Verklevingen van organen in de buikholte ten gevolge van een kijkoperatie kunnen beter worden voorkomen. Tenminste als het huidig toegepaste koolzuurgas om de buikholte te vullen wordt vervangen door een geconditioneerd gasmengsel, zo blijkt uit Leuvens onderzoek. Winst voor de patiënt? Een lager risico op pijn, vruchtbaarheids- en darmproblemen na de kijkoperatie. Jasper Verguts Bij een laparoscopie, ook kijkoperatie genoemd, brengt de chirurg via kleine sneden in de buikwand een laparoscoop of ‘kijkbuis’ én operatie-instrumenten in het lichaam van de patiënt. Om een werkruimte te creëren vult hij de buikholte met een gas. Klassiek is dat koolzuurgas (CO2). Een relatief onschadelijk gas dat we ook aantreffen in onze (uitademings)lucht bijvoorbeeld. Maar toch is het niet zo onschadelijk voor het buikvlies. Want het doet buikvliescellen verzuren, uitdrogen, afkoelen, naar zuurstof snakken, en uiteindelijk, afsterven. Hierdoor raakt het buikvlies ontstoken. Vooral ter hoogte van de operatieplaats, waar het buikvlies door de ingreep al gevoeliger is geworden. Maar ál de delen van het buikvlies die met het gas in aanraking komen, kunnen worden aangetast. Een ontstoken buikvlies kan dan weer verklevingen van organen in de buikholte tot gevolg hebben. En dat ervaart de patiënt dan als (chronische) buikpijn, vruchtbaarheids- en/of darmproblemen.De impact van het koolzuurgas op het buikvlies is dus niet onaanzienlijk. Sterker nog, deze impact is twintig keer groter dan de impact van de chirurg. Hoe precies de chirurg ook werkt, de schade die hij door zijn handelingen aan het buikvlies toebrengt, is verwaarloosbaar ten opzichte van de schade ten gevolge van het koolzuurgas. Reden genoeg dus om tijdens mijn doctoraat aan de K.U.Leuven, onder leiding van prof. dr. Philippe R. Koninckx, te zoeken naar een geschikter gas voor kijkoperaties.
Als je vandaag een kijkoperatie ondergaat, wordt je buikholte gevuld met zuiver koolzuurgas op kamertemperatuur (25°C). In het beste geval wordt het gas, om afkoeling en uitdroging van de buikvliescellen tegen te gaan, verwarmd tot 37°C én maximaal bevochtigd. Hoewel 37°C overeenkomt met onze lichaamstemperatuur is dit niet de optimale temperatuur voor het gas, blijkt uit ons onderzoek. 32°C is dat wel, omdat de buikvliescellen bij die temperatuur maximaal weerstand kunnen bieden aan een zuurstoftekort. Het gas wordt dus best verwarmd tot 32°C én maximaal bevochtigd. Een bijkomende maatregel die uitdroging tegengaat, is de buikholte tijdens de ingreep continu besproeien met een verstuiver.Verder is gebleken dat idealiter vier procent zuurstofgas aan het koolzuurgas wordt toegevoegd. Hiermee kun je de normale zuurstofspanning van de buikvliescellen tijdens de ingreep behouden.Ten slotte is het ook nuttig gebleken om tien procent lachgas aan het gasmengsel toe te voegen. Dat is al ruim 200 jaar gekend als verdovingsmiddel in de anesthesie. Maar het blijkt dus ook het aantal verklevingen bij kijkoperaties te verminderen, vermoedelijk door het tegengaan van de ontstekingsreactie.
Deze conclusies vloeien voort uit onze bevindingen in experimenten met muizen én mensen. In 2011 ondergingen twintig patiënten van UZ Leuven twee kijkoperaties met twee weken tussentijd. Een eerste kijkoperatie voor een gynaecologische ingreep. En een tweede om te bekijken of er door de eerste kijkoperatie verklevingen waren ontstaan. Tien patiënten kregen de standaardbehandeling met koolzuurgas (controlegroep), tien patiënten het geconditioneerde gasmengsel (testgroep). Naast dit gasmengsel kreeg de testgroep ook een injectie met een lage dosis cortison toegediend, én een wondbeschermende gel op de operatieplaats in de buikholte. Uit de resultaten bij dit nog maar relatief klein aantal proefpersonen bleek al dat de vernieuwende behandeling beduidend minder verklevingen veroorzaakt. Of dat ook resulteert in minder complicaties, zoals buikpijn, vruchtbaarheids- en darmproblemen, weten we nog niet met zekerheid. Maar we vermoeden dat dit wel het geval is, omdat deze complicaties direct voortvloeien uit de verklevingen.
Naast deze studie die het effect van het standaardgas ten opzichte van het gasmengsel op verklevingen nagaat, deden we een studie om het effect op de globale pijn in de eerste dag na de operatie te meten. De proefpersonen uit de testgroep in deze studie kregen geen cortison of wondbeschermende gel toegediend. Want die middelen zouden door hun pijnstillende effect de pijn ten gevolge van het gas kunnen verminderen. Deze ‘pijn’-studie voerden we uit bij 49 patiënten: 27 kregen koolzuurgas (controlegroep), 22 het geconditioneerde gasmengsel (testgroep). De testgroep had beduidend minder postoperatieve pijn dan de controlegroep.
Ook in onze ‘ontstekings’- en ‘absorptie’-studie stelden we vast dat de testgroep beter af was dan de controlegroep. Het geconditioneerde gasmengsel tast het buikvlies minder aan dan het koolzuurgas, en veroorzaakt dus minder ontstekingen, waardoor het gas beter ‘gevangen’ blijft in de buikholte. Hierdoor wordt tijdens de narcose minder gas ‘geabsorbeerd’ of opgenomen in het bloed, wat de narcose dus veiliger maakt.
Een laatste gunstige effect van het gasmengsel ten opzichte van koolzuurgas kon alleen in experimenten met proefdieren worden aangetoond. Bij aantasting van het buikvlies door het koolzuurgas komen er verklevingsstoffen vrij waardoor kankercellen zich gemakkelijker vastzetten. Aldus bevordert het koolzuurgas de verspreiding van kankercellen. In experimenten met muizen stelden we vast dat we deze implantatie van kankercellen kunnen verminderen door zuurstofgas aan het koolzuurgas toe te voegen. Dit konden we echter niet bevestigen bij onze patiënten, omdat zij in tegenstelling tot de geselecteerde proefdieren geen homogene groep waren. De patiënten verschilden immers onderling in tumortype, hoeveelheid kankercellen bij aanvang van de behandeling, enzovoort. Maar we vermoeden dat dit gunstige effect zich ook bij mensen voordoet. Het is wel gebleken dat het gasmengsel voor patiënten met of zonder kanker in elk geval veilig kan worden gebruikt. Het geconditioneerde gasmengsel is dus veilig in gebruik, en veroorzaakt minder verklevingen na de kijkoperatie met als bonus een veiligere anesthesie en minder ontstekingen en pijn na de kijkoperatie. Momenteel werkt de Leuvense firma eSaturnus, een spin-off van de K.U.Leuven, aan een toestel dat het gebruik van dit geconditioneerde gasmengsel in de dagelijkse klinische praktijk mogelijk moet maken.
1. Pouly JL, Seak-San S. Adhesions: laparoscopy versus laparotomy. In: diZerega GS, editor. Peritoneal Surgery. New York: Springer; 2000. p. 183-92. 2. Diamond MP, Wexner SD, diZerega GS, et al. Adhesion Prevention and Reduction: Current Status and Future Recommendations of a Multinational Interdisciplinary Consensus Conference. Surgical Innovation 2010;17:183-88. 3. American Society of Reproductive Medicine. Adhesion prevention: a standard of care. 2002. Medical Association Communications. Conference Proceeding 4. Weibel MA, Majno G. Peritoneal adhesions and their relation to abdominal surgery. A postmortem study. Am J Surg. 1973;126:345-53. 5. Liakakos T, Thomakos N, Fine PM, Dervenis C, Young RL. Peritoneal adhesions: Etiology, pathophysiology, and clinical significance - Recent advances in prevention and management. Dig Surg 2001;18:260-73. 6. Ellis H, Moran BJ, Thompson JN, et al. Adhesion-related hospital readmissions after abdominal and pelvic surgery: a retrospective cohort study. Lancet 1999;353:1476-80. 7. Lower AM, Hawthorn RJ, Ellis H, O'Brien F, Buchan S, Crowe AM. The impact of adhesions on hospital readmissions over ten years after 8849 open gynaecological operations: an assessment from the Surgical and Clinical Adhesions Research Study. BJOG 2000;107:855-62. 8. Parker MC. Epidemiology of adhesions. the burden. Hosp Med 2004;65:330-36. 9. Menzies D, Ellis H. Intestinal obstruction from adhesions--how big is the problem? Ann R Coll Surg Engl. 1990;72:60-63. 10. van Goor H. Consequences and complications of peritoneal adhesions. Colorectal Dis 2007;9:25-34. 11. van der Krabben AA, Dijkstra FR, Nieuwenhuijzen M, Reijnen MMPJ, Schaapveld M, van Goor H. Morbidity and mortality of inadvertent enterotomy during adhesiotomy. Br J Surg 2000;87:467-71. 12. diZerega GS. Biochemical events in peritoneal tissue repair. Eur.J.Surg.Suppl 1997;10-16. 13. diZerega GS, Campeau JD. Peritoneal repair and post-surgical adhesion formation. Hum Reprod Update. 2001;7:547-55. 14. Yung S, Davies M. Response of the human peritoneal mesothelial cell to injury: An in vitro model of peritoneal wound healing. Kidney Int 1998;54:2160-69. 15. Verguts J, Coosemans A, Corona R, Praet M, Mailova K, Koninckx PR. Intraperitoneal injection of cultured mesothelial cells decrease CO2 pneumoperitoneum-enhanced adhesionsin a laparoscopic mouse model. Gynecol Surg 2011;8. 16. Falk K, Bjorquist P, Stromqvist M, Holmdahl L. Reduction of experimental adhesion formation by inhibition of plasminogen activator inhibitor type 1. Br J Surg 2001;88:286-89. 17. Hellebrekers BW, Trimbos-Kemper GC, Bakkum EA, et al. Short-term effect of surgical trauma on rat peritoneal fibrinolytic activity and its role in adhesion formation. Thromb Haemost. 2000;84:876-81. 18. Molinas CR, Binda MM, Carmeliet P, Koninckx PR. Role of vascular endothelial growth factor receptor 1 in basal adhesion formation and in carbon dioxide pneumoperitoneum-enhanced adhesion formation after laparoscopic surgery in mice. Fertil Steril 2004;82 Suppl 3:1149-53. 19. Koninckx PR, Riittinen L, Seppala M, Cornillie FJ. Ca-125 and Placental Protein-14 Concentrations in Plasma and Peritoneal-Fluid of Women with Deeply Infiltrating Pelvic Endometriosis. Fertil Steril 1992;57:523-30. 20. Koninckx PR, Kennedy SH, Barlow DH. Pathogenesis of endometriosis: The role of peritoneal fluid. Gynecol Obstet Invest 1999;47:23-33. 21. Mutsaers SE, Prele CM, Lansley SM, Herrick SE. The origin of regenerating mesothelium: A historical perspective. Int J Artif Organs 2007;30:484-94. 22. Bolen J, Hammar S, Mcnutt M. Reactive and Neoplastic Serosal Tissue. Lab Invest 1986;54:A7. 23. Bolen JW, Hammar SP, McNutt MA. Serosal tissue: reactive tissue as a model for understanding mesotheliomas. Ultrastruct Pathol. 1987;11:251-62. 24. Mutsaers SE, Whitaker D, Papadimitriou JM. Mesothelial regeneration is not dependent on subserosal cells. J Pathol. 2000;190:86-92. 25. Fotev Z, Whitaker D, Papadimitriou JM. Role of Macrophages in Mesothelial Healing. J Pathol 1987;151:209-19. 26. Tolhurst Cleaver CL, Hopkins AD, Kee Kwong KC, Raftery AT. The effect of postoperative peritoneal lavage on survival, peritoneal wound healing and adhesion formation following fecal peritonitis: an experimental study in the rat. Br J Surg 1974;61:601-04. 27. Whitaker D, Papadimitriou J. Mesothelial Healing - Morphological and Kinetic Investigations. J Pathol 1985;145:159-75. 28. Bertram P, Tietze L, Hoopmann M, Treutner KH, Mittermayer C, Schumpelick V. Intraperitoneal transplantation of isologous mesothelial cells for prevention of adhesions. Eur J Surg 1999;165:705-09. 29. Di Paolo N, Vanni L, Sacchi G. Autologous implant of peritoneal mesothelium in rabbits and man. Clin Nephrol. 1990;34:179-84. 30. Di Paolo N, Sacchi G, Vanni L, et al. Autologous peritoneal mesothelial cell implant in rabbits and peritoneal dialysis patients. Nephron 1991;57:323-31. 31. Lucas PA, Warejcka DJ, Zhang LM, Newman WH, Young HE. Effect of rat mesenchymal stem cells on development of abdominal adhesions after surgery. J Surg Res 1996;62:229-32. 32. Kuga H, Morisaki T, Nakamura K, et al. Construction of a transplantable tissue-engineered artificial peritoneum. Eur Surg Res 2004;36:323-30. 33. Saed GM, Zhang W, Diamond MP. Molecular characterization of fibroblasts isolated from human peritoneum and adhesions. Fertil Steril 2001;75:763-68. 34. Wong YT, Shah PC, Birkett DH, Brams DM. Carbon dioxide pneumoperitoneum causes severe peritoneal acidosis, unaltered by heating, humidification, or bicarbonate in a porcine model. Surg Endosc2004;18:1498-503. 35. Bergström M FPHL. Effect of acidosis on expression of mesothelial cell plasminogen activator inhibitor type-1. Surg Endosc 2006;20:1448-52. 36. Hanly EJ, Aurora AA, Shih SP, et al. Peritoneal acidosis mediates immunoprotection in laparoscopic surgery. Surgery 2007;142:357-64. 37. Vittimberga FJ, Foley DP, Meyers WC, Callery MP. Laparoscopic surgery and the systemic immune response. Ann Surg 1998;227:326-34. 38. Schonman R, Corona R, Bastidas A, De Cicco C, Koninckx PR. Effect of Upper Abdomen Tissue Manipulation on Adhesion Formation between Injured Areas in a Laparoscopic Mouse Model. J MIG 2009;16:307-12. 39. Binda MM, Molinas CR, Hansen P, Koninckx PR. Effect of desiccation and temperature during laparoscopy on adhesion formation in mice. Fertil Steril 2006;86:166-75. 40. Molinas CR, Campo R, Elkelani OA, Binda MM, Carmeliet P, Koninckx PR. Role of hypoxia inducible factors 1alpha and 2alpha in basal adhesion formation and in carbon dioxide pneumoperitoneum-enhanced adhesion formation after laparoscopic surgery in transgenic mice. Fertil Steril 2003;80 Suppl 2:795-802. 41. Molinas CR, Mynbaev O, Pauwels A, Novak P, Koninckx PR. Peritoneal mesothelial hypoxia during pneumoperitoneum is a cofactor in adhesion formation in a laparoscopic mouse model. Fertil Steril 2001;76:560-67. 42. Volz J, Koster S, Spacek Z, Paweletz N. Characteristic alterations of the peritoneum after carbon dioxide pneumoperitoneum. Surg Endosc 1999;13:611-14. 43. Hazebroek EJ, Schreve MA, Visser P, De Bruin RW, Marquet RL, Bonjer HJ. Impact of temperature and humidity of carbon dioxide pneumoperitoneum on body temperature and peritoneal morphology. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2002;12:355-64. 44. Ordonez JL, Dominguez J, Evrard V, Koninckx PR. The effect of training and duration of surgery on adhesion formation in the rabbit model. Hum Reprod 1997;12:2654-57. 45. Yesildaglar N, Koninckx PR. Adhesion formation in intubated rabbits increases with high insufflation pressure during endoscopic surgery. Hum Reprod 2000;15:687-91. 46. Molinas CR, Campo R, Dewerchin M, Eriksson U, Carmeliet P, Koninckx PR. Role of vascular endothelial growth factor and placental growth factor in basal adhesion formation and in carbon dioxide pneumoperitoneum-enhanced adhesion formation after laparoscopic surgery in transgenic mice. Fertil Steril 2003;80 Suppl 2:803-11. 47. Otto D. Hypothermia accompanied by noncardiogenic pulmonary edema: a case report. Del Med J 1996;68:499-502. 48. Glantzounis GK, Tselepis AD, Tambaki AP, DA et al. Laparoscopic surgery-induced changes in oxidative stress markers in human plasma. Surg Endosc 2001;15:1315-19. 49. Souza AMB, Rogers MS, Wang CC, Yuen PM, Ng PS. Comparison of peritoneal oxidative stress during laparoscopy and laparotomy. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2003;10:65-74. 50. Binda MM, Molinas CR, Koninckx PR. Reactive oxygen species and adhesion formation: clinical implications in adhesion prevention. Hum Reprod 2003;18:2503-07. 51. Yang X. Mechanism of cardioprotection by early ischemic preconditioning. Cardiovasc Drugs Ther. 2010;24:225-34. 52. Binda MM, Molinas CR, Bastidas A, Koninckx PR. Effect of reactive oxygen species scavengers, antiinflammatory drugs, and calcium-channel blockers on carbon dioxide pneumo-peritoneum-enhanced adhesions in a laparoscopic mouse model. Surg Endosc 2007;21:1826-34. 53. Kece C, Ulas M, Ozer I, et al. Carbondioxide Pneumoperitoneum Prevents Postoperative Adhesion Formation in a Rat Cecal Abrasion Model. J Laparoendosc Adv Surg Tech 2010;20:25-30. 54. Binda MM, Molinas CR, Mailova K, Koninckx PR. Effect of temperature upon adhesion formation in a laparoscopic mouse model. Hum Reprod. 2004. 55. Molinas CR, Elkelani O, Campo R, Luttun A, Carmeliet P, Koninckx PR. Role of the plasminogen system in basal adhesion formation and carbon dioxide pneumoperitoneum-enhanced adhesion formation after laparoscopic surgery in transgenic mice. Fertil Steril 2003;80:184-92. 56. Brown CB, Luciano AA, Martin D, Peers E, Scrimgeour A, diZerega GS. Adept (icodextrin 4% solution) reduces adhesions after laparoscopic surgery for adhesiolysis: a double-blind, randomized, controlled study. Fertil Steril 2007;88:1413-26. 57. Metwally M, Watson A, Lilford R, Vanderkerckhove P. Fluid and pharmacological agents for adhesion prevention after gynaecological surgery. Cochrane Database Syst Rev 2006. 58. The efficacy of Interceed(TC7)* for prevention of reformation of postoperative adhesions on ovaries, fallopian tubes, and fimbriae in microsurgical operations for fertility: a multicenter study. Nordic Adhesion Prevention Study Group. Fertil Steril 1995;63:709-14. 59. Diamond MP, Bieber E, Coddington C, et al. Reduction of adhesions after uterine myomectomy by Seprafilm membrane (HAL-F): A blinded, prospective, randomized, multicenter clinical study. Fertil Steril 1996;66:904-10. 60. Windberger U, Siegl H, Ferguson JG, et al. Hemodynamic-Effects of Prolonged Abdominal Insufflation for Laparoscopic Procedures. Gastrointest Endosc 1995;41:121-29. 61. Hirvonen EA, Nuutinen LS, Kauko M. Hemodynamic changes due to Trendelenburg positioning and pneumoperitoneum during laparoscopic hysterectomy.Acta Anaesthesiol Scand. 1995 Oct;39(7):949-55. 62. Mynbaev OA, Molinas CR, Adamyan LV, Vanacker B, Koninckx PR. Reduction of CO(2)-pneumoperitoneum-induced metabolic hypoxaemia by the addition of small amounts of O(2) to the CO(2) in a rabbit ventilated model. A preliminary study. Hum Reprod. 2002;17:1623-29. 63. Mynbaev OA, Molinas CR, Adamyan LV, Vanacker B, Koninckx PR. Pathogenesis of CO(2) pneumoperitoneum-induced metabolic hypoxemia in a rabbit model. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2002;9:306-14. 64. Hunter JG, Staheli J, Oddsdottir M, Trus T. Nitrous-Oxide Pneumoperitoneum Revisited - Is There A Risk of Combustion. Surg Endosc1995;9:501-04. 65. el Minawi MF, Wahbi O, El Bagouri IS, Sharawi M, El Mallah SY. Physiologic changes during CO2 and N2O pneumoperitoneum in diagnostic laparoscopy. A comparative study. J Reprod Med 1981;26:338-46. 66. Tsereteli Z, Terry ML, Bowers SP, et al. Prospective randomized clinical trial comparing nitrous oxide and carbon dioxide pneumoperitoneum for laparoscopic surgery. J Am Coll Surg 2002;195:173-79. 67. Wong YT, Shah PC, Birkett DH, Brams DM. Peritoneal pH during laparoscopy is dependent on ambient gas environment - Helium and nitrous oxide do not cause peritoneal acidosis. Surg Endosc 2005;19:60-64. 68. Takeuchi H IMFKISSNKS. Increased peritoneal dissemination after laparotomy versus pneumoperitoneum in a mouse cecal cancer model. Surg Endosc. 2004;18:1795-99. 69. Abu-Rustum NR, Sonoda Y, Chi DS, Teoman H, Dizon DS, Venkatraman E et al. The effects of CO2 pneumoperitoneum on the survival of women with persistent metastatic ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2003;90:431-34. 70. Neuhaus SJ, Ellis T, Rofe AM, Pike GK, Jamieson GG, Watson DI. Tumor implantation following laparoscopy using different insufflation gases. Surg Endosc. 1998;12:1300-02. 71. Jacobi CA, Wildbrett P, Volk T, Muller JM. Influence of different gases and intraperitoneal instillation of antiadherent or cytotoxic agents on peritoneal tumor cell growth and implantation with laparoscopic surgery in a rat model. Surg Endosc 1999;13:1021-25. 72. Mathew G, Watson DI, Ellis TS, Jamieson GG, Rofe AM. The role of peritoneal immunity and the tumour-bearing state on the development of wound and peritoneal metastases after laparoscopy. Aust N Z J Surg 1999;69:14-18. 73. Elkelani OA, Binda MM, Molinas CR, Koninckx PR. Effect of adding more than 3% oxygen to carbon dioxide pneumoperitoneum on adhesion formation in a laparoscopic mouse model. Fertil Steril 2004;82:1616-22. 74. Volz J, Koster S, Spacek Z, Paweletz N. The influence of pneumoperitoneum used in laparoscopic surgery on an intraabdominal tumor growth. Cancer 1999;86:770-74. 75. van den Tol RM, van Rossen EME, van Eijck CHJ, Bonthuis F, Marquet RL, Jeekel H. Reduction of peritoneal trauma by using nonsurgical gauze leads to less implantation metastasis of spilled tumor cells. Ann Surg 1998;227:242-48. 76. Ramirez PT, Frumovitz M, Wolf JK, Levenback C. Laparoscopic port-site metastases in patients with gynecological malignancies. Int J Gynecol Cancer 2004;14:1070-77. 77. Mathew G, Watson DI, Ellis T, DeYoung N, Rofe AM, Jamieson GG. The effect of laparoscopy on the movement of tumor cells and metastasis to surgical wounds. Surg Endosc 1997;11:1163-66. 78. Bouvy ND, Marquet RL, Jeekel H, Bonjer HJ. Impact of gas(less) laparoscopy and laparotomy on peritoneal tumor growth and abdominal wall metastases. Ann Surg 1996;224:694-701. 79. Mouton WG, Bessell JR, Otten KT, Maddern GJ. Pain after laparoscopy. Surg Endosc 1999;13:445-48. 80. Wills VL, Jorgensen JO, Hunt DR. Role of relaparoscopy in the management of minor bile leakage after laparoscopic cholecystectomy. Br J Surg 2000;87:176-80. 81. Cervero F, Laird JMA. Visceral pain. Lancet 1999;353:2145-48. 82. Muzii L, Basile S, Zupi E, et al. Laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy versus minilaparotomy hysterectomy: A prospective, randomized, multicenter study. J M I G 2007;14:610-15. 83. Mcmahon AJ, Russell IT, Ramsay G, et al. Laparoscopic and Minilaparotomy Cholecystectomy - A Randomized Trial Comparing Postoperative Pain and Pulmonary-Function. Surgery 1994;115:533-39. 84. McCloy R, Randall D, Schug SA, et al. Is smaller necessarily better? A systematic review comparing the effects of minilaparoscopic and conventional laparoscopic cholecystectomy on patient outcomes. Surg Endosc. 2008;22:2541-53. 85. Wiseman DM, Huang WJ, Johns DB, Rodgers KE, diZerega GS. Time-dependent effect of tolmetin sodium in a rabbit uterine adhesion model. J Invest Surg. 1994;7:527-32. 86. Molinas CR, Binda MM, Campo R, Koninckx PR. Adhesion formation and interanimal variability in a laparoscopic mouse model varies with strains. Fertil Steril 2005;83:1871-74. 87. Molinas CR, Cabral CR, Koninckx PR. Effect of the diameter of the endoscope and of surgeon training on the duration and quality of laparoscopic surgery in a rabbit model. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1999;6:447-52. 88. Yung S, Li FK, Chan TM. Peritoneal mesothelial cell culture and biology. Perit Dial Int 2006;26:162-73. 89. Brokelman WJA, Lensvelt M, Rinkes IHMB, Klinkenbijl JHG, Reijnen MMPJ. Peritoneal changes due to laparoscopic surgery. Surg Endosc2011;25:1-9. 90. Leach RE, Burns JW, Dawe EJ, SmithBarbour MD, Diamond MP. Reduction of postsurgical adhesion formation in the rabbit uterine horn model with use of hyaluronate/carboxymethylcellulose gel. Fertil Steril 1998;69:415-18. 91. Molinas CR, Koninckx PR. Hypoxaemia induced by CO(2) or helium pneumoperitoneum is a co-factor in adhesion formation in rabbits. Hum Reprod 2000;15:1758-63. 92. Muzii L, Bellati F, Manci N, Zullo MA, Angioli R, Panici PB. Ringer's lactate solution remains in the peritoneal cavity after laparoscopy longer than expected. Fertil Steril 2005;84:148-53. 93. Koninckx PR, Verguts J, Timmerman D. Assessment of measurement validity. Fertil Steril 2006;85:268. 94. Chung DR, Chitnis T, Panzo RJ, Kasper DL, Sayegh MH, Tzianabos AO. CD4(+) T cells regulate surgical and postinfectious adhesion formation. J Exp Med 2002;195:1471-78. 95. Matsuzaki S, Canis M, Bazin JE, Darcha C, Pouly JL, Mage G. Effects of supplemental perioperative oxygen on post-operative abdominal wound adhesions in a mouse laparotomy model with controlled respiratory support. Hum Reprod 2007;22:2702-06. 96. Corona R, Verguts J, Schonman R, Binda MM, Mailova K, Koninckx PR. Postoperative inflammation in the abdominal cavity increases adhesion formation in a laparoscopic mouse model. Fertil Steril 2011;95:1224-28. 97. Erenoglu C, Akin ML, Kayaoglu H, Celenk T, Batkin A. Is helium insufflation superior to carbon dioxide insufflation in bacteremia and bacterial translocation with peritonitis? J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2001;11:69-72. 98. Horattas MC, Haller N, Ricchititti D. Increased transperitoneal bacterial translocation in laparoscopic surgery - Relative effects of type of gas and insufflation pressure in an animal model of peritonitis. Surg Endosc 2003;17:1464-67. 99. Sare M, Demirkiran AE, Tastekin N, Durmaz B. Effects of laparoscopic models on anaerobic bacterial growth with Bacteroides fragilis in experimentally induced peritonitis. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2003;13:175-79. 100. Cahill RA, Wang JH, Redmond HP. Enteric bacteria and their antigens may stimulate postoperative peritoneal adhesion formation. Surgery 2007;141:403-10. 101. Alpay Z, Ozgonenel MS, Savasan S, Buck S, Saed GM, Diamond MP. Possible role of natural immune response against altered fibroblasts in the development of post-operative adhesions. Am J Reprod Immunol. 2006;55:420-27. 102. Foley-Comer AJ, Herrick SE, Al Mishlab T, Prele CM, Laurent GJ, Mutsaers SE. Evidence for incorporation of free-floating mesothelial cells as a mechanism of serosal healing. J Cell Sci 2002;115:1383-89. 103. Alpay Z, Ozgonenel MS, Savasan S, Buck S, Saed GM, Diamond MP. Possible role of natural immune response against altered fibroblasts in the development of post-operative adhesions. Am J Reprod Immunol 2006;55:420-27. 104. Molinas CR, Binda MM, Carmeliet P, Koninckx PR. Role of vascular endothelial growth factor receptor 1 in basal adhesion formation and in carbon dioxide pneumoperitoneum-enhanced adhesion formation after laparoscopic surgery in mice. Fertil Steril 2004;82 Suppl 3:1149-53. 105. Baba Y, Uetsuka K, Nakayama H, Dot K. Rat strain differences in the early stage of porcine-serum-induced hepatic fibrosis. Exp Toxicol Pathol 2004;55:325-30. 106. Ma B, Blackburn MR, Lee CG, et al. Adenosine metabolism and murine strain-specific IL-4-induced inflammation, emphysema, and fibrosis. J Clin Invest 2006;116:1274-83. 107. Skwarchuk MW, Travis EL. Murine strain differences in the volume effect and incidence of radiation-induced colorectal obstruction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:889-95. 108. Osadchii O, Norton G, Deftereos D, Woodiwiss A. Rat strain-related differences in myocardial adrenergic tone and the impact on cardiac fibrosis, adrenergic responsiveness and myocardial structure and function. Pharmacol Res 2007;55:287-94. 109. Caldwell RL, Opalenik SR, Davidson JM, Caprioli RM, Nanney LB. Tissue profiling MALDI mass spectrometry reveals prominent calcium-binding proteins in the proteome of regenerative MRL mouse wounds. Wound Repair Regen 2008;16:442-49. 110. Mitchell CA, Grounds MD, Papadimitriou JM. The Genotype of Bone-Marrow-Derived Inflammatory Cells Does Not Account for Differences in Skeletal-Muscle Regeneration Between Sjl/J and Balb/C Mice. Cell Tissue Res 1995;280:407-13. 111. Molinas CR, Binda MM, Carmeliet P, Koninckx PR. Role of vascular endothelial growth factor receptor 1 in basal adhesion formation and in carbon dioxide pneumoperitoneum-enhanced adhesion formation after laparoscopic surgery in mice. Fertil Steril 2004;82 Suppl 3:1149-53. 112. Lee SW, Gleason N, Blanco I, Asi ZK, Whelan RL. Higher colon cancer tumor proliferative index and lower tumor cell death rate in mice undergoing laparotomy vs insufflation. Surg Endosc 2002;16:36-39. 113. Yamaguchi K, Hirabayashi Y, Suematsu T, Shiraishi N, Adachi Y, Kitano S. Hyaluronic acid secretion during carbon dioxide pneumoperitoneum and its association with port-site metastasis in a murine model. Surg Endosc 2001;15:59-62. 114. Kollmar O, Schilling MK, Menger MD. Experimental liver metastasis: Standards for local cell implantation to study isolated tumor growth in mice. Clin Exp Metastasis 2004;21:453-60. 115. Shaheen RM, Tseng WW, Vellagas R, et al. Effects of an antibody to vascular endothelial growth factor receptor-2 on survival, tumor vascularity, and apoptosis in a murine model of colon carcinomatosis. Int J Oncol 2001;18:221-26. 116. Weber SM, Shi FS, Heise C, Warner T, Mahvi DM. Interleukin-12 gene transfer results in CD8-dependent regression of murine CT26 liver tumors. Ann Surg Oncol 1999;6:186-94. 117. Hirschowitz EA, Naama HA, Evoy D, Lieberman MD, Daly J, Crystal RG. Regional treatment of hepatic micrometastasis by adenovirus vector-mediated delivery of interleukin-2 and interleukin-12 cDNAs to the hepatic parenchyma. Cancer Gene Ther 1999;6:491-98. 118. Tsivian A, Shtabsky A, Issakov J, Gutman M, Sidi AA, Szold A. The effect of pneumoperitoneum on dissemination and scar implantation of intra-abdominal tumor cells. J Urol 2000;164:2096-98. 119. Kudo M, Asao T, Hashimoto S, Kuwano H. Closed continuous hyperthermic peritoneal perfusion model in mice with peritoneal dissemination of colon 26. Int J Hyperthermia 2004;20:441-50. 120. Kollmar O, Schilling MK, Menger MD. Experimental liver metastasis: Standards for local cell implantation to study isolated tumor growth in mice. Clin Exp Metastasis 2004;21:453-60. 121. Molinas CR, Tjwa M, Vanacker B, Binda MM, Elkelani O, Koninckx PR. Role of CO(2) pneumoperitoneum-induced acidosis in CO(2) pneumoperitoneum-enhanced adhesion formation in mice. Fertil Steril 2004;81:708-11. 122. Lundberg O, Kristoffersson A. Pneumoperitoneum impairs blood flow and augments tumor growth in the abdominal wall - An experimental study in rats. Surg Endosc 2004;18:293-96. 123. Lundberg O, Kristoffersson A. Reduction of abdominal wall blood flow by clamping or carbon dioxide insufflation increases tumor growth in the abdominal wall - An experimental study in rats. Surg Endosc 2005;19:720-23. 124. Canning MT, Postovit LM, Clarke SH, Graham CH. Oxygen-mediated regulation of gelatinase and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 expression by invasive cells. Exp Cell Res 2001;267:88-94. 125. Pross M, Lippert H, Mantke R, et al. A proteinase inhibitor decreases tumor growth in a laparoscopic rat model. Surg Endosc 2001;15:882-85. 126. Paraskeva PA, Ridgway PF, Olsen S, Isacke C, Peck DH, Darzi AW. A surgically induced hypoxic environment causes changes in the metastatic behaviour of tumours in vitro. Clin Exp Metastasis 2006;23:149-57. 127. Jacobi CA, Ordemann J, Bohm B, et al. The influence of laparotomy and laparoscopy on tumor growth in a rat model. Surg Endosc 1997;11:618-21. 128. Watson RWG, Redmond HP, Mccarthy J, Burke PE, Bouchierhayes D. Exposure of the Peritoneal-Cavity to Air Regulates Early Inflammatory Responses to Surgery in A Murine Model. Br J Surg 1995;82:1060-65. 129. Jacobi CA, Wenger F, Sabat R, Volk T, Ordemann J, Muller JM. The impact of laparoscopy with carbon dioxide versus helium on immunologic function and tumor growth in a rat model. Dig Surg 1998;15:110-16. 130. van Dam PA, DeCloedt J, Tjalma WAA, Buytaert P, Becquart D, Vergote IB. Trocar implantation metastasis after laparoscopy in patients with advanced ovarian cancer: Can the risk be reduced? AJOG 1999;181:536-41.