorgen voor de opbouw van eiwitten bleven onveranderd door het verblijf op hoogte.
Het antwoord is…
Dit onderzoek toont aan dat een verminderde opbouw van eiwitten niet verantwoordelijk is voor de afname van spiermassa bij chronisch zuurstoftekort. Om het verantwoordelijke mechanisme op te helderen, moet men in de toekomst ook naar de ander kant van de eiwitbalans kijken, namelijk de afbraak van eiwitten. Naast een verminderde opbouw, kan ook een verhoogde afbraak van eiwitten leiden tot een verlies van spiermassa. Verder onderzoek is dus zeker nodig!
Het verantwoordelijke mechanisme en signaalmoleculen ophelderen is uitermate belangrijk. Op deze manier kan men behandelingen beginnen te ontwikkelen om het verlies van spiermassa tegen te gaan. Dit kan enerzijds verschillende patiënten met zuurstoftekort en spieratrofie helpen naar een betere levenskwaliteit en anderzijds bergbeklimmers en atleten op hoogtestage leiden naar betere prestaties.
Het ontrafelen van het verantwoordelijke mechanisme voor spieratrofie is dé weg naar het vinden van een remedie!
Bibliografie
1. Ameln H, Gustafsson T, Sundberg CJ, Okamoto K, Jansson E, Poellinger L, Makino Y. Physiological activation of hypoxia inducible factor-1 in human skeletal muscle. FASEB J 19: 1009-1011, 2005.
2. Arsham AM, Howell JJ, Simon MC. A novel hypoxia-inducible factor-independent hypoxic response regulating mammalian target of rapamycin and its targets. J Biol Chem 278: 29655-29660, 2003.
3. Baldi S, Aquilani R, Pinna GD, Poggi P, De Martini A, Bruschi C. Fat-free mass change after nutritional rehabilitation in weight losing COPD: role of insulin, C-reactive protein and tissue hypoxia. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 5: 29-39, 2010.
- Baserga R. Growth regulation of the PCNA gene. J Cell Sci 98: 433-436, 1991.
5. Bodine SC, Latres E, Baumhueter S, Lai VK, Nunez L, Clarke BA, Poueymirou WT, Panaro FJ, Na E, Dharmarajan K, Pan Z, Valenzuela DM, DeChiara TM, Stitt TN, Yancopoulos GD, Glass DJ. Identification of ubiquitin ligases required for skeletal muscle atrophy. Science 294: 1704-1708, 2001.
6. Bonaldo P, Sandri M. Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy. Dis Model Mech 6: 25-39, 2013.
7. Brahimi-Horn C, Pouysségur J. When hypoxia signaling meets the ubiquitin-proteasomal pathway, new targets for cancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol 53: 115-123, 2005.
8. Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, Witters LA, Ellisen LW, Kaelin WG Jr. Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex. Genes Dev 18: 2893-2904, 2004.
9. Cam H, Easton JB, High A, Houghton PJ. mTORC1 signaling under hypoxic conditions is controlled by ATM-dependent phosphorylation of HIF-1alpha. Mol Cell 40: 509-520, 2010.
10. Chaillou T, Koulmann N, Meunier A, Pugnière P, McCarthy JJ, Beaudry M, Bigard X. Ambient hypoxia enhances the loss of muscle mass after extensive injury. Pflugers Arch 466: 587-598, 2014.
11. Chaillou T, Koulmann N, Simler N, Meunier A, Serrurier B, Chapot R, Peinnequin A, Beaudry M, Bigard X. Hypoxia transiently affects skeletal muscle hypertrophy in a functional overload model. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 302: R643-R654, 2012.
12. Chaudhary P, Suryakumar G, Prasad R, Singh SN, Ali S, Ilavazhagan G. Chronic hypobaric hypoxia mediated skeletal muscle atrophy: role of ubiquitin-proteasome pathway and calpains. Mol Cell Biochem 364: 101-113, 2012.
13. Coppel J, Hennis P, Gilber-Kawai E, Grocott MP. The physiological effects of hypobaric hypoxia versus normobaric hypoxia: a systematic review of crossover trials. Extrem Physiol Med (February, 2015). doi: 10.1186/s13728-014-0021-6.
14. De Palma S, Ripamonti M, Vigano A, Moriggi M, Capitanio D, Samaja M, Milano G, Cerretelli P, Wait R, Gelfi C. Metabolic modulation induced by chronic hypoxia in rats using a comparative proteomic analysis of skeletal muscle tissue. J Proteome Res 6: 1974-1984, 2007.
- Deldicque L, Francaux M. Acute vs. chronic hypoxia: What are the consequences for skeletal muscle mass. Cell Mol Exerc Physiol (November, 2013). doi: 10.7457/cmep.v2i1.e5.
16. DeYoung MP, Horak P, Sofer A, Sgroi D, Ellisen LW. Hypoxia regulates TSC1/2-mTOR signaling and tumor suppression through REDD1-mediated 14-3-3 shuttling. Genes Dev 22: 239-251, 2008.
17. D'Hulst G, Jamart C, Van Thienen R, Hespel P, Francaux M, Deldicque L. Effect of acute environmental hypoxia on protein metabolism in human skeletal muscle. Acta Physiol (Oxf) 208: 251-264, 2013.
18. Doucet M, Russel AP, Léger B, Debigaré R, Joanisse DR, Caron M, LeBlanc P, Maltais F. Muscle atrophy and hypertrophy signaling in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 176: 261-269, 2007.
19. Etheridge T, Atherton PJ, Wilkinson D, Selby A, Rankin D, Webborn N, Smith K, Watt PW. Effects of hypoxia on muscle protein synthesis and anabolic signaling at rest and in response to acute resistance exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab 301: E697-E702, 2011.
20. Favier FB, Costes F, Defour A, Bonnefoy R, Lefai E, Bauge S, Peinnequin A, Benoit H, Freyssenet D. Downregulation of Akt/mammalian target of rapamycin pathway in skeletal muscle is associated with increased REDD1 expression in response to chronic hypoxia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 298: R1659-R1666, 2010.
21. Foletta VC, White LJ, Larsen AE, Léger B, Russell AP. The role and regulation of MAFbx/atrogin-1 and MuRF1 in skeletal muscle atrophy. Pflugers Arch 461: 325-335, 2011.
22. Fujita S, Abe T, Drummond MJ, Cadenas JG, Dreyer HC, Sato Y, Volpi E, Rasmussen BB. Blood flow restriction during low-intensity resistance exercise increases S6K1 phosphorylation and muscle protein synthesis. J Appl Physiol 103: 903-910, 2007.
23. Gingras AS, Raught B, Sonenberg N. Regulation of translation initiation by FRAP/mTOR. Genes & Dev 15: 807-826, 2001.
24. Glass DJ. Skeletal muscle hypertrophy and atrophy signaling pathways. Int J Biochem Cell Biol 37: 1974-1984, 2005.
- Goodman CA. The role of mTORC1 in regulating protein synthesis and skeletal muscle mass in response to various mechanical stimuli. Rev Physiol Biochem Pharmaco (January, 2014). doi:10.1007/112_2013_17.
26. Greenhaff PL, Karagounis LG, Peirce N, Simpson EJ, Hazell M, Layfield R, Wackerhage H, Smith K, Atherton P, Selby A, Rennie MJ. Disassociation between the effects of amino acids and insulin on signaling, ubiquitin ligases, and protein turnover in human muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 295: E595-E604, 2008.
27. Greer SN, Metcalf JL, Wang Y, Ohh M. The updated biology of hypoxia-inducible factor. EMBO J 31: 2448-2460, 2012.
28. Holm L, Haslund ML, Robach P, Van Hall G, Calbet JA, Saltin B, Lundby C. Skeletal muscle myofibrillar and sarcoplasmic protein synthesis rates are affected differently by altitude-induced hypoxia in native lowlanders. PLOS One 5: e15606, 2010.
29. Hoppeler H, Kleinert E, Schlegel C, Claassen H, Howald H, Kayar SR, Cerretelli P. Morphological adaptations of human skeletal muscle to chronic hypoxia. Int J Sports Med 11 Suppl 1: S3-S9, 1990.
30. Ichimura Y, Komatsu M. Selective degradation of p62 by autophagy. Semin Immunopathol 32: 431-436, 2010.
31. Jackman RW, Kandarian SC. The molecular basis of skeletal muscle atrophy. Am J Physiol Cell Physiol 287: C834-C843, 2003.
32. Jagoe RT, Engelen MP. Muscle wasting and changes in muscle protein metabolism in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl 46: 52s-63s, 2003.
33. Ke Q, Costa M. Hypoxia-inducible factor-1. Mol Pharmacol 70: 1469-1480, 2006.
34. Kim SG, Choo AY, Blenis J. ATM: Promotor of metabolic ‘’cost’’ reduction and ‘’savings’’ usage during hypoxia through mTORC1 regulation. Mol Cell 40: 501-502, 2010.
35. Koritzinsky M, Magagnin MG, Van den Beucken T, Seigneuric R, Savelkouls K, Dostie J, Pyronnet S, Kaufman RJ, Weppler SA, Voncken JW, Lambin P, Koumenis C, Sonenberg N, Wouters BG. Gene expression during acute and prolonged hypoxia is regulated by distinct mechanisms of translational control. EMBO J 25: 1114-1125, 2006.
- Koumenis C, Naczki C, Koritzinsky M, Rastani S, Diehl A, Sonenberg N, Koromilas A, Wouters BG. Regulation of protein synthesis by hypoxia via activation of the endoplasmic reticulum kinase PERK and phosphorylation of the translation initiation factor eIF2alpha. Mol Cell Biol 22: 7405-7416, 2002.
- Koumenis C, Wouters BG. “Translating” tumor hypoxia: unfolded protein response (UPR)-dependent and UPR-independent pathways. Mol Cancer Res 4: 423-436, 2006.
38. Levine B, Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 132: 27-42, 2008.
39. Liu L, Cash TP, Jones RG, Keith B, Thompson CB, Simon MC. Hypoxia-induced energy stress regulates mRNA translation and cell growth. Mol Cell 21: 521-531, 2006.
40. Lundby C, Calbet JA, Robach P. The response of human skeletal muscle tissue to hypoxia. Cell Mol Life Sci 66: 3615-3623, 2009.
41. MacDougall JD, Green HJ, Sutton JR, Coates G, Cymerman A, Young P, Houston CS. Operation Everest II: structural adaptations in skeletal muscle in response to extreme simulated altitude. Acta Physiol Scand 142: 421-427, 1991.
42. Mammucari C, Milan G, Romanella V, Masiero E, Rudolf Ruediger, Del Piccolo P, Burden SJ, Di Lisi R, Sandri C, Zhao J, Goldberg AL, Schiaffino S, Sandri M. FoxO3 controls autophagy in skeletal muscle in vivo. Cell Met 6: 458-471, 2007.
- Mancinelli R, Pietrangelo T, La Rovere R, Toniolo L, Fano G, Reggiani C, Fulle S. Cellular and molecular responses of human skeletal muscle exposed to hypoxic environment. J Biol Regul Homeost Agents 25: 636-645,2011.
44. Masschelein E, Van Thienen R, D’Hulst G, Hespel P, Thomis M, Deldicque L. Acute environmental hypoxia induces LC3 lipidation in a genotype-dependent manner. FASEB J 28: 1022-1034, 2014.
- Mebratu Y, Tesfaigzi Y. How ERK1/2 activation controls cell proliferation and cell death: is subcellular localization the answer. Cell Cycle 15: 1168-1175, 2009.
46. Millet GP, Faiss R, Pialoux V. Point: Hypobaric hypoxia induces different physiological responses from normobaric hypoxia. J Appl Physiol 112:1783-1784, 2012.
47. Mizuno M, Savard GK, Areskog NH, Lundby C, Saltin B. Skeletal muscle adaptations to prolonged exposure to extreme altitude: a role of physical activity. High Alt Med Biol 9: 311-317, 2008.
48. Murton AJ, Constantin D, Greenhaff PL. The involvement of the ubiquitin proteasome system in human skeletal muscle remodelling and atrophy. Biochim Biophys Acta 1782: 730-743, 2008.
49. Pallafacchina G, Blaauw B, Schiaffino S. Role of satellite cells in muscle growth and maintenance of muscle mass. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2013.
- Park SH, Gammon SR, Knippers JD, Paulsen SR, Rubink DS, Winder WW. Phosphorylation-activity relationship of AMPK and acetyl-CoA carboxylase in muscle. J Appl Physiol 92: 2475-2485, 1985.
51. Plant PJ, Brooks D, Faughnan M, Bayley T, Bain J, Singer L, Correa J, Pearce D, Binnie M, Batt J. Cellular markers of muscle atrophy in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol 42: 461-471, 2010.
52. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, Walsh K, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL. FoxO transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell 117: 399-412, 2004.
53. Sandri M. Autophagy in skeletal muscle. FEBS Letters 584: 1411-1416, 2010.
54. Sandri M. Signaling in muscle atrophy and hypertrophy. Physiology 23: 160-170, 2008.
55. Schiaffino S, Dyar KA, Ciciliot S, Blaauw B, Sandri M. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS J 280: 4294-4314, 2013.
56. Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, Poppe B, Van Roy N, De Paepe A, Speleman F. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol 3: research0034.1-0034.11, 2002.
57. Vigano A, Ripamonti M, De Palma S, Capitanio D, Vasso M, Wait R, Lundby C, Cerretelli P, Gelfi C. Proteins modulation in human skeletal muscle in the early phase of adaptation to hypobaric hypoxia. Proteomics 8: 4668-4679, 2008.
- Yu AY, Shimoda LA, Iyer NV, Huso DL, Sun X, McWilliams R, Beaty T, Sham JS, Wiener CM, Sylvester JT, Semenza GL. Impaired physiological responses to chronic hypoxia in mice partially deficient for hypoxia-inducible factor 1 alpha. J Clin Invest 103: 691-696, 1999.
