Biofarmaceutische analyse van bioerodeerbare oculaire inserten opgeladen met proteïnen
Zit er iets in mijn oog?
Iedereen kent wel de klassieke oogdruppels of -zalven uit de apotheek. Producten die je je herinnert uit je kindertijd, of die je grootouders misschien nu dagelijks moeten gebruiken. De producten inbrengen is nooit een leuke ervaring. Als kind had je hier al een hekel aan en ook voor ouderen is dit erg vervelend. Bovendien bleef het nooit bij een enkele toediening, maar moeten de preparaten steeds meermaals per dag worden aangewend. Wat is hier nu eigenlijk de reden voor? Is er geen manier om een simpel oogpreparaat te maken dat slechts eenmaal per dag dient te worden ingebracht?
Het oog als beschermer
Het is zo dat het oog een complex en gevoelig orgaan is. Het wordt opgebouwd uit verschillende lagen die essentieel zijn voor zijn functie en die ervoor zorgen dat je deze tekst kan lezen. Tegelijk biedt de complexe structuur bescherming tegen schadelijke stoffen uit de omgeving door hun opname in het oog te verhinderen. Aangezien ook geneesmiddelen lichaamsvreemde moleculen zijn, wordt ook hun opname tegengegaan. Naast deze passieve vorm van bescherming, weet het oog ook op een reflexmatige wijze schade te voorkomen. Probeer maar eens zo dicht als je kan met je vinger tot bij je oog te geraken. Je zal onmiddellijk beginnen knipperen om het contact te mijden. Indien je toch je oog aanraakt, zal dit irriteren, zullen je ogen beginnen tranen en zal je overvloedig gaan knipperen. Dit alles maakt de opname van geneesmiddelen in het oog er niet gemakkelijker op, aangezien ze kort na het inbrengen snel worden verwijderd.
Instabiele geneesmiddelen
Naast de anatomie, zorgen de actieve bestanddelen in oogpreparaten ook soms voor problemen. Ze zijn niet altijd stabiel waardoor tijdens het productieproces contact met lucht moet worden vermeden, geen hoge temperaturen mogen worden gegenereerd en een mengproces uitgesloten is. Een goed voorbeeld van dergelijke instabiele bestanddelen zijn eiwitten, zoals recent worden gebruikt onder de vorm van injecties. Patiënten die gebruik maken van deze therapie, vooral ouderen, moeten op regelmatige tijdstippen een injectie in het oog laten uitvoeren om niet aan zichtverlies te lijden. De gedachte alleen al is onaangenaam, maar het is een maandelijks terugkerend probleem waarmee vele ouderen moeten afrekenen.
Ooginserten voor continue geneesmiddelvrijgave
Naast de klassieke oogdruppels of -zalven, bestaan er echter nog andere preparaten. Deze preparaten hebben allemaal het doel om de frequente toediening van een geneesmiddel in het oog te verminderen door een betere opname van het actief bestanddeel tot stand te brengen. Een voorbeeld hiervan zijn ooginserten, kleine (4 mm x 2 mm x 1 mm) halfvaste preparaten die je in je onderste ooglidzak moet inbrengen (Figuur 1, bijlage). Ze geven continu een hoeveelheid geneesmiddel af en moeten, afhankelijk van hun samenstelling, al dan niet verwijderd worden. Tot op heden bestond er echter nog geen productieproces voor deze preparaten waarbij blootstelling aan lucht of hoge temperaturen vermeden wordt, of geen mengproces aan te pas komt. Bij de klassieke bereidingsmethode voegt men, ruwweg gezegd, alle stoffen samen in een mengvat voorzien van water. Dit water wordt verwarmd tot een hoge temperatuur terwijl het geheel continu wordt gemengd.
Diffusie als oplossing
Om ooginserten te maken volgens een methode die ook de verwerking van instabiele geneesmiddelen toelaat, werd een creatieve oplossing bedacht en uitgewerkt in de scriptie. Het principe is simpel. Neem een glas water en voeg hier een druppel van een gekleurde vloeistof aan toe. Geleidelijk aan zal de druppel zich verder verspreiden en het water van een andere kleur voorzien: een proces dat diffusie wordt genoemd. Gezien hun halfvaste eigenschap, kan dit proces ook worden toegepast bij de bereidingsmethode van ooginserten. Zo werd er eerst een ooginsert gemaakt zonder geneesmiddel in. Vervolgens werd hieraan een hoeveelheid vloeistof toegevoegd dat een geneesmiddel bevat, zodat het geneesmiddel zich doorheen het ooginsert kan verspreiden. De inserten zijn niet vloeibaar, waardoor het proces meer tijd in beslag neemt dan enkele minuten zoals in het voorgaande experiment met het glas water. In de scriptie werd hiernaast ook gezocht naar de ideale combinatie van parameters voor een trage, maar continue vrijstelling van het geneesmiddel uit het oogpreparaat. Dit onderzoek werd uitgevoerd met drie moleculen met een verschillende grootte. Voor twee van de drie moleculen kon een geslaagd ooginsert geproduceerd worden dat aan deze eisen voldoet.
Het opwarmen tot een hoge temperatuur, nodig voor de bereiding van het ooginsert, vindt met deze methode niet meer plaats in aanwezigheid van het geneesmiddel. Omdat het proces is gebaseerd op diffusie komt hier ook geen mengproces aan te pas. Blootstelling aan de lucht kan bovendien worden vermeden door het insert in zijn eindverpakking te plaatsen. Na toediening van de vloeistof, voorzien van geneesmiddel, kan de eindverpakking onmiddellijk worden afgesloten.
Toekomst?
Meerdere experimenten zijn nodig, maar het ziet er naar uit dat ooginserten in de toekomst frequent kunnen worden gebruikt. De oogdruppels en -zalven die je als kind kende, kunnen worden vervangen door een klein flexibel preparaat dat een continue vrijgave van een geneesmiddel kan verwezenlijken. Ook voor ouderen zal dit veel soelaas betekenen, aangezien dit de maandelijkse ooginjecties mogelijks overbodig maakt. Het enige wat nog rest, is het inbrengen van een klein insert dat zich voor een langere periode in je oog bevindt.
Bibliografie
1. Stilma S., Voorn Th.B. Oogheelkunde. Houten, Bohn Stafleu van Loghum 2008: 389 p.2. Kaur IP., Kanwar M. Ocular preparations: The formulation approach. Drug Development and Industrial Pharmacy 2002; 28(5):473-4933. Kesavan K., Balasubramaniam J., Kant S., Singh P.N., Pandit J.K. Newer Approaches for Optimal Bioavailability of Ocularly Delivered Drugs: Review. Current Drug Delivery 2011;8(2):172-1934. Ashim K. Mithra. Ophthalmic drug delivery systems. New York, Marcel Dekker, Inc. 1993;58: 501 p.5. Asija R., Dadarwal P., Asija S. Ocular Drug Delivery Systems: Ocular Inserts. International Journal of Universal Pharmacy and Bio Sciences 2012;1(2):30-396. Kuno N., Fujii S. Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems. Polymers 2011;3(1):193-2217. Herbert E.K., Bruse A. Barron, McDonald M.B., Waltman S.R. The Cornea. New York, Churchill Livingstone 1988: 952 p.8. Tasmana W., Jaefer A. E. Duane's Ophthalmology [Internet] Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins [Geraadpleegd op 24 mei 2014]. Beschikbaar op: http://www.oculist.net/downaton502/prof/ebook/duanes/pages/v8/v8c003.ht…. Johnson M.E, Murphy P.J. Changes in the tear film and ocular surface from dry eye syndrome. Progress in Retinal and Eye Research 2004;23(4):449-47410. Rolando M., Zierhut M. The ocular surface and tear film and their dysfunction in dry eye disease. Survey of Ophthalmology 2001;45:203-21011. Coles W.H., Jaros P.A. Dynamics of Ocular Surface pH. British Journal of Ophthalmology 1984;68(8):549-55212. Carney L.G., Mauger T.F., Hill R.M. Buffering in Human Tears - pH Responses to Acid and Base Challenge. Investigative Ophthalmology & Visual Science 1989;30(4):747-75413. Kessel L., Johnson L., Arvidsson H., Larsen M. The Relationship between Body and Ambient Temperature and Corneal Temperature. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2010;51(12):6593-659714. Stahl U., Willcox M., Stapleton F. Osmolality and tear film dynamics. Clinical and Experimental Optometry 2012;95(1):3-1115. Ban Y., Dota A., Cooper L.J., Fullwood N.J., Nakamura T., Tsuzuki M., et al. Tight junction-related protein expression and distribution in human corneal epithelium. Experimental Eye Research 2003;76(6):663-66916. Baudouin C., Labbe A., Liang H., Pauly A., Brignole-Baudouin F. Preservatives in eyedrops: The good, the bad and the ugly. Progress in Retinal and Eye Research 2010;29(4):312-33417. Liaw J.H., Rojanasakul Y.Y., Robinson J.R. The effect of drug charge type and charge-density on corneal transport. International Journal of Pharmaceutics 1992;88(3):111-12418. Jain-Vakkalagadda B., Dey S., Pal D., Mitra A.K. Identification and functional characterization of a Na+-independent large neutral amino acid transporter, LAT1, in human and rabbit cornea. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2003;44(7):2919-292719. Anand B.S., Mitra A.K. Mechanism of corneal permeation of L-valyl ester of acyclovir: Targeting the oligopeptide transporter on the rabbit cornea. Pharmaceutical Research 2002;19(8):1194-120220. EyeWikiTM: the Eye Encyclopedia written by Eye Physicians & Surgeons. Endolftalmitits [Internet] American Academy of Ophthalmology. [Geraadpleegd op 30 mei 2014] Beschikbaar op: http://eyewiki.aao.org/Endophthalmitis21. EyeWikiTM: the Eye Encyclopedia written by Eye Physicians & Surgeons. Baterial keratitis [Internet] American Academy of Ophthalmology [Geraadpleegd op 30 mei 2014] Beschikbaar op: http://eyewiki.aao.org/Bacterial_Keratitis22. ©2013 Allergan, Inc. Restasis® [Internet]. Restasis® (cyclosporin ophthalmic emulsion) 0,05% [Geraadpleegd op 24 mei 2014]. Beschikbaar op: http://www.restasis.com/23. Belgisch centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. [Internet]. BCFI V.Z.W. [Geraadpleegd op 24 mei 2014]. Beschikbaar op: http://www.bcfi.be/GGR/MPG/MPG_PJ.cfm#MP_0331624. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten: Samenvatting van de kenmerken van het product (SKP) Lucentis® [internet]. FAGG. [Geraadpleegd op 24 mei 2014] Beschikbaar op: http://bijsluiters.fagg- afmps.be Zoekterm: Lucentis25. Chen J.J., Ebmeier S.E., Sutherland W.M., Ghazi N.G. Potential penetration of topical ranibizumab (Lucentis) in the rabbit eye. Eye 2011;25(11):1504-151126. Alberts J., Lewis R., Roberst W.. Molecular Biology of The Cell: fifth edition. New York, Garlanc Science 2008: 1268 p.27. Mark C.M., Danny K.C., Brian M.M., Robert W.P., and Derrick S.K. Stability of Protein Pharmaceuticals: An Update. Pharmaceutical Research 2010;27(4):544-57528. Capelle M., Gurny R., Arvinte T. High throughput screening of protein formulation stability: Practical considerations. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2007;65(2):131-14829. Shea J.E., Brooks C.L. From folding theories to folding proteins: A review and assessment of simulation studies of protein folding and unfolding. Annual Review of Physical Chemistry 2001;52:499-53530. Eugene J. MCN.. Protein Formulation and Delivery. Ridgefield, Connecticut, Marcel Dekker, Inc 2000: 262 p.31. Pattison D.I., Rahmanto A.S., Davies M.J. Photo-oxidation of proteins. Photochemical & Photobiological Sciences 2012;11(1):38-5332. Wasylaschuk W.R., Harmon P.A., Wagner G., Harman A.B., Templeton A.C., Xu H, et al. Evaluation of hydroperoxides in common pharmaceutical excipients. Journal of Pharmaceutical Sciences 2007;96(1):106-11633. Yang A.S, Honig B. On The pH-Dependence of Protein Stability. Journal of Molecular Biology 1993;231(2):459-47434. Chi E.Y., Krishnan S., Randolph T.W., Carpenter J.F. Physical stability of proteins in aqueous solution: Mechanism and driving forces in nonnative protein aggregation. Pharmaceutical Research 2003;20(9):1325-133635. Wei W. Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals. International Journal of Pharmaceutics 1999;185(2):129-18836. Charm S.E., Wong B.L. Shear effects on enzymes. Enzyme and Microbial Technology 1981;3(2):111-11837. Di Stasio E., De Cristofaro R. The effect of shear stress on protein conformation Physical forces operating on biochemical systems: The case of von Willebrand factor. Biophysical Chemistry 2010;153(1): 1-838. Colombie S., Gaunand A., Lindet B. Lysozyme inactivation under mechanical stirring: effect of physical and molecular interfaces. Enzyme and Microbial Technology 2001;28(9-10):820-82639. Ashton L., Dusting J., Imomoh E., Balabani S., Blanch E.W. Shear-Induced Unfolding of Lysozyme Monitored In Situ. Biophysical Journal 2009;96(10):4231-423640. Rathore K.S., Nema R.K. Review on Ocular Inserts. International Journal of PharmTech Research 2009;1(2):164-169.41. Kesavan K., Balasubramaniam J., Kant S., Singh P.N., Pandit J.K. Newer Approaches for Optimal Bioavailability of Ocularly Delivered Drugs: Review. Current Drug Delivery 2011;8(2):172-19342. Sahane N. K., Banarjee S. K., Gaikwad D. D., Jadhav S. L., Thorat R. M.. Ocular inserts: A Review. Drug Invention Today 2010;2(1):57-6443. Ghori M.U., Ginting G., Smith A.M., Conway B.R. Simultaneous quantification of drug release and erosion from hypromellose hydrophilic matrices. International Journal of Pharmaceutics 2014;465(1- 2):405-41244. Saettone M.F., Salminen L. Ocular inserts for topical delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 1995;16(1):95-10645. Maurya et al. Ocular Inserts as Drug Delivery System: An Overview. Novel Science International Journal of Pharmaceutical Science 2013;2(1-2):40-4446. Aburahma M.H., Mahmoud A.A. Biodegradable Ocular Inserts for Sustained Delivery of Brimonidine Tartarate: Preparation and In Vitro/In Vivo Evaluation. Aaps Pharmscitech 2011;12(4):1335-134747. Von Burkersroda F., Schedl L., Gopferich A. Why degradable polymers undergo surface erosion or bulk erosion. Biomaterials 2002;23(21):4221-423148. Sigma-Aldrich. Product Information: Fluorescein sodium salt [Internet]. Sigma-Aldrich Inc. (VS). [Geraadpleegd op 03 mei 2014] Beschikbaar op: http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma- aldrich/docs/Sigma-Aldrich/Product_Information_Sheet/f6377pis.pdf49. Sigma-Aldrich. Product Information: Lysozyme from chicken egg white for molecular biology [Internet]. Sigma-Aldrich Inc. (VS). [Geraadpleegd op 03 mei 2014] Beschikbaar op: http://www.sigmaaldrich.com/etc/medialib/docs/Sigma/Datasheet/7/l7651da… dat.pdf.50. Sigma-Aldrich. Product Information: Bovine serum albumin [Internet]. Sigma-Aldrich Inc. (VS). [Geraadpleegd op 03 mei 2014] Beschikbaar op: http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma- aldrich/docs/Sigma/Product_Information_Sheet/a4919pis.pdf51. Scheider A., Nasemann J.E., Lund O.E. Fluorescein and Indocyanine Green Angiographies of Central Serous Choroidopathy by Scanning Laser Opthalmoscopy. American Journal of Ophthalmology 1993;115(1):50-5652. Brasca M., Morandi S., Silvetti .T, Rosi V., Cattaneo S, Pellegrino L. Different Analytical Approaches in Assessing Antibacterial Activity and the Purity of Commercial Lysozyme Preparations for Dairy Application. Molecules 2013;18(5):6008-602053. European Pharmacopeia. Hypromelloses [Internet]. The European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care; 2000-2014 [geraadpleegd op 4 mei 2014]. Beschikbaar op: http://online6.edqm.eu/ep801/54. Sigma-Aldrich. Product Information: Glycerol ACS reagent [Internet]. Sigma-Aldrich Inc. (VS). [Geraadpleegd op 04 mei 2014] Beschikbaar op: http://www.sigmaaldrich.com/MSDS/MSDS/DisplayMSDSPage.do?country=BE&lan… oductNumber=G7893&brand=SIAL&PageToGoToURL=http%3A%2F%2Fwww.sigmaaldrich.com %2Fcatalog%2Fproduct%2Fsial%2Fg7893%3Flang%3Den55. The Dow Chemical Company. Using METHOCEL Cellulose Ethers for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems. [Internet] Dow Chemical Company, VS, ©2000. [Geraadpleegd op 4 mei 2014]. Beschikbaar op:http://www.colorcon.com/literature/marketing/mr/Extended%20Release/METH… ph_matrix_broch.pdf56. Li C.L., Martini L.G., Ford J.L., Roberts M. The use of hypromellose in oral drug delivery. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2005;57(5):533-54657. Ghosal K., Chakrabarty S., Nanda A. Hydroxypropyl methylcellulose in drug delivery. [Internet] Der Pharmacia Sinica 2011;2(2):152–168. [Geraadpleegd op 4 mei 2014]. Beschikbaar op: http://pelagiaresearchlibrary.com/der-pharmacia-sinica/vol2-iss2/DPS-20…. Burdock G.A. Safety assessment of hydroxypropyl methylcellulose as a food ingredient. Food and Chemical Toxicology 2007;45(12):2341-235159. Hoare T.R., Kohane D.S. Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges. Polymer 2008;49(8):1993-200760. Siepmann J., Peppas N.A. Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Advanced Drug Delivery Reviews 2001;48(2-3):139-15761. Costa P., Manuel J., Lobo S. Modeling and comparison of dissolution profiles. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2001;13(2):123-13362. Korsmeyer R.W., Gurny R., Doelker E., Buri P., Peppas N.A. Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers.. International Journal of Pharmaceutics 1983;15(1):25-35
