De Zware Lasten na Kanker bij Kinderen: een Muizenstudie over Cognitieve Moeilijkheden door Chemotherapie en Maternal Separation

Inleiding

            “Kinderen moeten kind kunnen zijn,” zegt men in mijn omgeving wel eens hoofdschuddend wanneer een jong iemand wordt opgezadeld met een te grote verantwoordelijkheid. Maar wat betekent dat precies, ‘kind kunnen zijn’? Welke verantwoordelijkheden of lasten zijn (nog) niet bedoeld om op de schouders van een kind te rusten? Op deze vraag bestaan honderden mogelijke antwoorden.

Mijn thesisonderzoek van afgelopen academiejaar gaat over één van deze lasten, namelijk de gevolgen van een chemobehandeling na kanker in de kindertijd. Gezien de overlevingsgraad van kinderkanker inmiddels 81% is, is het meer dan ooit tijd om, naast overleving, ook te focussen op de levenskwaliteit na kanker (Gatta et al., 2014). Mijn muizenstudie was deel van een groep projecten die de gevolgen van chemotherapie bij kinderen gediagnosticeerd met acute lymfocytische leukemie (ALL, één van de meest voorkomende kinderkankers) in kaart willen brengen. Zo hoopt men in de toekomst preventief te kunnen ingrijpen op de langetermijngevolgen van kankerbehandelingen. In deze inleiding vertel ik kort wat reeds geweten is over kinderkanker, de behandeling ervan en waarom dit soort onderzoek belangrijk is. Vervolgens leg ik uit hoe we dit probeerden te vertalen naar een dierenexperiment.

Een vaak voorkomend medicijn in de chemobehandeling voor ALL is methotrexaat (MTX) (von Stackelberg et al., 2008). Hiervan worden veel negatieve gevolgen gerapporteerd, zoals verminderde aanmaak van neuronen, verminderde bloedtoevoer, celdood van gezonde cellen en schade aan de witte massa (Seigers et al., 2011). Hoewel MTX bijdraagt aan betere overlevingskansen, komt deze genezing niet zonder een prijs. Zo zal 17-33% van de kinderkankerpatiëntjes later meer kans hebben op lichamelijke, psychologische, sociale en cognitieve problemen als gevolg van de giftigheid van hun behandeling (Seigers et al., 2011; de Fine Licht et al., 2017). Ze hebben nog vele mijlpalen in het vooruitzicht (een opleiding, carrière, eventueel een gezin stichten…) waardoor de langetermijneffecten van chemotherapie een grote impact hebben op hun leven, dat van hun families en de samenleving (Askins & Moore, 2008; Robison et al., 2005).

Een kind ondergaat kanker niet alleen. Achter elk kind staat een gezin, een familie en vaak nog een groter netwerk. Kinderkanker heeft een enorme impact en wordt gezien als één van de meest stresserende gebeurtenissen die je als gezin kan meemaken (Kaatsch, 2006; Orbuch et al., 2005). Een grote uitdaging is dat kinderkanker plaatsvindt tijdens een belangrijke ontwikkelingsperiode. Hechting is noodzakelijk om een kind veilig te laten opgroeien, maar de timing en kwaliteit ervan bepaalt hun verdere ontwikkeling (Malekpour, 2007). Hechting wordt verdeeld in twee grote categorieën: veilige en onveilige hechting (Granqvist et al., 2017). Dit bepaalt de manier waarop een kind reageert op emotionele gebeurtenissen en in welke mate ze daarbij kunnen rekenen op ouderlijke steun (Fearon et al., 2010). Een kankerdiagnose bij kinderen zorgt ervoor dat ze vaak lange tijd van hun ouders gescheiden worden (Arruda-Colli et al., 2018), wat hechting moeilijk kan maken. De gevolgen zijn onvoorspelbaar. Onveilige hechting kan leiden tot een reeks aan problemen en risico’s, zoals depressie, zelfmoord, middelenmisbruik, roken, moeite met sociale interacties en emotieregulatie, angst, enz. (Naveed et al., 2016; Peña et al., 2019).

Omwille van bovenstaande moeilijkheden werd in deze muizenstudie MTX toegediend aan muizenpups en pasten we het maternal separation (MS) paradigma toe (Peña et al., 2019). MS wordt gebruikt om vroege levensstress na te bootsen in dieren, zoals hier het langdurig gescheiden zijn van ouder en kind (Nishi, 2020).

Methoden

            Aangezien onderzoek bij doen bij kinderkankerpatiëntjes erg lastig is, is het belangrijk eerst een goed zicht te krijgen op wat er precies scheelt. Dit kunnen we ‘makkelijker’ onderzoeken met dieren, zoals muizen. In dit onderzoek werden de muizenpups vanaf dag 10 na de geboorte t.e.m. dag 18 onderworpen aan het MS paradigma. Hiervoor werden de muizenpups (op een onvoorspelbaar tijdstip) gedurende 3 tot 4 uur van hun moeder gescheiden. De controlegroep bleef de hele tijd bij de moeder maar werden ook even opgetild. Op dag 21 werd de moeder weggehaald (dit noemen we ‘weaning’) en kregen ze hun eerste MTX-injectie. De tweede en derde injecties volgden op dag 28 en dag 35. De controlegroep kreeg ook injecties, maar met een placebo. Wanneer de muizen nadien volwassen werden (rond dag 70), namen we allerlei gedragstesten af om te kijken hoe de chemobehandeling hun prestaties beïnvloed had. Zo boden we de muizen sociale interacties aan, lieten we hen terreinen verkennen, zwemmen, een waterdoolhof doorlopen, enz. In dit onderzoek gingen we er dus vanuit dat de effecten van de chemo op de hersenen zichtbaar zouden zijn in het gedrag van de dieren.

Resultaten

            Bij de muizenpups die MTX kregen, zagen we een lager lichaamsgewicht. Dit herstelde zich wanneer ze volwassen waren. Tijdens de gedragstesten observeerden we, ondanks andere verwachtingen, weinig depressief of angstig gedrag. We zagen wel enkele verschillen in sociaal gedrag. Soortgenoten leken minder geïnteresseerd in sociale interacties met de muizen die MTX kregen. Sommige muizen die MTX kregen, leken zelf ook minder geïnteresseerd in sociaal contact. Muizen die MS ondergingen vertoonden regelmatig ook vertraagde bewegingen en leken soms geheugenproblemen te hebben. De resultaten tonen ons dat muizen uit de MS groep meer gevolgen lijken te vertonen die we aanvankelijk verwacht hadden bij de chemogroep.

Conclusie

            Hoewel we de cognitieve problemen die kinderkankerpatiëntjes ervaren in het dagelijks leven nog niet naar waarheid konden nabootsen in dieren, zet elk onderzoek als dit ons een stapje verder op weg. Het is mogelijk dat de hoeveelheid/soort chemo die de muizen kregen niet optimaal was om op te merken in gedragstesten. Soortgenoten lijken echter wel chemo op te merken in contact aangezien ze minder interesse toonden in chemomuizen. Het kan ook dat de gedragseffecten van chemo stabiliseerden in de volwassenheid, net zoals de lichaamsgewichten. Veel verklaringen zijn mogelijk.

            Ondanks de subtiele effecten, is het belangrijk dit soort onderzoek verder te zetten met grotere steekproeven en verbeterde onderzoeksopzetten. De strijd tegen kinderkanker is nog lang niet gestreden en meer onderzoek zal ook meer inzicht geven in hoe we hun levenskwaliteit op termijn kunnen verbeteren!