Biomerkers voor cervixkanker: voorkomen in het cervicovaginale vocht

Margot De Graeve
Seks, virus en kanker: een gevaarlijk triootjeSeks, virus en kanker: wat hebben zij met elkaar gemeen? Het is een gevaarlijk trio dat jaarlijks voor meer dan 500 000 nieuwe patiënten en meer dan 300 000 doden per jaar zorgt. De uitkomst van het trio wordt vaak pas na tien jaar zichtbaar en dan is het seksuele avontuurtje van toen al lang vergeten. De harde diagnose: baarmoederhalskanker.Baarmoederhalskanker is een vaak voorkomende kanker bij vrouwen. De kanker wordt veroorzaakt door het seksueel overdraagbare high risk humaan papillomavirus (hrHPV).

Biomerkers voor cervixkanker: voorkomen in het cervicovaginale vocht

Seks, virus en kanker: een gevaarlijk triootje

Seks, virus en kanker: wat hebben zij met elkaar gemeen? Het is een gevaarlijk trio dat jaarlijks voor meer dan 500 000 nieuwe patiënten en meer dan 300 000 doden per jaar zorgt. De uitkomst van het trio wordt vaak pas na tien jaar zichtbaar en dan is het seksuele avontuurtje van toen al lang vergeten. De harde diagnose: baarmoederhalskanker.

Baarmoederhalskanker is een vaak voorkomende kanker bij vrouwen. De kanker wordt veroorzaakt door het seksueel overdraagbare high risk humaan papillomavirus (hrHPV). Dit virus kan ook genitale wratten veroorzaken. Tijdens hun leven zullen 80% van alle vrouwen minstens één maal een infectie met dit virus doormaken. Het immuunsysteem van de vrouw probeert deze infectie echter te bestrijden nog voor er ook maar één spoor van baarmoederhalskanker te ontdekken valt. Dit noemt men het klaren van de infectie uit het lichaam. Van alle met HPV besmette vrouwen zal zo uiteindelijk maar 20% echt baarmoederhalskanker gaan ontwikkelen.

ScreeningDoor de sterke aanwezigheid van HPV bij de vrouwelijke populatie, kunnen vrouwen zich laten screenen op het virus. Dit gebeurt meestal via een cytologisch uitstrijkje of een PAP-test. De arts neemt dan met een staafje of swab een beetje baarmoederhalsslijmvlies weg om dit onder de microscoop te onderzoeken op afwijkende cellen uit de baarmoederhalsregio. Het virus zal namelijk de cellen gaan vervormen tot deze een voorstadium van kanker bereiken. Als het resultaat van het onderzoek negatief is, moet er pas na drie jaar een nieuw uitstrijkje afgenomen worden. Men heeft deze periode van drie jaar gekozen omdat baarmoederhalskanker een ontwikkelingstijd van minstens tien jaar heeft. Als er bij de vrouw op tijdstip één geen afwijkende cellen aanwezig zijn, zal ze binnen drie jaar ook geen kanker hebben. Als er toch licht afwijkende cellen aanwezig zijn, wordt er binnen het jaar een nieuw uitstrijkje opgevraagd. Omdat het lichaam het virus zelf kan klaren zal het tweede uitstrijkje in 80% van de gevallen weer normaal zijn. Is er echter sprake van ernstig afwijkende baarmoederhalscellen zal de patiënt direct worden doorverwezen naar een gynaecoloog. Die zal de patiënt verder opvolgen met behulp van colposcopie. Colposcopie is een gynaecologische onderzoekstechniek waarbij de baarmoedermond wordt onderzocht met een vergrotende camera. Hierdoor worden ook kleine afwijkingen makkelijker opgemerkt en neemt men indien nodig het beschadigde weefsel preventief weg.

Door het invoeren van deze screening is er een sterke daling in het aantal baarmoederhalstumoren opgetreden. Desondanks zijn vals negatieve resultaten geen uitzondering, waardoor vrouwen na screening toch nog baarmoederhalskanker kunnen ontwikkelen. Bij vals negatieve resultaten zijn er wel afwijkende baarmoederhalscellen aanwezig, maar heeft de arts deze onder de microscoop niet opgemerkt.

Vaccinatie en alternatieve screeningVoor vrouwen die nog nooit met hrHPV besmet geweest zijn, bestaan er tegenwoordig twee vaccins ter preventie van baarmoederhalskanker: Gardasil® (Merck) en Cervarix® (GlaxoSmithKline). Deze vaccins hebben een doeltreffendheid van meer dan 99%, maar zijn enkel behulpzaam als vrouwen die nog nooit met HPV zijn geïnfecteerd, worden ingeënt. Vandaar dat men het vaccin best toedient nog voor het eerste seksuele contact. Omdat de vaccins voor een groot deel van de populatie niet meer nuttig zijn, blijft de nood aan alternatieve screeningsmethoden bestaan. De bachelorscriptie behandelt een dergelijke alternatieve screeningsmethode, namelijk: het gebruik van biomerkers uit het baarmoederhalsslijmvlies.

BiomerkersBiomerkers zijn eiwitten afkomstig van het virus, of van de baarmoederhalscel zelf. De grote voorwaarde voor een biomerker is wel dat deze eiwitten niet of maar in een lage concentratie aanwezig zijn in gezond baarmoederhalsslijmvlies en in een hoge concentratie voorkomen bij personen met afwijkende cellen in hun uitstrijkje. Daarom kan men deze groep van eiwitten gebruiken in de screening naar baarmoederhalskanker, omdat men zo gemakkelijk een onderscheid maakt tussen gezond en ziek baarmoederhalsweefsel. Een biomerker moet wel zeer senstitief (gevoelig) zijn. Sensitiviteit van een test wil zeggen dat zieke patiënten door de test ook als ziek worden aangeduid.

Onderzoek bachelorscriptieDe biomerkers in deze bachelorscriptie zijn afkomstig uit het baarmoederhalsslijmvlies dat is verzameld via een lavage (spoeling) tijdens colposcopie bij patiënten uit het Universitair ziekenhuis Antwerpen (UZA). Om nieuwe biomerkers voor baarmoederhalskanker te ontdekken wordt gebruik gemaakt van longitudinale stalen van het baarmoederhalsslijmvlies. Dit zijn minimaal drie stalen die van éénzelfde persoon afkomstig zijn, maar gespreid in de tijd worden afgenomen. De opeenvolgende stalen werden afgenomen bij vijftien vrouwen bij wie een afwijkend uitstrijkje was vastgesteld. De vrouwen werden halfjaarlijks tot jaarlijks opgevolgd door middel van een colposcopie met lavage die kan gebruikt worden voor de eiwitanalyse. De studie leverde in totaal 2419 eiwitspectra (grafieken die men verkrijgt door een bepaalde eiwitanalyse uit te voeren) op waaruit 443 unieke eiwitten werden geïdentificeerd. Van deze 443 eiwitten waren er uiteindelijk 14 eiwitten die een mogelijke biomerker voor baarmoederhalskanker zouden kunnen zijn (de belangrijkste stap om het aantal eiwitten in het onderzoek te verminderen is uitgelegd in figuur 1). Van deze 14 eiwitten werd er een literatuurstudie uitgevoerd en de resultaten daarvan zijn terug te vinden in de bachelorscriptie.

ToekomstperspectievenUit de bachelorscriptie kwamen twee nuttige eiwitten naar voor (MIF en PSME1) die de onderzoeksgroep van Xaveer Van Ostade (UA) nu verder onderzoekt. Hopelijk kan men hier over enkele jaren een efficiënte, goedkope, sensitieve en makkelijke screeningsmethode van ontwikkelen die het aantal baarmoederhalskankerpatiënten sneller en beter detecteert. Hierdoor zal het aantal baarmoederhalskankerpatiënten nog verder kunnen dalen. Er is echter nog veel onderzoek nodig en daarbij zijn goede, creatieve wetenschappers noodzakelijk. Voel je vrij om ons te komen vergezellen in onze strijd tegen kanker!

Bibliografie

Referenties

Armstrong EP: Prophylaxis of cervical cancer and related cervical disease: a review of the cost-effectiveness of vaccination against oncogenic HPV types. Journal of managed care pharmacy 16, 217-230, 2010

Babu SN, Chetal G, Kumar S: Macrophage migration inhibitory factor: a potential marker for cancer diagnosis and therapy. Asian Pacific journal of cancer prevention 13, 1737-1744, 2012

Baker E: HPV and Pap: shifting roles in cervical cancer screening. Medical laboratory observer 45, 24-26, 2013

Bieging KT, Mello SS, Attardi LD: Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression. Nature reviews cancer, 2014

Bodily J, Laimins LA: Persistence of human papillomavirus infection: keys to malignant progression. Trends in microbiology 19, 33-39, 2011

Cole AM: Innate host defense of human vaginal and cervical mucosae. Current topics in microbiology and immunology 306, 199-230, 2006

Cuzick J, Arbyn M, Sankaranarayanan R, Tsu V, Ronco G, Mayrand MH, Dillner J, Meijer CJ: Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries. Vaccine 26 Supplement 10, K29-K41, 2008

Cuzick J, Clavel C, Petry KU, Meijer CJ, Hoyer H, Ratnam S, Szarewski A, Birembaut P, Kulasingam S, Sasieni P, Iftner T: Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. International journal of cancer 119, 1095-1101, 2006

Deligeoroglou E, Giannouli A, Athanasopoulos N, Karountzos V, Vatopoulou A, Dimopoulos K, Creatsas G: HPV infection: immunological aspects and their utility in future therapy. Infectious diseases in obstetrics and gynecology 2013, 540-550, 2013

Dijkstra MG, Snijders PJ, Arbyn M, Rijkaart DC, Berkhof J, Meijer CJ: Cervical cancer screening: on the way to a shift from cytology to full molecular screening. Annals of oncology, 2014

El AM, Bonnel D, Longuespee R, Castelier C, Franck J, Vergara D, Desmons A, Tasiemski A, Kenani A, Vinatier D, Day R, Fournier I, Salzet M: MALDI imaging mass spectrometry in ovarian cancer for tracking, identifying, and validating biomarkers. Medical science monitor 16, BR233-BR245, 2010

Erickson BK, Alvarez RD, Huh WK: Human papillomavirus: what every provider should know. American journal of obstetrics and gynecology 208, 169-175, 2013

Fan J, Hitosugi T, Chung TW, Xie J, Ge Q, Gu TL, Polakiewicz RD, Chen GZ, Boggon TJ, Lonial S, Khuri FR, Kang S, Chen J: Tyrosine phosphorylation of lactate dehydrogenase A is important for NADH/NAD(+) redox homeostasis in cancer cells. Molecular and cellular biology 31, 4938-4950, 2011

Fujishiro Y, Kishi H, Matsuda T, Fuse H, Muraguchi A: Lactate dehydrogenase A-dependent surface expression of immature thymocyte antigen-1: an implication for a novel trafficking function of lactate dehydrogenase-A during T cell development. European journal of immunology 30, 516-524, 2000

Gashenko EA, Lebedeva VA, Brak IV, Tsykalenko EA, Vinokurova GV, Korolenko TA: Evaluation of serum procathepsin B, cystatin B and cystatin C as possible biomarkers of ovarian cancer. International journal of circumpolar health 72, 2013

Gebhardt C, Nemeth J, Angel P, Hess J: S100A8 and S100A9 in inflammation and cancer. Biochemical pharmacology 72, 1622-1631, 2006

Graczyk A, Slomnicki LP, Lesniak W: S100A6 competes with the TAZ2 domain of p300 for binding to p53 and attenuates p53 acetylation. Journal of molecular biology 425, 3488-3494, 2013

Grieb G, Merk M, Bernhagen J, Bucala R: Macrophage migration inhibitory factor (MIF): a promising biomarker. Drug news and perspectives 23, 257-264, 2010

Han KT, Sin JI: DNA vaccines targeting human papillomavirus-associated diseases: progresses in animal and clinical studies. Clinical and experimental vaccine research 2, 106-114, 2013

Higareda-Almaraz JC, Enriquez-Gasca MR, Hernandez-Ortiz M, Resendis-Antonio O, Encarnacion-Guevara S: Proteomic patterns of cervical cancer cell lines, a network perspective. BMC systems biology 5, 96, 2011

Huang L, Zheng M, Zhou QM, Zhang MY, Jia WH, Yun JP, Wang HY: Identification of a gene-expression signature for predicting lymph node metastasis in patients with early stage cervical carcinoma. Cancer 117, 3363-3373, 2011

Iyer NG, Chin SF, Ozdag H, Daigo Y, Hu DE, Cariati M, Brindle K, Aparicio S, Caldas C: p300 regulates p53-dependent apoptosis after DNA damage in colorectal cancer cells by modulation of PUMA/p21 levels. Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America 101, 7386-7391, 2004

Ji J, Zhao L, Wang X, Zhou C, Ding F, Su L, Zhang C, Mao X, Wu M, Liu Z: Differential expression of S100 gene family in human esophageal squamous cell carcinoma. Journal of cancer research en clinical oncology 130, 480-486, 2004

Kishi H, Tong JJ, Nagata T, Muraguchi A: Immature thymocyte antigen-1: a novel thymocyte marker discriminating pre- and post-selected thymocytes. International immunology 10, 951-960, 1998

Kitchener HC: Gynaecological cancer. Postgraduate medical journal 75, 332-338, 1999

Koukourakis MI, Kontomanolis E, Giatromanolaki A, Sivridis E, Liberis V: Serum and tissue LDH levels in patients with breast/gynaecological cancer and benign diseases. Gynecologic and obstetric investigation 67, 162-168, 2009

Krockenberger M, Engel JB, Kolb J, Dombrowsky Y, Hausler SF, Kohrenhagen N, Dietl J, Wischhusen J, Honig A: Macrophage migration inhibitory factor expression in cervical cancer. Journal of cancer research and clinical oncology 136, 651-657, 2010

Kumai T, Ishibashi K, Oikawa K, Matsuda Y, Aoki N, Kimura S, Hayashi S, Kitada M, Harabuchi Y, Celis E, Kobayashi H: Induction of tumor-reactive T helper responses by a posttranslational modified epitope from tumor protein p53. Cancer immunology and immunotherapy, 2014

Le A, Cooper CR, Gouw AM, Dinavahi R, Maitra A, Deck LM, Royer RE, Vander Jagt DL, Semenza GL, Dang CV: Inhibition of lactate dehydrogenase A induces oxidative stress and inhibits tumor progression. Proceedings of the national academy of sciences 107, 2037-2042, 2010

Lee MJ, Yu GR, Park SH, Cho BH, Ahn JS, Park HJ, Song EY, Kim DG: Identification of cystatin B as a potential serum marker in hepatocellular carcinoma. Clinical cancer research 14, 1080-1089, 2008

Lesniak W, Slomnicki LP, Filipek A: S100A6 – New facts and features. Biochemical and biophysical research communications 390, 1087-1092, 2009

Longuespee R, Boyon C, Castellier C, Jacquet A, Desmons A, Kerdraon O, Vinatier D, Fournier I, Day R, Salzet M: The C-terminal fragment of the immunoproteasome PA28S (Reg alpha) as an early diagnosis and tumor-relapse biomarker: evidence from mass spectrometry profiling. Histochemistry and cell biology 138, 141-154, 2012

Lowy DR, Schiller JT: Prophylactic human papillomavirus vaccines. Journal of clinical investigation 116, 1167-1173, 2006

Lowy DR, Solomon D, Hildesheim A, Schiller JT, Schiffman M: Human papillomavirus infection and the primary and secondary prevention of cervical cancer. Cancer 113, 1980-1993, 2008

Martin-Hirsch PL, Wood NJ: Cervical cancer. Clinical evidence online 2011, 2011

Mueller A, Bachi T, Hochli M, Schafer BW, Heizmann CW: Subcellular distribution of S100 proteins in tumor cells and their relocation in response to calcium activation. Histochemistry and cell biology 111, 453-459, 1999

Nowotny M, Bhattacharya S, Filipek A, Krezel AM, Chazin W, Kuznicki J: Characterization of the interaction of calcyclin (S100A6) and calcyclin-binding protein.  Journal of biological chemistry 275, 31178-31182, 2000

Ossendorp F, Fu N, Camps M, Granucci F, Gobin SJ, van den Elsen PJ, Schuurhuis D, Adema GJ, Lipford GB, Chiba T, Sijts A, Kloetzel PM, Ricciardi-Castagnoli P, Melief CJ: Differential expression regulation of the alpha and beta subunits of the PA28 proteasome activator in mature dendritic cells. Journal of immunology 174, 7815-7822, 2005

Qin F, Song Y, Li Z, Zhao L, Zhang Y, Geng L: S100A8/A9 induces apoptosis and inhibits metastasis of CasKi human cervical cancer cells. Pathology and oncology research 16, 353-360, 2010

Salehin D, Fromberg I, Haugk C, Dohmen B, Georg T, Bohle RM, Bauerschlag D, Maass N, Friedrich M: Immunhistochemical analysis for expression of calpain 1, calpain 2 and calpastatin in endometrial cancer. Anticancer research 30, 2837-2843, 2010

Salehin D, Fromberg I, Haugk C, Dohmen B, Georg T, Bohle RM, Bauerschlag D, Thill M, Friedrich M: Immunhistochemical analysis for expression of calpain 1, calpain 2 and calpastatin in ovarian cancer. European journal of gynaecological oncology 32, 628-635, 2011

Semenza GL, Jiang BH, Leung SW, Passantino R, Concordet JP, Maire P, Giallongo A: Hypoxia response elements in the aldolase A, enolase 1, and lactate dehydrogenase A gene promoters contain essential binding sites for hypoxia-inducible factor 1. Journal of biological chemistry 271, 32529-32537, 1996

Silberring J, Ciborowski P: Biomarker discovery and clinical proteomics. Trends in analytical chemistry 29, 128, 2010

Spirina LV, Kondakova IV, Choinzonov EL, Sharova NP, Chigevskay SY, Shishkin DA: Activity and subunit composition of proteasomes in head and cervical squamous cell carcinomas. Bulletin of experimental biology and medicine 149, 82-85, 2010

Squier MK, Sehnert AJ, Sellins KS, Malkinson AM, Takano E, Cohen JJ: Calpain and calpastatin regulate neutrophil apoptosis. Journal of cellular physiology 178, 311-319, 1999

Stanley M: Pathology and epidemiology of HPV infection in females. Gynecologic oncology 117, S5-10, 2010

Storr SJ, Safuan S, Woolston CM, Abdel-Fatah T, Deen S, Chan SY, Martin SG: Calpain-2 expression is associated with response to platinum based chemotherapy, progression-free and overall survival in ovarian cancer. Journal of cellular and molecular medicine 16, 2422-2428, 2012

Tambor V, Fucikova A, Lenco J, Kacerovsky M, Rehacek V, Stulik J, Pudil R: Application of proteomics in biomarker discovery: a primer for the clinician. Physiological research 59, 471-497, 2010

Wang X, Gui L, Zhang Y, Zhang J, Shi J, Xu G: Cystatin B is a progression marker of human epithelial ovarian tumors mediated by the TGF-beta signaling pathway. International journal of cancer 44, 1099-1106, 2014

Xiao DZ, Dai B, Chen J, Luo Q, Liu XY, Lin QX, Li XH, Huang W, Yu XY: Loss of macrophage migration inhibitory factor impairs the growth properties of human HeLa cervical cancer cells. Cell proliferation 44, 582-590, 2011

Yang Z, Tao T, Raftery MJ, Youssef P, Di GN, Geczy CL: Proinflammatory properties of the human S100 protein S100A12. Journal of leukocyte biology 69, 986-994, 2001

Zegels G, Van Raemdonck GA, Coen EP, Tjalma WA, Van Ostade XW: Comprehensive proteomic analysis of human cervical-vaginal fluid using colposcopy samples. Proteome science 7, 17, 2009

Zhu H, Liu H, Liu L, Wu T, Wu Y, Zeng S, Zeng L: Expression of galectin-7 and S100A9 and development of cervical squamous carcinoma. Journal of Central South university - medical sciences 38, 888-895, 2013a

Zhu H, Wu TC, Chen WQ, Zhou LJ, Wu Y, Zeng L, Pei HP: Roles of galectin-7 and S100A9 in cervical squamous carcinoma: Clinicopathological and in vitro evidence. International journal of cancer 132, 1051-1059, 2013b

 

 

Universiteit of Hogeschool
Biomedische Wetenschappen
Publicatiejaar
2014
Kernwoorden
Share this on: