Early life programming en energie homeostase bij kinderen en adolescenten

Meulenijzer Evelien
Programmering van zwaarlijvigheid tijdens het vroege levenDe toename van zwaarlijvigheid bij kinderen en adolescenten is alarmerend. Ziekten die verwant zijn met zwaarlijvigheid worden meer en meer vastgesteld bij jongeren. Zwaarlijvigheid bij kinderen heeft een enorme impact op  de latere  lichamelijke en geestelijke gezondheid, onafhankelijk of het volwassen lichaamsgewicht normaal is of niet. Momenteel is er al veel geweten over zwaarlijvigheid, toch blijven echter nog tal van vragen onbeantwoord.

Early life programming en energie homeostase bij kinderen en adolescenten

Programmering van zwaarlijvigheid tijdens het vroege leven

De toename van zwaarlijvigheid bij kinderen en adolescenten is alarmerend. Ziekten die verwant zijn met zwaarlijvigheid worden meer en meer vastgesteld bij jongeren. Zwaarlijvigheid bij kinderen heeft een enorme impact op  de latere  lichamelijke en geestelijke gezondheid, onafhankelijk of het volwassen lichaamsgewicht normaal is of niet. Momenteel is er al veel geweten over zwaarlijvigheid, toch blijven echter nog tal van vragen onbeantwoord. Zo is er nog veel ontbrekende kennis over elementen tijdens het vroege leven die een mogelijke invloed hebben op het ontwikkelen van zwaarlijvigheid. De vraag stelt zich dus of een zekere programmering van zwaarlijvigheid tijdens het vroege leven plaatsvindt?

Zwaarlijvigheid of obesitas is een complexe ziekte. De voedselinname en lichamelijke activiteit van personen kunnen beïnvloed worden door hun gedrag, omgeving en erfelijke factoren. Het gevolg hiervan is een grotere vatbaarheid voor vetweefselopstapeling. Zwaarlijvigheid is het gevolg van een ‘positieve energiebalans’. Deze omvat het onevenwicht tussen enerzijds inname van voedsel en anderzijds lichamelijke activiteit.

De ‘Body Mass Index’ of BMI is een berekening die aangeeft of je een gezond gewicht hebt. BMI wordt berekend door je gewicht (in kilogram) te delen door het kwadraat van je lengte (in meter). Een voorbeeld is 57kg : (1,66m x 1,66m) = 20,7 en wijst op een normaal gewicht. Hoe hoger je BMI, hoe meer kans op aandoeningen zoals een te hoge bloeddruk.

 

BMI

Risico op aandoeningen

Ondergewicht

< 18,5

Laag

Normaal gewicht

18,5 - 24,9

Gemiddeld

Overgewicht

25 - 29,9

Licht verhoogd

Zwaarlijvigheid

≥ 30

Matig tot zeer ernstig verhoogd

Omdat kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar nog volop groeien kunnen deze BMI waarden niet toegepast worden bij hen. Een belangrijke benadering om een hoog lichaamsgewicht bij kinderen en adolescenten te identificeren werd daarom ontwikkeld. BMI z-waarden leggen de link tussen BMI ‘afkapwaarden’ tijdens de kindertijd en adolescentieperiode met volwassen overgewicht en zwaarlijvigheid.

‘Early life programming’ omvat verschillende elementen in de eerste levensfasen van een kind. De leeftijd, voedingsgewoonten en levensstijl van de moeder tijdens de zwangerschap, alsook de zwangerschapsduur, het al dan niet krijgen van borstvoeding en de borstvoedingsduur zijn enkele voorbeelden.

‘Energie homeostase’ omvat het behouden van hetzelfde lichaamsgewicht doorheen de tijd, ondanks een wisselende voedselinname en lichamelijke activiteit van dag tot dag. Het voldane gevoel (verzadigingsgevoel) dat ontstaat bij een persoon die voldoende gegeten heeft en hoeveelheid lichamelijke activiteit van een persoon worden geregeld door de verschillende reacties binnen de energie homeostase.

De gezondheid zou op lange termijn kunnen beïnvloed worden door factoren die inwerken op het ongeboren kind en ook kort na de geboorte. De relatie tussen bijvoorbeeld een laag geboortegewicht en het later krijgen van zwaarlijvigheid, hart- en vaatziekten en suikerziekte werd veelvuldig bewezen. Ook de voeding tijdens de vroege levensjaren is een belangrijk element bij de ontwikkeling van zwaarlijvigheid op latere leeftijd. Deze bevindingen ondersteunen het begrip ‘programmering’ van ziekten.

De huidige aanpak om de toename van zwaarlijvigheid in te dijken blijkt weinig effectief. Zwaarlijvige kinderen en adolescenten hebben een grote kans om blijvend zwaarlijvig te zijn op volwassen leeftijd. Daarom is het belangrijk om zwaarlijvigheid te voorkomen (preventief werken) en zo vroeg mogelijk een gezonde leefstijl aan te leren.

Wat is het effect is van early life programming op energie homeostase bij kinderen en adolescenten? Momenteel is er nog veel onduidelijkheid over een mogelijk effect en hoe deze mechanismen in elkaar zitten. Bestaat een relatie tussen enerzijds zwangerschapsduur, geboortegewicht, geboortelengte, borstvoeding en borstvoedingsduur en anderzijds de doorbraak van de eerste maandstonden (menstruatie), energie homeostase en lichaamssamenstelling bij kinderen en adolescenten? Met behulp van statistische software werden deze relaties nagegaan bij een groep van Europese kinderen en adolescenten die deelnamen aan de HELENA studie (HELENA is de afkorting van HEalthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence).

Zwangerschapsduur heeft geen verband met BMI z-waarde, lichaamsvetpercentage, energie-inname en fysieke activiteit. Er is dus geen samenhang of wisselwerking tussen deze factoren.

Geboortelengte en geboortegewicht hebben geen verband met lichaamsvetpercentage, energie-inname en fysieke activiteit. Geboortelengte en geboortegewicht hebben wel een verband met BMI z-waarde. Hoe groter de geboortelengte of hoe hoger het geboortegewicht, hoe hoger de BMI z-waarde van het kind of de adolescent is (en omgekeerd). Toch blijken geboortegewicht en geboortelengte geen voorspellers te zijn van ondergewicht, overgewicht of zwaarlijvigheid. Dus aan de hand van zwangerschapsduur, geboortegewicht en geboortelengte kan niet gezegd worden of een persoon in zijn latere leven een grotere of kleinere kans heeft op het ontwikkelen van ondergewicht, overgewicht of zwaarlijvigheid.

Kinderen en adolescenten die bij de geboorte uitsluitend borstvoeding kregen hebben 1,46 maal minder kans om zwaarlijvig te worden ten opzichte van flesgevoede kinderen en adolescenten. Afgaande op het feit of een kind of adolescent van bij de geboorte uitsluitend borstvoeding gekregen heeft, kan niet gezegd worden of dat kind of die adolescent in zijn latere leven een grotere of kleinere kans heeft op het ontwikkelen van ondergewicht of overgewicht.

Hoe lang kinderen en adolescenten bij de geboorte uitsluitend borstvoeding kregen heeft geen verband met BMI z-waarde, vetpercentage, energie-inname en fysieke activiteit. Er is dus geen samenhang of wisselwerking tussen deze factoren.

De leeftijd waarop de eerste menstruatie zich voordeed heeft geen verband met energie-inname en fysieke activiteit, zwangerschapsduur, geboortelengte en uitsluitend borstvoeding gekregen hebben bij de geboorte. De leeftijd waarop de eerste menstruatie zich voordeed heeft wel een verband met geboortegewicht. Hoe hoger het geboortegewicht is, hoe later de leeftijd waarop de eerste menstruatie zich voordoet (en omgekeerd). Verder heeft de leeftijd waarop de eerste menstruatie zich voordeed een verband met BMI z-waarde en vetpercentage. Hoe lager de BMI z-waarde of het vetpercentage van het kind of de adolescent is, hoe later de leeftijd waarop de eerste menstruatie zich voordoet  (en omgekeerd).

Deze bevindingen komen slechts gedeeltelijk overeen met wat de bestaande onderzoeken vonden. Sommige van deze bevindingen suggereren wel dat programmering van ziekten plaats vindt. Verder onderzoek rond dit onderwerp is vereist, dit omdat het belangrijk is overgewicht en zwaarlijvigheid bij kinderen en adolescenten te voorkomen.    

 

Gebruikte literatuur bij het schrijven van dit artikel

  • Cottrell, E. C., & Ozanne, S. E. (2008). Early life programming of obesity and metabolic disease. Physiology & Behaviour, 94(1), 17-28.
  • Crocker, M. K., & Yanovski, J. A. (2009). Pediatric obesity: etiology and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am, 38(3), 525-548.
  • De Jonge, I., & Van Den Broecke, N. (2006). Cursus toegepaste dieetleer theorie deel 1. Katholieke Hogeschool Sint-Lieven.
  • Druce, M., & Bloom, S. R. (2006). The regulation of appetite. Archives of disease in childhood (BMJ), 91(2), 183-187.
  • Farooqi, I. S., & O’Rahilly, S. (2000). Recent advances in the genetics of severe childhood obesity. Archives of disease in childhood (BMJ), 83(1), 31-34.
  • Gale, S. M., Castracane, V. D., & Mantzoros, C. S. (2004). Energy homeostasis, obesity
  • and eating disorders: recent advances in endocrinology. The Journal of Nutrition, 134(2), 295-298.
  • Gardner, D. S., & Rhodes, P. (2009). Developmental origins of obesity: programming of food intake or physical activity? Adv Exp Med Biol, 646, 83-93.
  • Rolland-Cachera, M. F., Deheeger, M., Maillot, M., & Bellisle, F. (2006).  Early adiposity rebound: causes and consequences for obesity in children and adults. International Journal of Obesity, 30(1), S11-S17.
  • Savino, F., Liguori, S. A., Fissore, M. F., & Oggero, R. (2009). Breast milk hormones and their protective effect on obesity. International Journal of Pediatric Endocrinology, 2009, 1-8.

 

Bibliografie

 

Literatuurlijst Scriptie Meulenijzer Evelien

Ahlsson, F. S. E., Diderholm, B., Ewald, U., & Gustafsson, J. (2007). Lipolysis and

insulin sensitivity at birth in infants who are large for gestational age. Pediatrics, 120(5), 958-965.

Armstrong, J., & Reilly, J. R. (2002). Breastfeeding and lowering the risk of childhood

obesity. The Lancet, 359(9322), 2003-2004.

Artero, E. G., et al. (2010). Longer breastfeeding is associated with increased lower

body explosive strength during adolescence. The Journal of Nutrition, 140, 1989-1995.

Basu, S., Laffineuse, L., Presley, L., Minium, J., Catalano, P. M., & Hauguel-de

Mouzon, S. (2009). In utero gender dimorphism of adiponectin reflects insulin sensitivity and adiposity of the fetus. Obesity [Elektronische versie],n.v., 1-7. 

Bellone, S., Baldelli, R., Radetti, G., Rapa, A., Vivenza, D., Petri, A., et al. (2006).

Ghrelin secretion in preterm neonates progressively increases and is refractory to the inhibitory effect of food intake. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(5), 1929-1933.

Beltrand, J., Nicolescu, R., Kaguelidou, F., Verkauskiene, R., Sibony, O., Chevenne, D.,

et al. (2009). Catch-up growth following fetal growth restriction promotes rapid restoration of fat mass but without metabolic consequences at one year of age. Plos One [Elektronische versie], 4(4), 1-8.

Brain Q, de poort neuroconsulting (2010). Varia, figuur HPA-as - hormonaal.

Opgehaald op 8 februari, 2011, van http://www.de-poort.be/cgi-bin/

Pagina.pl?id=110

Cinaz, P., Sen, E., Bideci, A., Ezgü, F. S., Atalay, Y., & Koca, E. (2000). Plasma leptin

levels of large for gestational age and small for gestational age infants. Obstetrical & Gynecological Survey, 55(2), 81-82.

Cole, T. J., Bellizzi, M. C., Flegal, K. M., & Dietz, W. H. (2000). Establishing a

standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ, 320, 1-6.

Cottrell, E. C., & Ozanne, S. E. (2008). Early life programming of obesity and

metabolic disease. Physiology & Behaviour, 94(1), 17-28.

Crocker, M. K., & Yanovski, J. A. (2009). Pediatric obesity: etiology and treatment.

Endocrinol Metab Clin North Am, 38(3), 525-548.

Cypess, A. M., & Kahn, C. R. (2010). The role and importance of brown adipose tissue

in energy homeostasis. Current Opinion in Pediatrics, 22, 478-484.

Darendeliler, F., Poyrazoglu, S., Bas, F., Sancakli, O., & Gokcay, G. (2009). Ghrelin

levels are decreased in non-obese prepubertal children born large for gestational age. European Journal of Endocrinology, 160, 951-956.

Drieskens, S. (2008). Voedingsstatus. Gezondheidsenquête België, n.v., 711-769.

Druce, M., & Bloom, S. R. (2006). The regulation of appetite. Archives of disease in

childhood (BMJ), 91(2), 183-187.

Farooqi, I. S., & O’Rahilly, S. (2000). Recent advances in the genetics of severe

childhood obesity. Archives of disease in childhood (BMJ), 83(1), 31-34.

Farquhar, J., Heiman, M., Wong, A. C. K., Wach, R., Chessex, P., & Chanoine, J.-P.

(2003). Elevated umbilical cord ghrelin concentrations in small for gestational age neonates. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(9), 4324-4327.

Gale, S. M., Castracane, V. D., & Mantzoros, C. S. (2004). Energy homeostasis, obesity

and eating disorders: recent advances in endocrinology. The Journal of

Nutrition, 134(2), 295-298.

Gardner, D. S., & Rhodes, P. (2009). Developmental origins of obesity: programming

of food intake or physical activity? Adv Exp Med Biol, 646, 83-93.

Gillman, M. W., Rifas-Shiman, S., Berkey, C. S., Field, A. E., & Colditz, G. A. (2003).

Pediatrics, 111, e221-e226. 

Grisaru-Granovsky, S., Eitan, R., Algur, N., Schimmel, M. S., & Diamant, Y. Z. (2003).

Maternal and umbilical cord serum leptin concentrations in small-for-gestational-age and in appropriate-for-gestational-age neonates: a maternal, fetal, or placental contribution? Biology of the Neonate, 84(67), 67-72.

Goldberg, G. R., Black, A. E., Jebb, S. A., Cole, T. J., Murgatroyd, P. R., Coward, W.

A., & Prentice, A. M. (1991). Critical evaluation of energy intake data using fundamental principles of energy physiology: 1. Derivation of cut-off limits to identify under-recording. European Journal of Clinical Nutrition, 45, 569-581.

Haubrock, J., Hartigg, U., Souverein, O., & Boeing, H. (2010) An improved statistical

tool for estimating usual intake distributions: the Multiple Source Method (MSM). Arch Public Health, 68, S14-S15.

Hauguel-de Mouzon, S., Lepercq, J., & Catalano, P. (2006). The known and unknown

of leptin in pregnancy. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 197(6), 1537-1545.

Han, J. C., Rutledge, M. S., Kozlosky, M., Salaita, C. G., Gustafson, J. K., Keil, M. F. et

al. (2008). Insuline resistance, hyperinsulinemia and energy intake in overweight children. J. Pediatr., 152(5), 612-617.

HELENA (2010). The project. Opgehaald 26 augustus, 2010, van

http://www.helenastudy.com/

James, R. J. A., Drewett, R. F., & Cheetham, T. D. (2004). Low cord levels in term

infants are associated with slow weight gain over the first 3 months of life. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89(8), 3847-3850.

Jasik, C. B., & Lustig, R. H. (2008). Adolescent obesity and puberty: the perfect storm.

New York Academy of Sciences, 1135, 265-279.

Jeffery, A. N., Metcalf, B. S., Hosking, J., Murphy, M. J., Voss, L. D., & Wilkin, T. J.

(2006). Little evidence for early programming of weight and insulin resistance for contemporary children: EarlyBird Diabetes Study Report 19. Pediatrics, 118(3), 1118-1123.

Jochems, A. A. F., & Joosten, F. W. M. G. (2003). Zakwoordenboek der Geneeskunde:

zevenentwintigste druk. Doetinchem: Elsevier Gezondheidszorg.

Kitamura, S., Yokota, I., Hosoda, H., Kotani, Y., Matsuda, J., Naito, E., et al. (2003).

Ghreline concentration in cord and neonatal blood : relation to fetal growth and energy balance. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(11), 5473-5477.

Koistinen, H. A., Koivisto, V. A., Andersson, S., Karonen, S.-L., Kontula, K., Oksanen,

L., et al. (1997). Leptin concentration in cord blood correlates with intrauterine growth. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82(10), 3328-3330.

Koletzko, B., Von Kries, R., Closa, R., Escribano, J., Scaglioni, S., Giovannini, M. et al.

 (2009). Can infant feeding choices modulate later obesity risk. American

Journal of Clinical Nutrition, 89(5), 1502S-1508S.

Kyriakakou, M., Malamitsi-Puchner, A., Militsi, H., Boutsikou, T., Margeli, A.,

Hassiakos, D., et al. (2008). Leptin and adiponectin concentrations in intrauterine growth restricted and appropriate for gestational age fetuses, neonates, and their mothers. European Journal of Endocrinology, 158, 343-348.

Labayen, I., et al. (2009). Early life programming of abdominal adiposity in

adolescents: the HELENA study. Diabetes Care, 32(11), 2120-2122.

Maiorana, A., Del Bianco, C., & Cianfarani, S. (2007). Adipose tissue: a metabolic

regulator. Potential implications for the metabolic outcome of subjects born small for gestational age (SGA). The Review of Diabetic Studies, 4, 134-146.

Mantzoros, C. S., Rifas-Shiman, S. L., Williams, C. J., Fargnoli, J. L., Kelesidis, T., &

Gillman, M. W. (2009). Cord blood leptin and adiponectin as predictors of adiposity in children at 3 years of age: a prospective cohort study. Pediatrics, 123, 682-689.

McMillen, I. C., Edwards, L. J., Duffield, J, & Mehlhauser, B. S. (2006). Regulation of

leptin synthesis and secretion before birth: implications for the early programming of adult obesity. Reproduction, 131, 415-427.

Moreno, L. A., et al. (2008). Design and implementation of the Healthy Lifestyle in

Europe by Nutrition in Adolescence Cross-sectional Study. International Journal of Obesity, 32, S4-S11.

MSM (2010). The Multiple Source Method. Opgehaald 28 maart, 2010, van

https://nugo.dife.de/msm/

Olstad, D. L., & McCarger, L. (2009). Prevention of overweight and obesity in children

under the age of 6 years. Appl. Physiol. Nutr. Metab., 34, 551-570.

Önal, E. E., Cinaz, P., Atalay, Y., Türkyilmaz, C., Bideci, A., Aktürk, A., et al. (2004).

Umbilical cord ghrelin concentrations in small- and appropriate-for-gestational age newborn infants: relationship to anthropometric markers. Journal of Endocrinology, 180, 267-271.

Plagemann, A., & Harder, T. (2005). Breast feeding and the risk of obesity related

metabolic diseases in the child. Metabolic Syndrome and Related Disorders,

3(3), 222-232. 

Roelants, M., & Hauspie, R. (2006). Groeicurven Vlaanderen 2004.  Opgehaald op 10

februari, 2010, van http://www.vub.ac.be/groeicurven/

Rolland-Cachera, M. F., Deheeger, M., Maillot, M., & Bellisle, F. (2006).  Early

adiposity rebound: causes and consequences for obesity in children and adults.

International Journal of Obesity, 30(1), S11-S17.

Savino, F., Liguori, S. A., Fissore, M. F., Oggero, R., Silvestro, L. & Miniero, R.

(2005). Serum ghrelin concentration and weight gain in healthy term infants in the first year of life. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 41, 653-659.

Savino, F., Liguori, S. A., Oggero, R., Silvestro, L. & Miniero, R. (2006). Maternal

BMI and serum leptin concentration of infants in the first year of life. Acta Paediatrica, 95, 414-418

Savino, F., & Liguori, S. A. (2008). Update on breast milk hormones: leptin, ghrelin

and adiponectin. Clinical Nutrition, 27(1), 42-47.

Savino, F., Liguori, S. A., Fissore, M. F., & Oggero, R. (2009a). Breast milk hormones

and their protective effect on obesity. International Journal of Pediatric

Endocrinology, 2009, 1-8.

Savino, F., Fissore, M. F., Liguori, S. A., & Oggero, R. (2009b). Can hormones

contained in mothers’ milk account for the beneficial effect of breast-feeding on obesity in children? Clinical Endocrinology, 71, 757-765.

Savino, F., Liguori, S. A., Fissore, M. F., & Lupica, M. M. (2010). Adipokines in breast

milk and preterm infants. Early human development, 86, S77-S80.

Schubring, C., Siebler, T., Kratzsch, J., Englaro, P., Blum, W. F., Triep, K. et al. (1999).

Leptin serum concentrations in healthy neonates within the first week of life: relation to insulin and growth hormone levels, skinfold thickness, body mass index and weight. Clinical Endocrinology, 51, 199-204.

Siahanidou, T., Mandyla, H., Papassotiriou, G.-P., Papassotiriou, I, & Chrousos, G.

(2007a). Circulating levels of adiponectin in preterm infants. Archives of Disease in Childhood, 92(4), F286-F290.

Siahanidou, T., Mandyla, H., Militsi, H., Papassotiriou, I., & Chrousos, G. (2007b).

Peptide YY (3-36) represents a high percentage of total PYY immunoreactivity in preterm and full-term infants and correlates independently with markers of adiposity and serum ghrelin concentrations. Pediatric Research, 62(2), 200-203.

Siahanidou, T., Mandyla, H., Vounatsou, M., Anagnostakis, D., Papassotiriou, I., &

Chrousos, G. P. (2005). Circulating peptide YY concentrations are higher in preterm than full-term infants and correlate negatively with body weight and positively with serum ghrelin concentrations. Clinical Chemistry, 51(11), 2131-2137.

Singhal, A., Farooqi, I. S., O’Rahilly, S., Cole, T. J., Fewtrell, M., & Lucas, A. (2002).

Early nutrition and leptin concentrations in later life. The American Journal of clinical nutrition, 75, 993-999.

Singhal, A., Wells, J., Cole, T. J., Fewtrell, M., & Lucas A. (2003). Programming of

lean body mass: a link between birth weight, obesity, and cardiovascular disease? The American Journal of clinical nutrition, 77(3), 726-730.

Slyper, A. H. (1998). Childhood obesity, adipose tissue distribution, and the pediatric

practitioner. Pediatrics, 102(1), 1-9.

Stettler, N., & Lotova, V. (2010). Early growth patterns and long-term obesity risk.

Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 13, 294-299.

Struwe, E., Berzl, G. M., Schild, R. L., & Dötsch, J. (2008). European Journal of

Obstetrics & Gynecology and eproductive Biology, 142, 38-42.

Tappy, L. (2006). Adiposity in children born small for gestational age. International

Journal of Obesity, 30, S36-S40.

Uauy, R., Mize, C. E., & Castillo-Duran, C. (2000). Fat intake during childhood:

metabolic responses and effects on growth. The American Journal of Clinical

Nutrition, 72(5), 1354S-1360S.

Uysal, F. K., Onal, E. E., Aral, Y. Z., Adam, B., Dilmen, U., & Ardicolu, Y. (2002).

Breast milk leptin: it’s relationship to maternal and infant adiposity. Clinical Nutrition, 21(2), 157-160.

Vicente-Rodriguez, G., et al. (2007). Healthy Lifestyle by Nutrition in Adolescence

(HELENA). A new EU Funded Project. Thérapie, 62(3), 259-270.

von Kries, R., Koletzko, B., Sauerwald, T., von Mutius, E., Barnert, D. Grunert, V. et

al. (1999). Breast Feeding and obesity: cross sectional study. BMJ, 319(7203), 147-150.

Wardle, J., Robb, K., & Johnson, F. (2002). Assessing socio-economic status in

adolescents: the validity of a home affluence scale. J Epidemiol Community Health, 56, 595-599.

Universiteit of Hogeschool
Master of Science in de gezondheidsvoorlichting en -bevordering
Publicatiejaar
2011
Kernwoorden
Share this on: