Radiofrequente ablatie (RFA), een vorm van warmtetherapie, is een innovatieve techniek bij de behandeling van leverkanker. Frederik Soetaert ontwikkelde voor zijn masterproef in de ingenieurswetenschappen een computerprogramma om RFA te personaliseren en te optimaliseren. Op termijn kan dit leiden tot een betere prognose voor patiënten met leverkanker.
Klassieke aanpak ontoereikend
Leverkanker treft jaarlijks 740.000 mensen, wat het de vijfde meest voorkomende kanker ter wereld maakt. De klassieke behandeling van leverkanker bestaat uit een combinatie van chirurgie en chemotherapie. Sommige patiënten verdragen de nevenwerkingen van deze behandelingen echter niet of hun algemene toestand laat zware chirurgische ingrepen niet meer toe. Hierdoor heeft iemand met leverkanker slechts 12% kans om na vijf jaar nog in leven te zijn. Een alternatieve aanpak zoals thermotherapie is veelbelovend.
Warmte als bondgenoot in de strijd tegen leverkanker
Thermotherapie bij kanker is een verzamelnaam voor behandelingen die tumoren bestrijden met lokale warmte. In zijn scriptie bestudeerde Frederik Soetaert thermotherapie, onder de vorm van RFA, bij de behandeling van leverkanker. Bij RFA brengt de arts een naaldelektrode in de levertumor. Vervolgens wordt via de elektrode een alternerende elektrische stroom geïnjecteerd. De elektrisch geladen deeltjes aanwezig in het leverweefsel trachten de veranderende stroom te volgen. Hierdoor bewegen ze rondom hun evenwichtspositie en ontstaat er warmte. Deze warmte zorgt voor een temperatuurstijging in de onmiddellijke nabijheid van de naaldtip. Dit geeft aanleiding tot sterke biologische effecten en resulteert uiteindelijk in het afsterven van de tumorcellen.
Radiofrequente ablatie heeft heel wat voordelen ten opzichte van de klassieke behandelmethoden. In vergelijking met chirurgie is het slechts minimaal invasief. Er is maar een kleine snede nodig om de elektrode in te brengen in de lever. In tegenstelling tot chemotherapie is er enkel een lokaal effect. De schade blijft beperkt tot de regio rond de elektrode, de ablatiezone. Het gezonde weefsel blijft hierbij gespaard.
Computers als hulpmiddel in de strijd tegen leverkanker
Artsen passen al enkele jaren RFA toe. Helaas kunnen ze onvoldoende nauwkeurig voorspellen wat de uitkomst van de behandeling zal zijn. Hier is een cruciale rol weggelegd voor ingenieurs. Om een beter inzicht te krijgen in de effecten van RFA ontwikkelde Frederik Soetaert een simulatieprogramma. Dit programma is in staat om patiëntspecifieke MRI-beelden van de lever in te lezen en te voorspellen wat de uitkomst van RFA zal zijn.
Het ontwikkelen van een simulatieprogramma vereist het omzetten van complexe biologische processen in wiskundige vergelijkingen. Dit wiskundig model dient de biologische werkelijkheid zo goed mogelijk te beschrijven. Vooreerst moet het model op elke plaats de temperatuur veroorzaakt door het aanleggen van de elektrische stroom kunnen berekenen. Vervolgens dient het ook in staat te zijn het uitdijen van de warmte doorheen de lever te beschrijven. Dit is een allesbehalve eenvoudige opdracht aangezien er in biologisch weefsel overal bloedvaten aanwezig zijn die warmte aan- of afvoeren. Tenslotte moet het model kunnen beslissen wanneer een behandelde cel afgestorven is.
Simulatieresultaten leiden tot verbeteringen
Met behulp van het ontwikkelde simulatieprogramma kunnen we de therapie testen op modeltumoren. Het blijkt dat klassieke RFA wel degelijk in staat is om cellen te doden. Helaas gebeurt dit enkel in een kleine sferische regio van enkele millimeters rondom de naaldtip.
Het onderzoek van Frederik Soetaert spitste zich toe op het vinden van betere procedures.
Dit onderzoek toont vooreerst aan dat een bipolaire configuratie bij RFA-behandeling van levertumoren leidt tot betere resultaten. In deze bipolaire opstelling gebruikt men twee naalden (in plaats van één naald in de klassieke monopolaire procedure). De eerste naald injecteert een bepaalde alternerende elektrische stroom, terwijl de tweede naald eenzelfde stroom extraheert. Hierdoor ontstaat gelijktijdig rondom elke naaldtip een ablatiezone. Daarenboven kan de ene ablatiezone de andere beïnvloeden en kan er schade aangericht worden in een groter gebied.
Een tweede verbetering bestaat in het aanleggen van gepulste stromen waardoor de wederzijdse invloed van de ablatiezones groter wordt. Bij een gepulste stroom wordt de stroom tijdelijk onderbroken. De periode waarin er geen stroom is, noemen we de afschakeltijd. Hoe langer de afschakeltijd, hoe meer de opgewekte warmte uitdijt en dus hoe groter de ablatiezone wordt. Tijdens deze afschakeltijd daalt de absolute temperatuur echter in de behandelde zone. Bijgevolg vermindert ook de aangerichte schade. In deze tegengestelde effecten zit de grootste innovatie van het nieuwe computermodel. Voor elke patiënt gaat het programma op zoek naar de optimale waarde voor de afschakeltijd. Het programma bepaalt de afschakeltijd die enerzijds toch de minimale temperatuur oplevert die de kankercellen doodt en anderzijds zorgt voor een maximale ablatiezone. In plaats van twee afzonderlijke sferische ablatiezones rondom elke naaldtip, ontstaat er met deze optimale afschakeltijd één grote cilindrische ablatiezone. Dit laat alvast het beste verhopen voor de behandeling van grotere levertumoren.
Toekomstmuziek
Tijdens deze masterproef ontstonden de contouren van de nieuwe bipolaire configuratie voor radiofrequente ablatie. Simulaties tonen aan dat deze configuratie in staat is om voor elke afzonderlijke patiënt een verbeterde behandeling aan te bieden en de levertumoren zo goed mogelijk te verschroeien. In het kader van een doctoraat zal Frederik Soetaert deze technieken verder onderzoeken. Naast het optimaliseren van de elektrische stromen zal bijkomend gebruik gemaakt worden van magnetische velden in de strijd tegen leverkanker.
[1] 10voorBiologie - Hoofdstuk 38: Lever en nieren. [Online]. Available: http://www.10voorbiologie.nl
[2] A. Bhattacharya and R. L. Mahajan, “Temperature dependence of thermal conductivity of biological tissues,” Physiological Measurement, vol. 24, no. 3, pp. 769 – 783, 2003.
[3] J. Bischof, K. Christov, and B. Rubinsky, “A morphological study of cooling rate response in normal and neoplastic human liver tissue: Cryosurgical implications,” Cryobiology, vol. 30, no. 5, pp. 482 – 492, 1993.
[4] M. Breen, M. Breen, K. Butts, L. Chen, G. Saidel, and D. Wilson, “MRI-guided Thermal Ablation Therapy: Model and Parameter Estimates to Predict Cell Death from MR Thermometry Images,” Annals of Biomedical Engineering, vol. 35, no. 8, pp. 1391 – 1403, 2007.
[5] I. Chang, “Considerations for thermal injury analysis for RF ablation devices,” The Open Biomedical Engineering Journal, vol. 4, pp. 3 – 12, 2010.
[6] I. Chang and U. Nguyen, “Thermal modeling of lesion growth with radiofrequency ablation devices,” BioMedical Engineering OnLine, vol. 3, no. 1, p. 27, 2004.
[7] J. Chato, “Heat transfer to blood vessels,” Journal of Biomechanical Engineering, vol. 102, no. 2, pp. 110 – 118, 1980.
[8] C.-C. R. Chen, M. I. Miga, and R. L. Galloway, “Optimizing electrode placement using finite-element models in radiofrequency ablation treatment planning,” IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 56, no. 2, pp. 237 – 245, 2009.
[9] M. M. Chen and K. R. Holmes, “Microvascular contributions in tissue heat transfer,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 335, pp. 137 – 150, 1980.
[10] K. S. Cole and R. H. Cole, “Dispersion and absorption in dielectrics - I. Alternating current characteristics,” Journal of Chemical Physics, vol. 9, pp. 341 – 351, 1941.
[11] S. Curley, “Radiofrequency ablation of malignant liver tumors,” The Oncologist, vol. 6, pp. 14 – 23, 2001.
[12] G. Dahlquist and Å. Björck, Numerical Methods. Prentice–Hall, Inc., 1974.
[13] J. Davila, R. Morgan, Y. Shaib, K. McGlynn, and H. B. El-Serag, “Hepatitis C infection and the increasing incidence of hepatocellular carcinoma: a population-based study,” Gastroenterology, vol. 127, pp. 1372 – 1380, 2004.
[14] T. de Baère, O. Risse, V. Kuoch, C. Dromain, C. Sengel, T. Smayra, M. G. E. Din, C. Letoublon, and D. Elias, “Adverse events during radiofrequency treatment of 582 hepatic tumors,” American Journal of Roentgenology, vol. 181, no. 3, pp. 695 – 700, 2003.
[15] N. De Geeter, G. Crevecoeur, and L. Dupré, “An efficient 3-D eddy-current solver using an independent impedance method for transcranial magnetic stimulation,” IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 58, no. 2, pp. 310 – 320, 2011.
[16] H. De Schepper, Wiskundige Analyse II. UGent, 2007 - 2008.
[17] G. D. Dodd, D. Napier, J. D. Schoolfield, and L. Hubbard, “Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic tumors: Postablation syndrome,” American Journal of Roentgenology, vol. 185, no. 1, pp. 51 – 57, 2005.
[18] I. dos Santos, D. Haemmerich, D. Schutt, A. F. da Rocha, and L. R. Menezes, “Probabilistic finite element analysis of radiofrequency liver ablation using the unscented transform,” Physics in Medicine and Biology, vol. 54, no. 3, pp. 627 – 639, 2009.
[19] L. Dupré and G. Crevecoeur, Modelleren en simuleren van dynamische systemen. UGent, 2011 - 2012.
[20] H. B. El-Serag, “Hepatocellular carcinoma,” New England Journal of Medicine, vol. 365, no. 12, pp. 1118 – 1127, 2011.
[21] K. Friston, J. Ashburner, S. Kiebel, T. Nichols, and W. Penny, Eds., Statistical Parametric Mapping: The Analysis of Functional Brain Images. Academic Press, 2007.
[22] C. Gabriel, S. Gabriel, and E. Corthout, “The dielectric properties of biological tissues: I. Literature survey,” Physics in Medicine and Biology, vol. 41, no. 11, pp. 2231 – 2249, 1996.
[23] S. Gabriel, R. W. Lau, and C. Gabriel, “The dielectric properties of biological tissues: II. Measurements in the frequency range 10 Hz to 20 GHz,” Physics in Medicine and Biology, vol. 41, no. 11, pp. 2251 – 2269, 1996.
[24] ——, “The dielectric properties of biological tissues: III. Parametric models for the dielectric spectrum of tissues,” Physics in Medicine and Biology, vol. 41, no. 11, pp. 2271 – 2293, 1996.
[25] D. Haemmerich and D. Schutt, “RF ablation at low frequencies for targeted tumor heating: In vitro and computational modeling results,” IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 58, no. 2, pp. 404 – 410, 2011.
[26] D. Haemmerich, S. T. Staelin, J. Z. Tsai, S. Tungjitkusolmun, D. M. Mahvi, and J. G. Webster, “In vivo electrical conductivity of hepatic tumours,” Physiological Measurement, vol. 24, no. 2, pp. 251 – 260, 2003.
[27] D. Haemmerich and B. J. Wood, “Hepatic radiofrequency ablation at low frequencies preferentially heats tumour tissue,” International Journal of Hyperthermia, vol. 22, no. 7, pp. 563 – 574, 2006.
[28] A. Jemal, F. Bray, M. M. Center, J. Ferlay, E. Ward, and D. Forman, “Global cancer statistics,” CA: A Cancer Journal for Clinicians, vol. 61, no. 2, pp. 69 – 90, 2011.
[29] H. Kasugai, Y. Osaki, H. Oka, M. Kudo, and T. Seki, “Severe complications of radiofrequency ablation therapy for hepatocellular carcinoma: An analysis of 3,891 ablations in 2,614 patients,” Oncology, vol. 72 (Suppl. 1), pp. 72 – 75, 2007.
[30] E. Kreyszig, Advanced Engineering Mathematics, 9th ed. John Wiley & Sons, Inc., 2006, ch. 12, pp. 588 – 590.
[31] D. S. K. Lu, S. S. Raman, P. Limanond, D. Aziz, J. Economou, R. Busuttil, and J. Sayre, “Influence of large peritumoral vessels on outcome of radiofrequency ablation of liver tumors,” Journal of vascular and interventional radiology, vol. 14, pp. 1267 – 1274, 2003.
[32] D. S. K. Lu, N. C. Yu, S. S. Raman, P. Limanond, C. Lassman, K. Murray, M. J. Tong, R. G. Amado, and R. W. Busuttil, “Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: Treatment success as defined by histologic examination of the explanted liver,” Radiology, vol. 234, no. 3, pp. 954 – 960, 2005.
[33] D. Miklavčič, N. Pavšelj, and F. X. Hart, Wiley Encyclopedia of Biomedical Engineering. John Wiley & Sons, Inc., 2006, ch. Electric Properties of Tissues.
[34] D. A. Nelson, “Invited editorial on “Pennes' 1948 paper revisited”,” Journal of Applied Physiology, vol. 85, no. 1, pp. 2 – 3, 1998.
[35] Y. Ni, S. Mulier, Y. Miao, L. Michel, and G. Marchal, “A review of the general aspects of radiofrequency ablation,” Abdominal Imaging, vol. 30, pp. 381 – 400, 2005.
[36] A. P. O’Rourke, D. Haemmerich, P. Prakash, M. C. Converse, D. M. Mahvi, and J. G. Webster, “Current status of liver tumor ablation devices,” Expert Review of Medical Devices, vol. 4, no. 4, pp. 523 – 537, 2007.
[37] H. H. Pennes, “Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the resting human forearm,” Journal of Applied Physiology, vol. 1, no. 2, pp. 93 – 122, 1948.
[38] R. Pethig and D. B. Kell, “The passive electrical properties of biological systems: their significance in physiology, biophysics and biotechnology,” Physics in Medicine and Biology, vol. 32, no. 8, pp. 933 – 970, 1987.
[39] W. H. Press, S. A. Teukolsky, W. T. Vetterling, and B. P. Flannery, Numerical Recipes in C++: The Art of Scientific Computing. Cambridge University Press, 2002.
[40] S. Rossi, V. Ravetta, L. Rosa, G. Ghittoni, F. T. Viera, F. Garbagnati, E. M. Silini, P. Dionigi, F. Calliada, P. Quaretti, and C. Tinelli, “Repeated radiofrequency ablation for management of patients with cirrhosis with small hepatocellular carcinomas: A long-term cohort study,” Hepatology, vol. 53, no. 1, pp. 136 – 147, 2011.
[41] H. Saleheen and K. Ng, “A new three-dimensional finite-difference bidomain formulation for inhomogeneous anisotropic cardiac tissues,” IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 45, no. 1, pp. 15 – 25, 1998.
[42] M. Slodička and R. Van Keer, Numerieke Wiskunde. UGent, 2009 - 2010.
[43] W. A. Strauss, Partial Differential Equations: An Introduction. John Wiley & Sons, Inc., 1992, ch. 1, p. 16.
[44] R. Tateishi, S. Shiina, T. Teratani, S. Obi, S. Sato, Y. Koike, T. Fujishima, H. Yoshida, T. Kawabe, and M. Omata, “Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. An analysis of 1000 cases,” Cancer, vol. 103, no. 6, pp. 1201 – 1209, 2005.
[45] The Cancer of the Liver Italian Program Investigators, “A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: A retrospective study of 435 patients,” Hepatology, vol. 28, no. 3, pp. 751 – 755, 1998.
[46] J. W. Valvano, J. R. Cochran, and K. R. Diller, “Thermal conductivity and diffusivity of biomaterials measured with self-heated thermistors,” International Journal of Thermophysics, vol. 6, pp. 301 – 311, 1985.
[47] N. Van den Bergh, Wiskundige Methoden. UGent, 2010 - 2011.
[48] S. Weinbaum and L. M. Jiji, “A new simplified bioheat equation for the effect of blood flow on local average tissue temperature,” Journal of Biomechanical Engineering, vol. 107, no. 2, pp. 131 – 139, 1985.
[49] S. Weinbaum, L. X. Xu, L. Zhu, and A. Ekpene, “A new fundamental bioheat equation for muscle tissue: Part I - Blood perfusion term.” Journal of Biomechanical Engineering, vol. 119, no. 3, pp. 278 – 288, 1997.
[50] S. L. Wong, P. B. Mangu, M. A. Choti, T. S. Crocenzi, G. D. Dodd, G. S. Dorfman, C. Eng, Y. Fong, A. F. Giusti, D. Lu, T. A. Marsland, R. Michelson, G. J. Poston, D. Schrag, J. Seidenfeld, and A. B. Benson, “American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer,” Journal of Clinical Oncology, vol. 28, no. 3, pp. 493 – 508, 2010.
[51] X.-Y. Yin, X.-Y. Xie, M.-D. Lu, H.-X. Xu, Z.-F. Xu, M. Kuang, G.-J. Liu, J.-Y. Liang, and W. Y. Lau, “Percutaneous thermal ablation of medium and large hepatocellular carcinoma,” Cancer, vol. 115, no. 9, pp. 1914 – 1923, 2009.
[52] L. Zhu, Standard Handbook of Biomedical Engineering and Design. McGraw-Hill, 2003, ch. 2, pp. 2.1 – 2.29.