Onderzoek naar het effect van fysieke inspanning op de immunologische status van patienten met multiple sclerose

Nathalie

Deckx

Nathalie

Cools

Heeft lange termijn fysieke inspanning een effect op de immunologische status van patiënten met multiple sclerose?

Multiple sclerose (MS) is de meest voorkomende neurologische aandoening in jongvolwassenen in de Westerse wereld en treft 1 op 1000 mensen in de Benelux. Het is een chronische ontstekingsaandoening van het centraal zenuwstelsel, welk bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. De oorzaak van MS is nog onbekend, maar men vermoedt dat een combinatie van factoren zoals individuele genetische vatbaarheid en omgevingsfactoren leidt tot de ontwikkeling van MS. Daarnaast zijn er voldoende aanwijzigen om aan te nemen dat MS een auto-immuunziekte is. Dit wil zeggen dat het immuunsysteem lichaamseigen structuren aanvalt. Bij MS vormt myeline het doelwit van het auto-immuunantwoord. De myelineschede isoleert de zenuwuitlopers zodat de elektrische pulsen sneller geleid worden van de hersenen naar het lichaam en vice versa. Schade aan de myelineschede resulteert in een verstoorde geleiding van de elektrische pulsen. Hierdoor gaat MS gepaard met symptomen zoals zwakte, gevoelsstoornissen, aandachtsstoornissen en spastische verlammingen, wat leidt tot een toenemende invaliditeit, die als zeer ingrijpend wordt ervaren. Deze aandoening kan momenteel niet voorkomen of genezen worden. Doorgaans wordt MS voornamelijk symptomatisch behandeld met behulp van algemene immuunonderdrukkende agentia. Bovendien zijn er ook bepaalde omgevingsfactoren die een gunstige invloed lijken te hebben op het ziekteverloop van MS, bijvoorbeeld zwangerschap, het geven van borstvoeding, blootstelling aan zonlicht en fysieke activiteit. In dit onderzoek trachtten we een bijdrage te leveren tot een betere kennis van deze factoren, alsook een duidelijker inzicht in de onderliggende immuunmodulerende mechanismen. Fysieke inspanning kan ziektegerelateerde symptomen verminderen en de levenskwaliteit van MS patiënten verbeteren. Hoewel de onderliggende mechanismen nog niet helemaal ontrafelt zijn, beïnvloedt fysieke inspanning het immuunsysteem, welk gekarakteriseerd is door een overmatige inflammatoire component in MS patiënten. Dendritische cellen (DC) zijn gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen en spelen een belangrijke rol in de initiatie en modulatie van het immuunantwoord omdat ze B- en T-cellen efficiënt kunnen stimuleren. Daarom wordt er gedacht dat DCs een centrale rol spelen in de pathogenese van verschillende auto-immuunziekten zoals MS. Om de rol van DC in de pathogenese van MS te identificeren, werd in voorliggend onderzoek het lange termijn effect van een opgesteld trainingschema bepaald op het aantal, fenotype en functie van DC van MS patiënten. Uit onze bevindingen bleek dat het aantal circulerende DC in het perifeer bloed van MS patiënten lager is dan in gezonde individuen. Dit kan mogelijk te wijten zijn aan migratie van circulerende DC in MS patiënten uit de bloedbaan naar MS letsels in het centraal zenuwstelsel. Inderdaad, wanneer we de aanwezigheid van een migratiemerker controleerden, kwam deze meer tot expressie op DC van MS patiënten in vergelijking met gezonde controles. Daarnaast konden we uit ons onderzoek besluiten dat circulerende DC in MS patiënten zich in een meer “geactiveerd” stadium bevinden in vergelijking met gezonde individuen. Of deze bevindingen ook verklaren waarom in MS T-cellen tegen lichaamseigen antigenen gestimuleerd worden zal uit toekomstige experimenten moeten blijken. Echter na training was de “activatietoestand” van DC van MS patiënten afgenomen, gelijkaardig aan de toestand van DC van gezonde individuen. Samengevat suggereren onze resultaten een immunologisch effect van fysieke inspanning bij MS patiënten. Door identificatie van de betrokken hoofdrolspelers beogen we ultiem de ontwikkeling van nieuwe en/of alternatieve behandelingsschema’s.

Bibliografie

Referentielijst

Artikels 1. Babbe, H., Roers, A., Waisman, A., Lassmann, H., Goebels, N., Hohlfeld, R., Friese, M., Schroder, R., Deckert, M., Schmidt, S., Ravid, R., and Rajewsky, K. (2000). Clonal expansions of CD8(+) T cells dominate the T cell infiltrate in active multiple sclerosis lesions as shown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J. Exp. Med. 192, 393-404. 2. Beeson, P.B. (1994). Age and sex associations of 40 autoimmune diseases. Am. J. Med. 96, 457-462. 3. Ben-Nun, A., Wekerle, H., and Cohen, I.R. (1981). The rapid isolation of clonable antigen-specific T lymphocyte lines capable of mediating autoimmune encephalomyelitis. Eur. J. Immunol. 11, 195-199. 4. Booss, J., Esiri, M.M., Tourtellotte, W.W., and Mason, D.Y. (1983). Immunohistological analysis of T lymphocyte subsets in the central nervous system in chronic progressive multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 62, 219-232. 5. Broekmans, T., Roelants, M., Alders, G., Feys, P., Thijs, H., and Eijnde, B.O. (2010). Exploring the effects of a 20-week whole-body vibration training programme on leg muscle performance and function in persons with multiple sclerosis. J. Rehabil. Med. 42, 866-872. 6. Calle, M.C., and Fernandez, M.L. (2010). Effects of resistance training on the inflammatory response. Nutr. Res. Pract. 4, 259-269. 7. Chiang, L.M., Chen, Y.J., Chiang, J., Lai, L.Y., Chen, Y.Y., and Liao, H.F. (2007). Modulation of dendritic cells by endurance training. Int. J. Sports Med. 28, 798-803. 8. Comabella, M., Montalban, X., Munz, C., and Lunemann, J.D. (2010). Targeting dendritic cells to treat multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 6, 499-507. 9. Confavreux, C., and Vukusic, S. (2006). Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain 129, 595-605. 10. Conraads, V.M., Beckers, P., Bosmans, J., De Clerck, L.S., Stevens, W.J., Vrints, C.J., and Brutsaert, D.L. (2002). Combined endurance/resistance training reduces plasma TNF-alpha receptor levels in patients with chronic heart failure and coronary artery disease. Eur. Heart J. 23, 1854-1860. 11. Cools, N., Ponsaerts, P., Van Tendeloo, V.F., and Berneman, Z.N. (2007). Regulatory T cells and human disease. Clin. Dev. Immunol. 2007, 89195. 12. D'hooghe, M.B., Nagels, G., Bissay, V., and De, K.J. (2010). Modifiable factors influencing relapses and disability in multiple sclerosis. Mult. Scler. 16, 773-785. 13. Dalgas, U., Ingemann-Hansen, T., and Stenager, E. (2009). Physical Exercise and MS Recommendations. Int. MS J. 16, 5-11. 14. Ebers, G.C. (2008). Environmental factors and multiple sclerosis. Lancet Neurol. 7, 268-277. 15. Golzari, Z., Shabkhiz, F., Soudi, S., Kordi, M.R., and Hashemi, S.M. (2010). Combined exercise training reduces IFN-gamma and IL-17 levels in the plasma and the supernatant of peripheral blood mononuclear cells in women with multiple sclerosis. Int. Immunopharmacol. 10, 1415-1419. 16. Heesen, C., Gold, S.M., Hartmann, S., Mladek, M., Reer, R., Braumann, K.M., Wiedemann, K., and Schulz, K.H. (2003). Endocrine and cytokine responses to standardized physical stress in multiple sclerosis. Brain Behav. Immun. 17, 473-481. 17. Hirose, L., Nosaka, K., Newton, M., Laveder, A., Kano, M., Peake, J., and Suzuki, K. (2004). Changes in inflammatory mediators following eccentric exercise of the elbow flexors. Exerc. Immunol. Rev. 10, 75-90. 18. Jennes, W., Kestens, L., Nixon, D.F., and Shacklett, B.L. (2002). Enhanced ELISPOT detection of antigen-specific T cell responses from cryopreserved specimens with addition of both IL-7 and IL-15--the Amplispot assay. J. Immunol. Methods 270, 99-108. 19. Kurtzke, J.F. (1975a). A reassessment of the distribution of multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. 51, 137-157. 20. Kurtzke, J.F. (1975b). A reassessment of the distribution of multiple sclerosis. Part one. Acta Neurol. Scand. 51, 110-136. 21. Kurtzke, J.F. (1983). Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 33, 1444-1452. 22. Lancaster, G.I., Halson, S.L., Khan, Q., Drysdale, P., Wallace, F., Jeukendrup, A.E., Drayson, M.T., and Gleeson, M. (2004). Effects of acute exhaustive exercise and chronic exercise training on type 1 and type 2 T lymphocytes. Exerc. Immunol. Rev. 10, 91-106. 23. Lassmann, H., and Ransohoff, R.M. (2004). The CD4-Th1 model for multiple sclerosis: a critical [correction of crucial] re-appraisal. Trends Immunol. 25, 132-137. 24. McDonald, W.I., Compston, A., Edan, G., Goodkin, D., Hartung, H.P., Lublin, F.D., McFarland, H.F., Paty, D.W., Polman, C.H., Reingold, S.C., Sandberg-Wollheim, M., Sibley, W., Thompson, A., van den Noort, S., Weinshenker, B.Y., and Wolinsky, J.S. (2001). Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 50, 121-127. 25. Menges, M., Rossner, S., Voigtlander, C., Schindler, H., Kukutsch, N.A., Bogdan, C., Erb, K., Schuler, G., and Lutz, M.B. (2002). Repetitive injections of dendritic cells matured with tumor necrosis factor alpha induce antigen-specific protection of mice from autoimmunity. J. Exp. Med. 195, 15-21. 26. Moalem, G., Leibowitz-Amit, R., Yoles, E., Mor, F., Cohen, I.R., and Schwartz, M. (1999). Autoimmune T cells protect neurons from secondary degeneration after central nervous system axotomy. Nat. Med. 5, 49-55. 27. Nieman, D.C. (1994). Exercise, infection, and immunity. Int. J. Sports Med. 15 Suppl 3, S131-S141. 28. Nuyts, A., Van Tendeloo, V.F., Van Camp, K., Lenders, K., Stein, B., Nagels, G., D'hooghe, M.B., Willekens, B., Berneman, Z.N., and Cools, N. (2011) Impairment of monocyt-derived dendritic cells to induce CD4+CD25hiFOXP3+ regulatory T cells in multiple sclerosis. Submitted for publication. 29. Oksenberg, J.R., Baranzini, S.E., Sawcer, S., and Hauser, S.L. (2008). The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis. Nat. Rev. Genet. 9, 516-526. 30. Pedersen, B.K., Akerstrom, T.C., Nielsen, A.R., and Fischer, C.P. (2007). Role of myokines in exercise and metabolism. J. Appl. Physiol 103, 1093-1098. 31. Rivera-Quinones, C., McGavern, D., Schmelzer, J.D., Hunter, S.F., Low, P.A., and Rodriguez, M. (1998). Absence of neurological deficits following extensive demyelination in a class I-deficient murine model of multiple sclerosis. Nat. Med. 4, 187-193. 32. Sallusto, F., Schaerli, P., Loetscher, P., Schaniel, C., Lenig, D., Mackay, C.R., Qin, S., and Lanzavecchia, A. (1998). Rapid and coordinated switch in chemokine receptor expression during dendritic cell maturation. Eur. J. Immunol. 28, 2760-2769. 33. Schapiro, R.T.,Petajan, J.H., Kosich, D. (1988). Role of cardiovascular fitness in multiple sclerosis: a pilot study. J. Neurol. Rehabil. 2, 43-49. 34. Skulina, C., Schmidt, S., Dornmair, K., Babbe, H., Roers, A., Rajewsky, K., Wekerle, H., Hohlfeld, R., and Goebels, N. (2004). Multiple sclerosis: brain-infiltrating CD8+ T cells persist as clonal expansions in the cerebrospinal fluid and blood. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 101, 2428-2433. 35. Smith, L.L., Anwar, A., Fragen, M., Rananto, C., Johnson, R., and Holbert, D. (2000). Cytokines and cell adhesion molecules associated with high-intensity eccentric exercise. Eur. J. Appl. Physiol 82, 61-67. 36. Smith, R.M., Adeney-Steel, M., Fulcher, G., and Longley, W.A. (2006). Symptom change with exercise is a temporary phenomenon for people with multiple sclerosis. Arch. Phys. Med. Rehabil. 87, 723-727. 37. Snijders, A., Kalinski, P., Hilkens, C.M., and Kapsenberg, M.L. (1998). High-level IL-12 production by human dendritic cells requires two signals. Int. Immunol. 10, 1593-1598. 38. Stasiolek, M., Bayas, A., Kruse, N., Wieczarkowiecz, A., Toyka, K.V., Gold, R., and Selmaj, K. (2006). Impaired maturation and altered regulatory function of plasmacytoid dendritic cells in multiple sclerosis. Brain 129, 1293-1305. 39. Steensberg, A., Fischer, C.P., Keller, C., Moller, K., and Pedersen, B.K. (2003). IL-6 enhances plasma IL-1ra, IL-10, and cortisol in humans. Am. J. Physiol Endocrinol. Metab 285, E433-E437. 40. Stewart, L.K., Flynn, M.G., Campbell, W.W., Craig, B.A., Robinson, J.P., Timmerman, K.L., McFarlin, B.K., Coen, P.M., and Talbert, E. (2007). The influence of exercise training on inflammatory cytokines and C-reactive protein. Med. Sci. Sports Exerc. 39, 1714-1719. 41. Suchanek, O., Podrazil, M., Fischerova, B., Bocinska, H., Budinsky, V., Stejskal, D., Spisek, R., Bartunkova, J., and Kolar, P. (2010). Intensive physical activity increases peripheral blood dendritic cells. Cell Immunol. 266, 40-45. 42. Tremlett, H., Zhao, Y., Joseph, J., and Devonshire, V. (2008). Relapses in multiple sclerosis are age- and time-dependent. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 79, 1368-1374. 43. Van Brussel, I., Van Vre, E.A., De Meyer, G.R., Vrints, C.J., Bosmans, J.M., and Bult, H. (2011). Decreased numbers of peripheral blood dendritic cells in patients with coronary artery disease are associated with diminished plasma Flt3 ligand levels and impaired plasmacytoid dendritic cell function. Clin. Sci. (Lond) 120, 415-426 44. Venken, K., Hellings, N., Hensen, K., Rummens, J.L., Medaer, R., D'hooghe, M.B., Dubois, B., Raus, J., and Stinissen, P. (2006). Secondary progressive in contrast to relapsing-remitting multiple sclerosis patients show a normal CD4+CD25+ regulatory T-cell function and FOXP3 expression. J. Neurosci. Res. 83, 1432-1446. 45. White, L.J., and Castellano, V. (2008). Exercise and brain health--implications for multiple sclerosis: Part II--immune factors and stress hormones. Sports Med. 38, 179-186. 46. White, L.J., Castellano, V., McCoy, S. (2006). Cytokine changes after a resistance training program in multiple sclerosis patients. J. Sport. Sci. 24, 1-4. 47. Wingerchuk, D.M., Lucchinetti, C.F., and Noseworthy, J.H. (2001). Multiple sclerosis: current pathophysiological concepts. Lab Invest 81, 263-281. Boeken1. Abbas, A.K., Lichtman, A.H., and Pillai S. (2007). Cellular and Molecular Immunology. 6th edition (Philadelphia: Saunders Elsevier).