Targeting the E3 ubiquitin ligases, Inhibitor of Apoptosis Protein and Anaphase Promoting Complex/Cyclosome, in multiple myeloma

Anke Maes
Een stap dichter bij het genezen van kanker.Multipel myeloom of de ziekte van Kahler is één van de meest voorkomende hematologische kankers (tumoren in bloed, beenmerg en lymfeknopen). Deze ziekte is gekarakteriseerd door een ongecontroleerde groei van plasmacellen in het beenmerg. Plasmacellen behoren tot de witte bloedcellen en worden samen met andere bloedcellen aangemaakt in het beenmerg. Door een overwoekering van de tumorcellen ontstaat er echter een tekort aan normale bloedcellen.

Targeting the E3 ubiquitin ligases, Inhibitor of Apoptosis Protein and Anaphase Promoting Complex/Cyclosome, in multiple myeloma

Een stap dichter bij het genezen van kanker.

Multipel myeloom of de ziekte van Kahler is één van de meest voorkomende hematologische kankers (tumoren in bloed, beenmerg en lymfeknopen). Deze ziekte is gekarakteriseerd door een ongecontroleerde groei van plasmacellen in het beenmerg. Plasmacellen behoren tot de witte bloedcellen en worden samen met andere bloedcellen aangemaakt in het beenmerg. Door een overwoekering van de tumorcellen ontstaat er echter een tekort aan normale bloedcellen. Deze overwoekering zorgt daarom voor bloedarmoede, infectiegevaar, botafbraak, nierfalen en uiteindelijk overlijden van patiënten.

Ongeneeslijke kanker

Volgens het Belgisch kankerregister worden er jaarlijks ongeveer 720 nieuwe patiënten gediagnosticeerd met multipel myeloom. De behandeling van de patiënten bestaat uit een combinatie van geneesmiddelen die de laatste 20 jaren er voor gezorgd heeft dat er een betere overleving is. Toch, de overlevingskans van de patiënten is zeer gevarieerd, gaande van 2 jaar tot meer dan 12 jaar. De meeste myeloom patiënten hervallen of zijn ongevoelig aan de huidige behandelingen. Dit zorgt ervoor dat deze ziekte als ongeneeslijk aanzien wordt waardoor er nog steeds nood is aan effectievere behandelingsopties.

Mogelijke nieuwe behandelingen

De ziekte ontstaat door een fout in de normale plasmacel. Hierdoor kunnen de tumorcellen ontsnappen aan de controlemechanismen die aanwezig zijn tijdens de levenscyclus van de cel. De functie van deze controlemechanismen is ervoor zorgen dat abnormaal gevormde cellen sterven. Een belangrijk controlemechanisme is het uitschakelen van verscheidene eiwitten op het juiste tijdstip in de celcyclus. Deze uitschakeling gebeurt via een cascade van gebeurtenissen, van het herkennen tot de afbraak van de juiste eiwitten. De huidige behandeling met Velcade zorgt ervoor dat de afbraak van eiwitten geblokkeerd wordt. De tumorcellen zijn hier heel gevoelig aan en zullen afsterven terwijl de gezonde cellen terug zullen groeien. De goede werking van Velcade toont aan dat deze cascade belangrijk is in multipel myeloom. Helaas hervallen de meeste patiënten na deze behandeling. Een specifiekere blokkering van deze cascade kan mogelijks zorgen voor een effectiever behandeling. Daarom is er in deze studie geopteerd voor de herkenning van specifieke eiwitten als doelwit te gebruiken in de mogelijke behandeling van multipel myeloom. Er zijn verschillende eiwitcomplexen die elk specifieke eiwitten kunnen herkennen voor de uitschakeling ervan. Twee voorbeelden daarvan zijn de IAP (inhibitor van apoptose proteïnen) en het APC/C (anafase promoting complex/cyclosoom). IAP zorgen ervoor dat de tumorcel niet dood gaat terwijl het APC/C instaat voor de groei van de tumorcellen. Daarom worden ze nu als doelwit gebruikt. Uit onze resultaten blijkt dat als IAP geblokkeerd wordt, de myeloom cellen meer dood gaan als ze worden behandeld met Velcade. De blokkering van het APC/C zorgt ook voor minder groei en dood van de tumorcellen. Hoewel het onderzoek nog in zijn kinderschoenen staat, blijkt deze aanpak toch te werken op myeloom cellen.

Bibliografie

Bibliografie van scriptie

1.           Kyle, R. A. & Rajkumar, S. V. Multiple myeloma. Blood 111, 2962–2972 (2008).

2.           Smith, D. & Yong, K. Multiple myeloma. BMJ 346, f3863 (2013).

3.           Rajkumar, S. V. Multiple myeloma: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 88, 226–235 (2013).

4.           Kuehl, W. M. & Bergsagel, P. L. Molecular pathogenesis of multiple myeloma and its premalignant precursor. J. Clin. Invest. 122, 3456–3463 (2012).

5.           Palumbo, A. & Anderson, K. Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 364, 1046–1060 (2011).

6.           Greipp, P. R. et al. International staging system for multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 23, 3412–3420 (2005).

7.           Pieper, K., Grimbacher, B. & Eibel, H. B-cell biology and development. J. Allergy Clin. Immunol. 131, 959–971 (2013).

8.           Shapiro-Shelef, M. & Calame, K. Regulation of plasma-cell development. Nat. Rev. Immunol. 5, 230–242 (2005).

9.           Calame, K. L. Plasma cells : finding new light at the end of B cell development. Nat. Rev. Immunol. 2, 1103–1108 (2001).

10.        Moreaux, J. et al. A high-risk signature for patients with multiple myeloma established from the molecular classification of human myeloma cell lines. Haematologica 96, 574–582 (2011).

11.        Zhan, F. et al. The molecular classification of multiple myeloma. Blood 108, 2020–2028 (2006).

12.        Manier, S., Sacco, A., Leleu, X., Ghobrial, I. M. & Roccaro, a M. Bone marrow microenvironment in multiple myeloma progression. J. Biomed. Biotechnol. (2012).

13.        Oranger, A., Carbone, C., Izzo, M. & Grano, M. Cellular Mechanisms of Multiple Myeloma Bone Disease. Clin. Dev. Immunol. (2013).

14.        Abe, M. Targeting the interplay between myeloma cells and the bone marrow microenvironment in myeloma. Int. J. Hematol. 94, 334–343 (2011).

15.        Silbermann, R. & Roodman, G. D. in Handb. cancer-related bone Dis. (Coleman, R., Abrahamsson, P.-A. & Hadji, P.) 159–172 (BioScientific, 2012).

16.        Lemaire, M., Deleu, S., Bruyne, E. De & Van, E. The Microenvironment and Molecular Biology of the Multiple Myeloma Tumor. Adv. Cancer Res. 110, 19–42 (2011).

17.        Rachner, T. D., Göbel, A., Benad-Mehner, P., Hofbauer, L. C. & Rauner, M. Dickkopf-1 as a mediator and novel target in malignant bone disease. Cancer Lett. (2014).

18.        Rajkumar, S. V. Multiple Myeloma: 2012 update on diagnosis, risk-stratification and managment. Am. J. Hematol. 87, 78–88 (2013).

19.        De Becker, A. Standaardbehandeling Multiple Myeloom. at <http://www.uzbrussel.be/u/view/nl/5256714-Standaardbehandeling.html&gt;

20.        Schots, R. Recent advances in myeloma treatment. Transfus. Apher. Sci. 44, 223–229 (2011).

21.        Reece, D. E. Posttransplantation maintenance therapy and optimal frontline therapy in Myeloma. Hematology 2011, 197–204 (2011).

22.        Rebucci, M. & Michiels, C. Molecular aspects of cancer cell resistance to chemotherapy. Biochem. Pharmacol. 85, 1219–1226 (2013).

23.        Defense, G. A., Reimann, K., Klotz, L. & Ru, U. Thalidomide Resistance Is Based on the Capacity of the Glutathion-dependent antioxidant defense. Mol. Pharm. 5, 1138–1144 (2008).

24.        Yarde, D. et al. Targeting the Fanconi anemia/BRCA pathway circumvents drug resistance in multiple myeloma. Cancer Res. 69, 9367–9375 (2009).

25.        Nakagawa, Y. et al. IAP Family Protein Expression Correlates With Poor Outcome of Multiple Myeloma Patients in Association With Chemotherapy-induced Overexpression of Multidrug Resistance Genes. Am. J. Hematol. 81, 824–831 (2006).

26.        Kale, A. J. & Moore, B. S. Molecular Mechanisms of Acquired Proteasome Inhibitor Resistance. J. Med. Chem. 55, 10317–10327 (2012).

27.        Matsui, W. et al. Characterization of clonogenic multiple myeloma cells. Blood 103, 2332–2336 (2004).

28.        Van Valckenborgh, E. et al. Tumor-initiating capacity of CD138- and CD138+ tumor cells in the 5T33 multiple myeloma model. Leukemia 26, 1436–1439 (2012).

29.        Matsui, W. et al. Clonogenic multiple myeloma progenitors, stem cell properties, and drug resistance. Cancer Res. 68, 190–197 (2008).

30.        Leung-Hagesteijn, C. et al. Xbp1s-negative tumor B cells and pre-plasmablasts mediate therapeutic proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma. Cancer Cell 24, 289–304 (2013).

31.        Kuhn, D. et al. Targeting the insulin-like growth factor-1 receptor to overcome bortezomib resistance in preclinical models of multiple myeloma. Blood 120, 3260–3270 (2012).

32.        Cao, B. & Mao, X. The ubiquitin-proteasomal system is critical for multiple myeloma: implications in drug discovery. Am. J. Blood Res. 1, 46–56 (2011).

33.        Hershko, a. The ubiquitin system for protein degradation and some of its roles in the control of the cell division cycle. Cell Death Differ. 12, 1191–1197 (2005).

34.        Fulda, S. & Vucic, D. Targeting IAP proteins for therapeutic intervention in cancer. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 109–124 (2012).

35.        Sun, H. et al. Potent bivalent Smac mimetics: Effect of the linker on binding to inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) and anticancer activity. J. Med. Chem. 54, 3306–3318 (2011).

36.        Cia, Qian. Sun, H. A potent and orally active antagonist (SM-406:AT-406) of multiple inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) in clinical development for cancer treatment. J. Med. Chem. 54, 2714–2726 (2012).

37.        Oeckinghaus, A., Hayden, M. S. & Ghosh, S. Crosstalk in NF-kB signaling pathways. Nat. Immunol. 12, 695–708 (2011).

38.        Sun, S.-C. Non-canonical NF-κB signaling pathway. Cell Res. 21, 71–85 (2011).

39.        Demchenko, Y. N. & Kuehl, W. M. A critical role for the NFkB pathway in multiple myeloma. Oncotarget 1, 59–68 (2010).

40.        Keats, J. J. et al. Promiscuous mutations activate the non-canonical Nf-kB pathway in multiple myeloma. Cancer Cell 12, 131–144 (2007).

41.        Fulda, S. Inhibitor of Apoptosis (IAP) proteins in hematological malignancies: molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Leukemia 1–9 (2014).

42.        Ramakrishnan, V. et al. Inhibitor of apoptosis proteins as therapeutic targets in multiple myeloma. Leukemia 1–10 (2014).

43.        Clinical trial: AT-406. at <clincialtrial.gov>

44.        Schuit, F. C. in Med. Biochem. Mol. benadering van Geneeskd. 267–307 (2000).

45.        Imoto, Y., Yoshida, Y., Yagisawa, F., Kuroiwa, H. & Kuroiwa, T. The cell cycle, including the mitotic cycle and organelle division cycles, as revealed by cytological observations. J. Electron Microsc. (Tokyo). 60, S117–136 (2011).

46.        Castedo, M. et al. Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition. Oncogene 23, 2825–2837 (2004).

47.        Peters, J.-M. The anaphase promoting complex/cyclosome: a machine designed to destroy. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7, 644–656 (2006).

48.        Primorac, I. & Musacchio, A. Panta rhei: the APC/C at steady state. J. Cell Biol. 201, 177–189 (2013).

49.        Manchado, E., Eguren, M. & Malumbres, M. The anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C): cell-cycle-dependent and -independent functions. Biochem. Soc. Trans. 38, 65–71 (2010).

50.        Zachariae, W. & Nasmyth, K. Whose end is destruction: cell division and the anaphase-promoting complex. Genes Dev. 13, 2039–2058 (1999).

51.        Penas, C., Ramachandran, V. & Ayad, N. G. The APC/C ubiquitin ligase: from cell biology to tumorigenesis. Front. Oncol. 1, 1–20 (2012).

52.        Varetti, G., Guida, C., Santaguida, S., Chiroli, E. & Musacchio, A. Homeostatic control of mitotic arrest. Mol. Cell 44, 710–720 (2011).

53.        Musacchio, A. & Salmon, E. D. The spindle-assembly checkpoint in space and time. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 379–393 (2007).

54.        Díaz-Rodríguez, E. et al. Deficient spindle assembly checkpoint in multiple myeloma. PLoS One 6, e27583 (2011).

55.        Zhou, W. et al. NEK2 induces drug resistance mainly through activation of efflux drug pumps and is associated with poor prognosis in myeloma and other cancers. Cancer Cell 23, 48–62 (2013).

56.        Liu, Y. et al. Small compound 6-O-Angeloylplenolin induces mitotic arrest and exhibits therapeutic potentials in multiple myeloma. PLoS One 6, e21930 (2011).

57.        Zeng, X. et al. Pharmacologic inhibition of the anaphase-promoting complex induces a spindle checkpoint-dependent mitotic arrest in the absence of spindle damage. Cancer Cell 18, 382–395 (2010).

58.        Lara-Gonzalez, P. & Taylor, S. S. Cohesion fatigue explains why pharmacological inhibition of the APC/C induces a spindle checkpoint-dependent mitotic arrest. PLoS One 7, e49041 (2012).

59.        Hu, J., Van Valckenborg, E., Menu, E., De Bruyne, E. & Vanderkerken, K. Understanding the hypoxic niche of multiple myeloma: therapeutic implications and contributions of mouse models. Dis. Model. Mech. 5, 763–771 (2012).

60.        Barlogie, B. et al. Completion of premaintenance phases in total therapies 2 and 3 improves clinical outcomes in multiple myeloma: an important variable to be considered in clinical trial designs. Cancer 112, 2720–2725 (2008).

61.        Solier, S. & Pommier, Y. The apoptotic ring: a novel entity with phosphorylated histones H2AX and H2B and activated DNA damage response kinases. Cell cycle 8, 1853–1859 (2009).

62.        Fulda, S. Exploiting inhibitor of apoptosis proteins as therapeutic targets in hematological malignancies. Leukemia 26, 1155_1165 (2012).

63.        Chauhan, D. et al. Targeting mitochondrial factor Smac/DIABLO as therapy for multiple myeloma (MM). Blood 109, 1220–1227 (2007).

64.        Kidokoro, T. et al. Cdc20, a potential cancer therapeutic target, is negatively regulated by p53. Oncogene 27, 1562–1571 (2008).

65.        Wu, W. et al. Cdc20 overexpression predicts a poor prognosis for patients with colorectal cancer. J. Transl. Med. 11, 142 (2013).

66.        Fujita, T., Liu, W., Doihara, H. & Wan, Y. An in vivo study of Cdh1/APC in breast cancer formation. Int. J. Cancer 125, 826–836 (2009).

67.        Fujita, T., Liu, W., Doihara, H. & Wan, Y. Regulation of Skp2-p27 axis by the Cdh1/anaphase-promoting complex pathway in colorectal tumorigenesis. Am. J. Pathol. 173, 217–228 (2008).

68.        Lu, Y., Chen, J., Xiao, M., Li, W. & Miller, D. D. An overview of tubulin inihbitors that interact with the colchicine binding site. Pharm. Res. 29, 2943–2971 (2012).

69.        Chan, K.-S., Koh, C.-G. & Li, H.-Y. Mitosis-targeted anti-cancer therapies: where they stand. Cell Death Dis. 3, e411 (2012).

70.        Huang, H.-C., Shi, J., Orth, J. D. & Mitchison, T. J. Evidence that mitotic exit is a better cancer therapeutic target than spindle assembly. Cancer Cell 16, 347–358 (2009). 

Universiteit of Hogeschool
Master of Science in de Biomedische Wetenschappen
Publicatiejaar
2014
Kernwoorden
Share this on: