Een stap richting de definitieve nederlaag van leukemie

Thesisstudente Amber Boutens ontdekte dat een transporteiwit op het oppervlak van leukemiecellen de therapierespons van patiënten met T-cel acute lymfatische leukemie beïnvloedt. Een belangrijke bevinding, die in de toekomst wel eens zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën om deze vorm van leukemie volledig geneesbaar te maken.

“U bent uitbehandeld.” Een uitspraak die geen enkele kankerpatiënt wenst te horen, maar toch de harde realiteit is voor 20% van de kinderen en zelfs 40% van de volwassenen met T-cel acute lymfatische leukemie, vaak afgekort als T-ALL. Om in de toekomst ook deze patiënten te kunnen genezen, zijn nieuwe behandelingen noodzakelijk. Deze kunnen echter alleen ontwikkeld worden indien bekend is waarom sommigen niet reageren op de standaardbehandeling, kennis die tot op heden niet voorhanden is. Wetenschappelijk onderzoek naar de oorzaken van therapieresistentie in leukemie is dan ook van buitengewoon belang. 

Het achterblijvertje in de grote revolutie 

De behandeling van T-cel acute lymfatische leukemie is de laatste twee decennia nauwelijks veranderd. Het is een intensief proces, waarbij patiënten gedurende twee tot drie jaar blootgesteld worden aan hoge dosissen chemotherapie. Deze aanpak geneest over het algemeen het merendeel van de patiënten, maar gaat tegelijkertijd ook gepaard met aanzienlijke bijwerkingen. Dit laatste komt doordat chemotherapie niet alleen kankercellen aanvalt. Het tast álle snel delende cellen aan. De behandeling van leukemie staat hierdoor lijnrecht tegenover de huidige revolutie in kankertherapie. 

Nieuwe kankertherapieën zijn namelijk veel doelgerichter. Ze worden met uiterste precisie ontworpen, zodat ze enkel cellen met een specifiek doelwit aanvallen. Dit doelwit wordt meestal zo gekozen, dat het alleen op kankercellen voorkomt. Gezonde cellen worden dus gespaard, wat zich vertaalt in minder bijwerkingen voor de patiënt. Bovendien zijn deze therapieën vaak veel effectiever. Chemotherapie heeft hierdoor al in een groot aantal behandelplannen plaats moeten maken voor deze nieuwe doelgerichte therapieën. 

Om T-cel acute lymfatische leukemie in de toekomst te kunnen genezen is zo’n doelgerichte aanpak essentieel. Idealiter wordt deze dan gericht tegen een doelwit dat op álle leukemiecellen voorkomt, inclusief die van patiënten die we nog niet kunnen genezen. Vermits kennis over de oorzaak van therapieresistentie de identificatie van dergelijke doelwitten zal toelaten, bijten veel wetenschappers zich vast in deze kwestie. Zo ook de studente biomedische wetenschappen van de Universiteit Gent. 

Een nieuw doelwit?

“Mijn promotor had geconstateerd dat chemotherapie een aantal veranderingen in leukemiecellen teweegbrengt. Wanneer ze deze veranderingen beter bekeek, kwam het transporteiwit met de naam SLC7A11 al snel naar voren” vertelt de studente. Dit eiwit bevindt zich op het oppervlak van leukemiecellen, waar het dienstdoet als portier. Het regelt namelijk het binnen- en buitengaan van moleculen in de cel. 

De functie van dit eiwit lijkt misschien te simpel om therapieresistentie te kunnen veroorzaken, maar niets is minder waar, zegt Boutens. “De moleculen die de cel binnengelaten worden zijn belangrijke bouwstenen voor antioxidanten. Deze beschermen de cel tegen stress en celdood, twee dingen die een kankercel absoluut wil vermijden.” Het transporteiwit heeft dus wel degelijk een ondeugend kantje. Bovendien is het al in verschillende kankers geassocieerd met therapieresistentie. Het was volgens de studente dan ook een logische stap om na te gaan of dit ook het geval is in T-cel acute lymfatische leukemie.

Hoopgevende resultaten

Uit het eerste deel van haar onderzoek bleek dat zelfs onbehandelde leukemiecellen al meer transporteiwit hebben dan gezonde cellen. “Een bevestiging”, zegt de studente. “We weten dat kankercellen door hun snelle groei meer stress ervaren dan gezonde cellen. Stress is echter funest voor een cel. Een kankercel heeft daarom compensatiemechanismen nodig om dit te kunnen overleven.” De verhoogde niveaus suggereren dat dit in leukemiecellen het transporteiwit is, een teken dat Boutens op het juiste spoor zat. 

Verder onderzoek toonde echter aan dat onbehandelde cellen ook zonder het transporteiwit kunnen overleven. “Ik kreeg hierdoor het vermoeden dat dit eiwit pas echt een rol begint te spelen zodra er chemotherapie bij komt kijken”, aldus de studente. Chemotherapie veroorzaakt namelijk extra stress in kankercellen. De veronderstelling was dan ook dat leukemiecellen na behandeling nóg meer van het transporteiwit zouden hebben. Dit bleek inderdaad zo te zijn. Een belangrijke bevinding, “maar onvoldoende om conclusies te trekken”, zegt Boutens. “De aanwezigheid van eiwit zegt niets over z’n functionaliteit. Het kan zomaar zijn dat die eiwitten niet-functioneel zijn en dus geen effect hebben op de cel.” Bijkomende experimenten bevestigden echter dat de transporteiwitten wel degelijk functioneel waren, en de leukemiecellen dus beschermen tegen chemotherapie. 

Daarom ging de studente nog één stap verder. Ze testte of het eiwit een geschikt doelwit zou kunnen zijn voor een toekomstige doelgerichte therapie. De transporteiwitten werden hiervoor geblokkeerd met een zogenaamde ‘small molecule’. Helaas had deze blokkade niet het gewenste effect. De cellen kregen zoals verwacht meer stress, maar op de één of andere manier gingen ze er niet aan dood. “Dat is wetenschap”, lacht de studente. “In 99% van de experimenten lopen de dingen niet zoals je verwacht.” Verloren moeite, zou je misschien denken, maar niets is minder waar. “Dit experiment leert ons dat het transporteiwit waarschijnlijk deel uitmaakt van een groter resistentiemechanisme. Dit lijkt misschien nietszeggend, maar voor wetenschappers in het leukemieveld is het zeer waardevolle informatie”, aldus Boutens over haar bevindingen. 

Topje van de ijsberg

Dat het transporteiwit een rol speelt in de therapieresistentie van leukemie staat buiten kijf. De manier waarop, dat blijft echter nog een groot vraagteken. Toch is Boutens positief. “Nu we weten dat het transporteiwit een puzzelstukje vormt in een groter geheel, kunnen we dit als uitganspunt gebruiken voor verder onderzoek. Zo kunnen we stap voor stap het volledige mechanisme van therapieresistentie ontrafelen, en uiteindelijk ook nieuwe doelwitten identificeren”. Het is dus het begin van een lange weg, die hopelijk naar een therapie zal leiden om T-cel acute lymfatische leukemie volledig geneesbaar te maken.