Characterisation of Neuropeptide Signalling Systems in Learning

Lucas Mergan
Persbericht

Characterisation of Neuropeptide Signalling Systems in Learning

Hoe wormen ons helpen ons leergedrag te verstaan

Dit is Caenorhabditis elegans. Van een bescheiden bodemwormpje dat nauwelijks te zien is met het blote oog zou je misschien niet veel verwachten in het neurobiologisch onderzoek. Het ziet er niet echt uit als het soort beestje dat leergedrag zou vertonen. Wel, schijn bedriegt.

 

Image removed.

Figuur 1: Door genetische manipulatie kan men verschillende cellen van C. elegans een fluorescente merker geven. De groene fluorescentie geeft een duidelijk beeld van een deel van het zenuwstelsel, terwijl de rode fluorescentie de darmcellen laat oplichten.

Kunnen wormen leren?

Dat is allemaal goed en wel, maar zo’n wormpje met een stuk of duizend cellen kan toch niet leren? Ja, dat kan het wel. Ook al heeft het geen hersenen zoals wij ze kennen, bezit C. elegans wel een uitgebreid zenuwstelsel, dat bijna een derde van zijn totaal aantal cellen vertegenwoordigt. En dat is genoeg om een fundamenteel leergedrag mogelijk te maken. Hoe moet je je dat precies voorstellen, leergedrag bij een worm? Een mooi voorbeeld is de hond van Pavlov. Telkens als het belletje rinkelde, kreeg de hond eten. Na dit enkele keren te herhalen, werd er geen eten gegeven bij het luiden van de bel, maar toch begon de hond te kwijlen. Het had namelijk een verband aangeleerd tussen de bel en het voedsel. C. elegans doet dat ook, maar in plaats van geluid kunnen bijvoorbeeld smaak of geur gebruikt worden als stimulus.

Zo is er een test ontworpen voor C. elegans die ervoor zorgt dat het de aanwezigheid van zout gaat associëren met de afwezigheid van voedsel. Met andere woorden, het wormpje gaat zout mijden, omdat het deze in verband brengt met gebrek aan eten. Dit is in tegenstelling tot het normale gedrag van de worm, deze rondworm migreert namelijk naar plaatsen met een lage zoutconcentratie. Bij deze ‘smaakplasticiteitstest’ worden de wormen voor een tijdje in een zoutbuffer geplaatst. Gedurende deze periode hebben ze geen toegang tot eten, en gaan ze dat dus associëren met het aanwezige zout. Nadien wordt hun aantrekking tot zout nagegaan. De geconditioneerde wormen – dat zijn dus degenen die geleerd hebben zout te associëren met de afwezigheid van voedsel – zullen migreren naar de zoutvrije plaatsen, terwijl ze onder normale, ongeconditioneerde omstandigheden het tegengestelde zouden doen.

Dat is allemaal goed en wel, maar wat is nu juist het nut van deze test? Wel, het is een zeer nuttige test, omdat wormen die voor één of andere reden een gebrekkig leervermogen vertonen zich anders gedragen dan gezonde wormen. Je kunt dus een worm zodanig genetisch manipuleren dat een bepaald gen niet meer functioneel is, en vervolgens nagaan of het leervermogen verstoord is. Indien dit het geval is, speelt het gemuteerd gen waarschijnlijk een rol in het leergedrag van C. elegans.

Biomoleculen die het leergedrag besturen

In ons onderzoek hebben we verschillende biomoleculen bestudeerd om te onderzoeken of deze al dan niet van belang zijn bij het leerproces. We bestudeerden daarbij twee verschillende soorten biomoleculen: G-proteïnegekoppelde receptoren, afgekort tot GPCR’s, en neuropeptiden. GPCR’s zijn membraan-overspannende eiwitten die cruciaal zijn voor het doorgeven van informatie van buiten naar binnenin de cel. De werking van deze GPCR’s wordt gecontroleerd door specifieke neuropeptiden die dusdanig een zeer belangrijke rol spelen in het zenuwstelsel. GPCR’s en neuropeptiden vormen zo specifieke koppels, het bestuderen van beiden is dus cruciaal. Zo hebben we in totaal zes biomoleculen (of drie GPCR/neuropeptide koppels) geanalyseerd met behulp van de hierboven besproken smaakplasticiteitstest. Een eerste stap hierbij was het maken van mutanten. Mutanten zijn wormen waarbij het gen van het respectievelijk biomolecule verwijderd of gewijzigd is waardoor het biomolecule zelf niet meer functioneel is.

Uit het onderzoek bleek dat de afwezigheid van vijf van de bestudeerde biomoleculen geen duidelijke invloed had op dit specifieke leergedrag van de worm. Deze GPCR’s en neuropeptiden spelen dus waarschijnlijk geen rol in deze vorm van leren. Maar één van de mutanten vertoonde wel een afwijkend leergedrag. Dit kan er dus op wijzen dat dit neuropeptide wel van belang is bij dit specifiek leerproces. Natuurlijk moet dit nog bevestigd worden door een diepgaander onderzoek, maar het is wel een veelbelovende bevinding. Het vreemde bij deze ontdekking is dat dit neuropeptide nodig is voor het activeren van één van de GPCR’s, men zou dus verwachten dat beide mutanten een afwijkend gedrag vertonen. Dit maakt deze bevinding alleen nog maar interessanter en het hele proces van leren en geheugen alleen nog maar complexer.

Wormen leren zoals mensen

Op het eerste zicht lijkt dit resultaat niet zo indrukwekkend. Het gaat namelijk maar over een wormpje, en een toepassing van deze nieuwverworven kennis is misschien niet onmiddellijk duidelijk. Maar de keuze van deze biomoleculen was alles behalve willekeurig. Neuropeptiden en GPCR’s komen niet alleen voor bij C. elegans en andere rondwormen. Het is namelijk gebleken dat deze specifieke biomoleculen ook voorkomen bij de mens, andere zoogdieren en zelf insecten en dat ze bij elk organisme betrokken zijn bij een specifiek leerproces. Als verder onderzoek inderdaad zou uitwijzen dat de betroffen neuropeptide een rol speelt bij C. elegans, zou zijn analoog bij de mens en andere organismen dat misschien ook doen. En als dat het geval is, zijn er natuurlijk allerlei therapeutische toepassingen die hieruit kunnen voortvloeien alsook de mogelijkheid om het menselijk leergedrag beter te begrijpen. Onderzoek bij een bodemwormpje kan dus weldegelijk het grondwerk vormen voor toekomstige studies die een grote invloed kunnen hebben op de mens.

De hersenen zijn één van de grote mysteries van de wetenschap. Er is nog zo weinig over gekend, terwijl er net zo veel over te kennen valt. In ons onderzoek hebben we geprobeerd toch een klein stukje bij te dragen tot de puzzel die het brein voor ons vormt. Door het leergedrag van C. elegans te bestuderen zijn we erin geslaagd een neuropeptide te bepalen die mogelijks een rol speelt in het leerproces. Hopelijk kan deze nieuwe bevinding als basis dienen voor het ontdekken van meer puzzelstukken, en zo dus bijdragen tot ons ultiem doel: het begrijpen van het menselijk brein.

Bibliografie

1. Altun, Z. F. & Hall, D. H. Introduction. WormAtlas (2009). at <http://www.wormatlas.org/hermaphrodite/introduction/Introframeset.html>2. Ardiel, E. L. & Rankin, C. H. An elegant mind: learning and memory in Caenorhabditis elegans. Learn. Mem. 17, 191–201 (2010).3. Mirabeau, O. & Joly, J.-S. Molecular evolution of peptidergic signaling systems in bilaterians. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 110, E2028–37 (2013).4. Ubuka, T. & Tsutsui, K. Evolution of gonadotropin-inhibitory hormone receptor and its ligand. Gen. Comp. Endocrinol. (2014). doi:10.1016/j.ygcen.2014.09.0025. Frooninckx, L. et al. Neuropeptide GPCRs in C. elegans. Front. Endocrinol. (Lausanne). 3, 167 (2012).6. Li, C. & Kim, K. Neuropeptides. WormBook 1–36 (2008). doi:10.1895/wormbook.1.142.17. Hukema, R. K., Rademakers, S., Dekkers, M. P. J., Burghoorn, J. & Jansen, G. Antagonistic sensory cues generate gustatory plasticity in Caenorhabditis elegans. EMBO J. 25, 312–22 (2006).8. Bargmann, C. I. Chemosensation in C. elegans. WormBook 1–29 (2006).9. Altun, Z. F. & Hall, D. H. Nervous system, neuronal support cells. WormAtlas (2010). at <http://wormatlas.org/hermaphrodite/neuronalsupport/Neurosupportframeset…. Beets, I. et al. Vasopressin/oxytocin-related signaling regulates gustatory associative learning in C. elegans. Science 338, 543–5 (2012).11. Lans, H., Rademakers, S. & Jansen, G. A network of stimulatory and inhibitory Galpha-subunits regulates olfaction in Caenorhabditis elegans. Genetics 167, 1677–87 (2004).12. Stiernagle, T. Maintenance of C. elegans. WormBook 1–11 (2006).

Universiteit of Hogeschool
Master in de biochemie en de biotechnologie
Publicatiejaar
2015
Kernwoorden
Share this on: