Metabole wijzigingen bij longkanker: een proton-NMR spectroscopische analyse van bloedplasma

Vincent Stevens
De strijd tegen longkanker: metabole wijzigingen als diagnostisch hulpmiddel1,6 miljoen mondiale sterfgevallen per jaar. Ofwel 10 volgeladen Jumbo Jets die dagelijks op onorthodoxe wijze het aardoppervlak bereiken, zonder overlevenden. Deze zwarte rekenkunde valt toe te schrijven aan longkanker, wereldwijd de dodelijkste alsook een veelvoorkomende kanker. Feit is dat longkanker vaak pas in een vergevorderd stadium wordt ontdekt, wegens uitblijven van symptomen. Een vroege detectie van longkanker is daarom relevant.

Metabole wijzigingen bij longkanker: een proton-NMR spectroscopische analyse van bloedplasma

De strijd tegen longkanker: metabole wijzigingen als diagnostisch hulpmiddel

1,6 miljoen mondiale sterfgevallen per jaar. Ofwel 10 volgeladen Jumbo Jets die dagelijks op onorthodoxe wijze het aardoppervlak bereiken, zonder overlevenden. Deze zwarte rekenkunde valt toe te schrijven aan longkanker, wereldwijd de dodelijkste alsook een veelvoorkomende kanker. Feit is dat longkanker vaak pas in een vergevorderd stadium wordt ontdekt, wegens uitblijven van symptomen. Een vroege detectie van longkanker is daarom relevant. Uitgaande van de “ruwe” hypothese dat (long)kanker reeds vroeg meetbare metabole* wijzigingen induceert, concretiseerde ik dit gegeven in deze studie. Dit met een pragmatische toets, ter tegemoetkoming van het ultieme doel: een reductie van het aantal sterfgevallen.

*: De stofwisseling of het metabolisme is de verzameling van chemische omzettingen in de cellen van levende organismen. Metabolieten zijn de (tussen)producten van het metabolisme.

Kijken in bloedNeem wat bloed van een longkankerpatiënt, bekijk de samenstelling. Neem nog wat meer bloed van meerdere longkankerpatiënten, bekijk opnieuw de samenstelling. Vergelijk deze samenstelling met die van personen zonder longkanker. Zijn er verschillen? Zo ja, wat zijn die verschillen?

Deze opzet kadert in het recent onderzoeksdomein met de naam metabolomics, waarbij de metabole samenstelling van (onder meer) bloed bestudeerd wordt. Met behulp van de techniek genaamd protonkernspinresonantie-spectroscopie is het mogelijk om te zien welke metabolieten – en belangrijker: hoevéél van deze metabolieten – in een willekeurig bloedstaal aanwezig zijn. Zo werd in deze studie het bloed van 248 longkankerpatiënten en 291 controlepersonen (mensen zonder longkanker) geanalyseerd.

Nu, zijn er verschillen tussen het bloed van longkankerpatiënten en dat van controlepersonen? Vooraleer hier een antwoord op gegeven wordt, is het zinvol om stil te staan bij de manier waarop deze vraag benaderd werd. Immers, na analyse van de bloedstalen, beschikte ik enkel over een gigantische hoeveelheid complexe data. Niemand die hier ooit iets zinvol van zou kunnen opmaken ware het niet dat een collectief wiskundigen, statistici en informatici de mensheid voorzag van ingenieuze tools om dergelijke data te kunnen interpreteren. Pas toen een toolkit samengesteld en vervolgens toegepast werd, kon het bos door de vele bomen heen gezien worden.

Om maar meteen met de deur in huis te vallen: er werden verschillen vastgesteld! Zo werd gevonden dat glucose, inositol en threonine in grotere mate aanwezig zijn in het bloed van longkankerpatiënten. Lipiden, lactaat, alanine en citraat daarentegen zijn ondervertegenwoordigd in het bloed van deze mensen. Lezers die niet vertrouwd zijn met deze metabolieten, hebben wellicht niet veel aan deze informatie. Doch betreft het slechts de vertakkingen van een grootser concept, namelijk: de kankercellen induceren meetbare én gedefinieerde – nog nooit eerder gepubliceerde – metabole wijzigingen. Dit opent de deur naar de uitwerking van een mogelijk zeer efficiënt diagnostisch hulpmiddel.

Preventief meten = vroeg wetenEr bestaan tegenwoordig een aantal diagnostische hulpmiddelen met betrekking tot (long)kanker die hun nut zeker blijven bewijzen, denk maar aan de CT-, MRI- of PET-scan. Echter zijn deze hulpmiddelen veelal te duur, te tijdrovend of te invasief om op grote schaal preventief toe te passen. En laat dat nu net het probleem zijn: omdat bij longkanker de symptomen in het algemeen pas optreden wanneer de kanker reeds vergevorderd is, hebben deze diagnostische hulpmiddelen louter een informatieve functie. De artsen in kwestie zullen wellicht een behandeling adviseren, maar de cijfers spreken voor zich: 5 jaar na de diagnose van longkanker nog in leven zijn, is hoogst onwaarschijnlijk.

Bloedanalyse met behulp van protonkernspinresonantie-spectroscopie daarentegen kan naast een informatieve functie ook dienen ter preventie van longkanker. Denk bijvoorbeeld aan de automatische screening van mensen die tot een risicogroep behoren, simpelweg gekoppeld aan een standaard bloedafname bij de huisarts. Dit zou dan op grote schaal kunnen toegepast worden, en bijgevolg longkanker letterlijk in de kiem smoren. De reeds bestaande diagnostische hulpmiddelen zullen uiteraard nog steeds een onmisbare rol blijven spelen. Enerzijds ter bevestiging en anderzijds om de situatie – die individueel verschilt – zo compleet mogelijk in kaart te kunnen brengen zodat iedere patiënt adequaat behandeld kan worden.

Less is moreDit soort onderzoek zou dus wel eens kunnen leiden tot de toevoeging van een belangrijk wapen aan het arsenaal van diagnostische hulpmiddelen in de strijd tegen longkanker. En hoewel in deze studie gewerkt werd rond longkanker, komen ook andere soorten kankers – bijvoorbeeld borstkanker – in aanmerking voor een gelijkaardige opzet.

Dit onderzoeksdomein is nog jong. Dit betekent dat er nog veel onderzoek verricht zal moeten worden en dat het knokken wordt om een plaats te verdienen tussen de “grote jongens”. Anderzijds is het voordeel van het bewandelen van onbekende terreinen dat er wellicht puzzelstukken te rapen vallen. Puzzelstukken die gebruikt kunnen worden om de puzzel genaamd kanker te vervolledigen.

De maatschappelijke impact van longkanker is niet te onderschatten. Deze studie tracht, door middel van een aanzet tot de ontwikkeling van een nieuw diagnostisch hulpmiddel, een positieve bijdrage te leveren om deze mondiale problematiek tegemoet te komen. Wie weet worden de Jumbo Jets zo ooit vervangen door kleinere modellen.

Bibliografie
  • ABOUD, O.A. & R.H. WEISS (2013). New opportunities from the cancer metabolome. Clinical Chemistry, 59: 138-146.
  • BECKONERT, O., H.C. KEUN, T.M. EBBELS, J. BUNDY, E. HOLMES, J.C. LINDON & J.K. NICHOLSON (2007). Metabolic profiling, metabolomic and metabonomic procedures for NMR spectroscopy of urine, plasma, serum and tissue extracts. Nature Protocols, 2: 2692-2703.
  • BRACKE, M., F. LARDON, P. VANDENBERGHE & K. VANDERKERKEN (2011). Kanker biomedisch bekeken. Standaard Uitgeverij Professional, Antwerpen.
  • BRAHIMI-HORN, M.C., J. CHICHE & J. POUYSSÉGUR (2007). Hypoxia signalling controls metabolic demand. Current Opinion in Cell Biology, 19: 223-229.
  • BRO, R. & A.K. SMILDE (2003). Centering and scaling in component analysis. Journal of Chemometrics, 17: 16-33.
  • CONNOR, S., J. EVERETT & J.K. NICHOLSON (1987). Spin-echo proton NMR spectroscopy of urine samples. Water suppression via a urea-dependent T2 relaxation process. Magnetic Resonance in Medicine, 4: 461-470.
  • CRAIG, A., O. CLOAREC, E. HOLMES, J.K. NICHOLSON & J.C. LINDON (2006). Scaling and normalization effects in NMR spectroscopic metabonomic data sets. Analytical Chemistry, 78: 2262-2267.
  • DARLING, P.B., J. GRUNOW, M. RAFII, S. BROOKES, R.O. BALL & P.B. PENCHARZ (2000). Threonine dehydrogenase is a minor degradative pathway of threonine catabolism in adult humans. The American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism, 278: 877-884.
  • DEBERARDINIS, R.J., N. SAYED, D. DITSWORTH & C.B. THOMPSON (2008). Brick by brick: metabolism and tumor cell growth. Current Opinion in Genetics & Development, 18: 54-61.
  • DIEDERICH, S., M. THOMAS, M. SEMIK, H. LENZEN, N. ROOS, A. WEBER, W. HEINDEL & D. WORMANNS (2004). Screening for early lung cancer with low-dose spiral computed tomography: results of annual follow-up examinations in asymptomatic smokers. European Radiology, 14: 691-702.
  • DUARTE, I.F. & A.M. GIL (2012). Metabolic signatures of cancer unveiled by NMR spectroscopy of human biofluids. Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 62: 51-74.
  • DUARTE, I.F., C.M. ROCHA & A.M. GIL (2013). Metabolic profiling of biofluids: potential in lung cancer screening and diagnosis. Expert Review of Molecular Diagnostics, 13: 737-748.
  • ERIKSSON, L., E. JOHANSSON & S. WOLD (1999). Introduction to multi- and megavariate data analysis using projection methods (PCA & PLS)
  • FAVARO, E., K. BENSAAD, M.G. CHONG, D.A. TENNANT, D.J. FERGUSON, C. SNELL, G. STEERS, H. TURLEY, J.L. LI, U.L. GUNTHER, F.M. BUFFA, A. MCINTYRE & A.L. HARRIS (2012). Glucose utilization via glycogen phosphorylase sustains proliferation and prevents premature senescence in cancer cells. Cell Metabolism, 16: 751-764.
  • FAVARO, E. & A.L. HARRIS (2013). Targeting glycogen metabolism: a novel strategy to inhibit cancer cell growth? Oncotarget, 4: 3-4.
  • FUNES, J.M., M. QUINTERO, S. HENDERSON, D. MARTINEZ, U. QURESHI, C. WESTWOOD, M.O. CLEMENTS, D. BOURBOULIA, R.B. PEDLEY, S. MONCADA & C. BOSHOFF (2007). Transformation of human mesenchymal stem cells increases their dependency on oxidative phosphorylation for energy production. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104: 6223-6228.
  • HARVEY, R.A., D.R. FERRIER & P.C. CHAMPE (2011). Biochemistry (5th ed.). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
  • HASSANEIN, M., J.C. CALLISON, C. CALLAWAY-LANE, M.C. ALDRICH, E.L. GROGAN & P.P. MASSION (2012). The state of molecular biomarkers for the early detection of lung cancer. Cancer Prevention Research, 5: 992-1006.
  • HOLUB, B.J. (1986). Metabolism and function of myo-inositol and inositol phospholipids. Annual Review of Nutrition, 6: 563-597.
  • HOTELLING, H. (1931). The generalization of Student's ratio. The Annals of Mathematical Statistics, 2: 360-378.
  • JACKSON, J.E. (1991). A user's guide to principal components. Wiley, New York.
  • JEMAL, A., F. BRAY, M.M. CENTER, J. FERLAY, E. WARD & D. FORMAN (2011). Global cancer statistics. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 61: 69-90.
  • JOHNSON, R.A. & D.W. WICHERN (2007). Applied multivariate statistical analysis (6th ed.). Pearson Prentice Hall, Upper Saddle River.
  • JOLLIFFE, I.T. (2002). Principal component analysis (2nd ed.). Springer, New York.
  • KARIM-KOS, H.E., E. DE VRIES, I. SOERJOMATARAM, V. LEMMENS, S. SIESLING & J.W. COEBERGH (2008). Recent trends of cancer in Europe: a combined approach of incidence, survival and mortality for 17 cancer sites since the 1990s. European Journal of Cancer, 44: 1345-1389.
  • KROEMER, G. & J. POUYSSÉGUR (2008). Tumor cell metabolism: cancer's Achilles' heel. Cancer Cell, 13: 472-482.
  • LEIJ-HALFWERK, S., P.C. DAGNELIE, J.W. VAN DEN BERG, J.D. WATTIMENA, C.H. HORDIJK-LUIJK & J.P. WILSON (2000). Weight loss and elevated gluconeogenesis from alanine in lung cancer patients. The American Journal of Clinical Nutrition, 71: 583-589.
  • LENZ, E.M. & I.D. WILSON (2007). Analytical strategies in metabonomics. Journal of Proteome Research, 6: 443-458.
  • LINDON, J.C. & J.K. NICHOLSON (2008). Spectroscopic and statistical techniques for information recovery in metabonomics and metabolomics. Annual Review of Analytical Chemistry, 1: 45-69.
  • LUNDHOLM, K., S. EDSTROM, I. KARLBERG, L. EKMAN & T. SCHERSTEN (1982). Glucose turnover, gluconeogenesis from glycerol, and estimation of net glucose cycling in cancer patients. Cancer, 50: 1142-1150.
  • MAMAS, M., W.B. DUNN, L. NEYSES & R. GOODACRE (2011). The role of metabolites and metabolomics in clinically applicable biomarkers of disease. Archives of Toxicology, 85: 5-17.
  • MASHIMA, T., H. SEIMIYA & T. TSURUO (2009). De novo fatty-acid synthesis and related pathways as molecular targets for cancer therapy. British Journal of Cancer, 100: 1369-1372.
  • MEIBOOM, S. & D. GILL (1958). Modified spin-echo method for measuring nuclear relaxation times. Review of Scientific Instruments, 29: 688-691.
  • NICHOLSON, J.K., J.C. LINDON & E. HOLMES (1999). 'Metabonomics': understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli via multivariate statistical analysis of biological NMR spectroscopic data. Xenobiotica, 29: 1181-1189.
  • OCAK, S., M.L. SOS, R.K. THOMAS & P.P. MASSION (2009). High-throughput molecular analysis in lung cancer: insights into biology and potential clinical applications. The European Respiratory Journal, 34: 489-506.
  • POHL, L. & M. ECKLE (1969). Sodium 3-trimethylsilyltetradeuteriopropionate, a new water-soluble standard for 1H-NMR. Angewandte Chemie International Edition, 8: 381.
  • SANTOS, C.R. & A. SCHULZE (2012). Lipid metabolism in cancer. The FEBS Journal, 279: 2610-2623.
  • SOBIN, L.H., M.K. GOSPODAROWICZ & C. WITTEKIND (2009). TNM classification of malignant tumours (7th ed.). Wiley-Blackwell, Hoboken, New Jersey.
  • TER VOERT, E.G., L. HEIJMEN, H.W. VAN LAARHOVEN & A. HEERSCHAP (2011). In vivo magnetic resonance spectroscopy of liver tumors and metastases. World Journal of Gastroenterology, 17: 5133-5149.
  • TRYGG, J. & S. WOLD (2002). Orthogonal projections to latent structures (O-PLS). Journal of Chemometrics, 16: 119-128.
  • VAN DEN BERG, R.A., H.C. HOEFSLOOT, J.A. WESTERHUIS, A.K. SMILDE & M.J. VAN DER WERF (2006). Centering, scaling, and transformations: improving the biological information content of metabolomics data. BMC Genomics, 7: 142.
  • VOET, D. & J.G. VOET (2011). Biochemistry (4th ed.). John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey.
  • WARBURG, O., K. POSENER & E. NEGELEIN (1924). Über den Stoffwechsel der Tumoren. Biochemische Zeitschrift, 152: 319–344.
  • WATERHOUSE, C., N. JEANPRETRE & J. KEILSON (1979). Gluconeogenesis from alanine in patients with progressive malignant disease. Cancer Research, 39: 1968-1972.
  • WEINBERG, F. & N.S. CHANDEL (2009). Mitochondrial metabolism and cancer. Annals of the New York Academy of Sciences, 1177: 66-73.
  • WIKLUND, S., E. JOHANSSON, L. SJOSTROM, E.J. MELLEROWICZ, U. EDLUND, J.P. SHOCKCOR, J. GOTTFRIES, T. MORITZ & J. TRYGG (2008). Visualization of GC/TOF-MS-based metabolomics data for identification of biochemically interesting compounds using OPLS class models. Analytical Chemistry, 80: 115-122.
Universiteit of Hogeschool
Bachelor of Science in de biologie
Publicatiejaar
2014
Kernwoorden
Share this on: