Dementie, een tikkende tijdbom. Kan functionele beeldvorming helpen?
Dementie, een tikkende tijdbom. Kan functionele beeldvorming helpen?
Tik tak, tik tak. Tegen het jaar 2050 verwachten we wereldwijd elke 30 seconden een diagnose van Alzheimer. Dat zijn 2880 nieuwe patiënten per dag. Alzheimer is de belangrijkste vorm van dementie: in 50-80% van de demente patiënten. Toch is er vooralsnog geen behandeling die deze ziekte geneest. Hoog tijd om wetenschappelijk onderzoek verder te financieren want economisch en sociaal heeft Alzheimer een grote impact op de samenleving.
Alzheimer is een vorm van dementie
Dementie is een algemene term. Het verwijst naar de beschadiging en uiteindelijk afsterving van zenuwcellen in de hersenen. Dit geeft aanleiding tot geheugenverlies en moeilijkheden met spreken en denken. Dagelijkse taken die normaal vanzelf gaan, verlopen steeds moeizamer (krant lezen, boodschappen doen, aankleden,…). Daarnaast kunnen ook verscheidene psychische aandoeningen de kop op steken. Uiteindelijk zullen in de eindfase van dementie de algemene lichaamsfuncties zoals o.a. de motorische functie uitvallen. Behoorlijk heftig dus, zowel voor de patiënt als voor zijn hulpverleners en familie. Een uitgebreide verzorging is nodig, want dementie is een aandoening die met de tijd in toenemende mate de patiënt zal affecteren.
Alzheimer in beeld brengen
Wetenschappelijk onderzoek is nodig om het ontstaansmechanisme van Alzheimer te begrijpen. Hierdoor kan men mogelijks in de toekomst medicijnen ontwikkelen die de ziekte vertragen of zelfs stoppen. Medische beeldvorming is daarbij een goede techniek. Het onderscheidt zich van andere methodes (dissectie van hersenen, dierenmodellen,..) omdat beeldvorming gegevens kan genereren over de tijd heen en zowel anatomische als functionele informatie verzameld over de mens. Met functionele informatie bedoelen we dat een biologisch proces in het menselijk lichaam kan bestudeerd worden. Positron emission tomography (PET) is zo een functionele beeldvormingstechniek. Om een PET beeld te creëren heb je een PET scanner nodig en een radioactief molecule (tracer). De tracer bindt aan het biologisch proces dat je wenst te onderzoeken. Met behulp van PET heeft ons onderzoeksteam het cholinerg systeem in de hersenen onderzocht. Dit systeem is verstoord in verschillende types van dementia, waaronder ook Alzheimer. Acetylcholine (Ach) is de “boodschapper” alias neurotransmitter van het cholinerg systeem, wat niet verassend is gezien de functie van Ach in geheugen- en andere denkprocessen.
De cholinerge synaps met Ach als neurotransmitter
Communicatie tussen zenuwcellen in de hersenen (neuronen) gebeurt via de synaps. Hier zenden neuronen elkaar signalen met behulp van neurotransmitters. Een synaps bestaat uit een presynaptische cel die de neurotransmitter vrijstelt. De postsynpatische cel ontvangt deze via receptoren (zie figuur 1). De neurotransmitters worden opgeslagen in vesikels (blaasjes) totdat de presynaptische cel getriggerd word om ze vrij te stellen. Na vrijstelling worden deze signaalmoleculen terug opgenomen of afgebroken (niet weergegeven in figuur) zodat de signalering stopt.
Signalering met Ach wordt beëindigd via het proteïne acetylcholinesterase (AchE). Naast de biologische functie van AchE als afbraak-enzym, wordt AchE in onderzoek gebruikt voor het meten van de (dys)functie van de cholinerge synaps. Een lagere activiteit van AchE wordt geassocieerd met de symptomen van dementie. Daarom werden PET tracers ontwikkelt om de activiteit van AchE te meten. Het chemisch molecule, 1-[11C]Methylpiperidin-4-yl propionate ([11C]PMP) genaamd, werd in onze studie gebruikt als tracer. [11C]PMP is zodanig ontworpen dat ze van structuur gelijkt op Ach en op die manier een target is van AchE.
Figuur 1 - zie bijlage
Het cholinerg systeem meten met PET
Na het inspuiten van [11C]PMP zal deze eerst in het perifere deel van het lichaam circuleren in het bloed. Eens aangekomen in de hersenen zal deze molecule zich verspreiden over de verschillende hersenregio’s. De verdeling over deze regio’s zal afhangen van 1. de hoeveelheid AchE die de regio’s bezitten en 2. de activiteit van het enzym. Dit kan verschillen van regio tot regio. Hieronder is de verdeling over de hersenen weergegeven. Per persoon werden 20 opeenvolgende scans gegenereerd. Het witte signaal duidt op een grote hoeveelheid tracer, zwart op een lage hoeveelheid. Op de eerste scan (uiterst links, boven) is er nog geen signaal omdat de tracer nog niet is aangekomen in de hersenen. In de verdere scans zien we wel een duidelijk radioactief signaal. Naar het einde toe is er een opvallende opstapeling van de tracer in het striatum, de witte “vleugeltjes” op de scans. Dit kan duiden op een hoge activiteit van AchE in deze regio. Niet ongewoon omdat geweten is dat het striatum een belangrijke rol speelt in het geheugenproces.
De combinatie van wiskunde en biologie zorgen voor de functionele informatie
Bij PET beeldvorming gaan we steeds gebruik maken van enerzijds de beelden die gegenereerd worden door middel van het radioactief signaal en anderzijds van een wiskundig model. Dat model is nodig om de parameter waarin we interesse hebben (=AchE activiteit) uit het PET beeld te extraheren. Zonder model weten we niet naar wat we kijken omdat het radioactief signaal van de tracer altijd een mix is van verschillende biologische processen in de hersenen. Ons team had enkel interesse in de activiteit van het enzyme AchE. Een goed mathematisch model was dus cruciaal om de activiteit van AchE te meten. Daarom hebben we in gezonde vrijwilligers een set van invasieve modellen getest. Ze zijn invasief omdat een naaldprik vereist is voor bloedstalen. De stalen zijn nodig om de onbekende variabelen in de wiskundige vergelijkingen van dit model te kunnen oplossen. Omdat bloedafname onaangenaam is en complicaties kunnen opduiken (bloedklonters, infecties ,…) vonden we het nuttig ook niet-invasieve modellen te bestuderen. Eerst testten we in gezonde vrijwilligers en vervolgens, als het model goed bleek te zijn, zouden we het ook testen in de demente patiënten. Helaas bleek uit ons onderzoek dat de niet-invasieve modellen het invasief model niet kunnen vervangen. De metingen van de AchE activiteit met de niet-invasieve modellen zijn niet betrouwbaar genoeg.
Niet gevreesd, er is vast en zeker nog toekomst in het onderzoek naar dementie met beeldvorming. Naast het cholinerge systeem in de hersenen worden ook andere biologische processen onderzocht met PET zoals o.a. de klontering van het eiwit amyloid. Dit wordt soms zelfs al gebruikt om een diagnose te bevestigen. Maar bijkomend onderzoek met beeldvorming van allerhande processen gelinkt aan dementie is broodnodig want de tijd dringt…
Bibliografie
References
1. Davies P, Maloney AJ. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's disease. Lancet. 1976; 2(8000):1403.
2. Irie T, Fukushi K Fau - Akimoto Y, Akimoto Y Fau - Tamagami H, Tamagami H Fau - Nozaki T, Nozaki T. Design and evaluation of radioactive acetylcholine analogs for mapping brain acetylcholinesterase (AchE) in vivo. Nucl Med Biol. 1994;21(6):801-8.
3. Iyo M, Namba H, Fukushi K, Shinotoh H, Nagatsuka S, Suhara T, et al. Measurement of acetylcholinesterase by positron emission tomography in the brains of healthy controls and patients with Alzheimer's disease. The Lancet. 1997;349(9068):1805-9.
4. Koeppe RA, Frey KA, Snyder SE, Meyer P, Kilbourn MR, Kuhl DE. Kinetic modeling of N-[11C]methylpiperidin-4-yl propionate: alternatives for analysis of an irreversible positron emission tomography trace for measurement of acetylcholinesterase activity in human brain. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19(10):1150-63.
5. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, Ritchie K, Broich K, et al. Mild cognitive impairment. The Lancet. 2006;367(9518):1262-70.
6. Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Archives of neurology. 2001;58(12):1985-92.
7. Mesulam MM, Rogalski EJ, Wieneke C, Hurley RS, Geula C, Bigio EH, et al. Primary progressive aphasia and the evolving neurology of the language network. Nature reviews Neurology. 2014;10(10):554-69.
8. Karczmar AG. Exploring the Vertebrate Central Cholinergic Nervous System. Dordrecht : Springer; 2007. [cited 2015 May 19]. Available from SpringerLink (online service).
9. Schliebs R, Arendt T. The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease. J Neural Transm. 2006;113(11):1625-44.
10. Siegel GJ, Agranoff BW, Gavulic LM. Basic neurochemistry : molecular, cellular, and medical aspects. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1999.
11. Mufson EJ, Kordower JH. Cholinergic basal forebrain systems in the primate central nervous system: anatomy, connectivity, neurochemistry,aging, dementia and experimental therapeutics. In: Hof PR, Moobs CV, editors. Functional Neurobiology of Aging. San Diego: Academic Press; 2000. Chapter 19; p. 243–76.
12. Mesulam MM, Mash D, Hersh L, Bothwell M, Geula C. Cholinergic innervation of the human striatum, globus pallidus, subthalamic nucleus, substantia nigra, and red nucleus. J Comp Neurol. 1992;323(2):252-68.
13. Mesulam MM, Geula C. Nucleus basalis (Ch4) and cortical cholinergic innervation in the human brain: observations based on the distribution of acetylcholinesterase and choline acetyltransferase. J Comp Neurol. 1988;275(2):216-40.
14. Mesulam MM. Structure and Function of Cholinergic Pathways in the Cerebral Cortex, Limbic System, Basal Ganglia, and Thalamus of the Human Brain [Internet]. 2000 [updated 2015 May 19; cited 2015 May 19]. Available from: http://www.acnp.org/g4/GN401000012/Default.htm.
15. Sarter M, Bruno JP, Givens B. Attentional functions of cortical cholinergic inputs: what does it mean for learning and memory? Neurobiol Learn Mem. 2003;80(3):245-56.
16. Luiten P, Nyakas C, Eisel U, van der Zee E. Aging of the Brain. In: Pfaff D, editor. Neuroscience in the 21st Century. New York: Springer; 2013. Chapter 84; p. 2239-72.
17. Gold PE. Acetylcholine modulation of neural systems involved in learning and memory. Neurobiol Learn Mem. 2003;80(3):194-210.
18. Micheau J, Marighetto A. Acetylcholine and memory: A long, complex and chaotic but still living relationship. Behavioural Brain Research. 2011;221(2):424-9.
19. Woolf NJ, Butcher LL. Cholinergic systems mediate action from movement to higher consciousness. Behavioural Brain Research. 2011;221(2):488-98.
20. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D. Neuroscience. 5th ed. Sunderland: Sinauer; 2012.
21. Felder CC, Bymaster FP, Ward J, DeLapp N. Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System. Journal of Medicinal Chemistry. 2000;43(23):4333-53.
22. Dajas-Bailador F, Wonnacott S. Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signalling. Trends in Pharmacological Sciences. 2004;25(6):317-24.
23. Kalamida D, Poulas K, Lagoumintzis G, Zouridakis M, Tzartos SJ, Avramopoulou V, et al. Muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors: Structure, function and pathogenicity. FEBS Journal. 2007;274(15):3799-845.
24. Caulfield MPP. Muscarinic receptors--characterization, coupling and function. Pharmacology & therapeutics. 1993;58(3):319-79.
25. Bear Mark F, Connors BW, Paradiso Michael A. Neuroscience: Exploring the brain. 3rd ed. Philadelpia: Lippincott Williams and Wilkins; 2007.
26. Soreq H, Seidman S. Acetylcholinesterase--new roles for an old actor. Nat Rev Neurosci. 2001;2(4):294-302.
27. Brimijoin S. Molecular forms of acetylcholinesterase in brain, nerve and muscle: Nature, localization and dynamics. Progress in Neurobiology. 1983;21(4):291-322.
28. Schegg KM, Harrington LS, Neilsen S, Zweig RM, Peacock JH. Soluble and membrane-bound forms of brain acetylcholinesterase in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 1992;13(6):697-704.
29. Wevers A. Localisation of pre- and postsynaptic cholinergic markers in the human brain. Behav Brain Res. 2011;221(2):341-55.
30. Selden NR, Gitelman DR, Salamon-Murayama N, Parrish TB, Mesulam MM. Trajectories of cholinergic pathways within the cerebral hemispheres of the human brain. Brain : a journal of neurology. 1998;121(Pt 12):2249-57.
31. Kása P. The cholinergic systems in brain and spinal cord. Progress in Neurobiology. 1986;26(3):211-72.
32. Bohnen NI, Frey KA. Imaging of cholinergic and monoaminergic neurochemical changes in neurodegenerative disorders. Molecular Imaging and Biology. 2007;9(4):243-57.
33. Perry EK, Perry RH, Blessed G, Tomlinson BE. Necropsy evidence of central cholinergic deficits in senile dementia. Lancet. 1977;1(8004):189.
34. Perry EK, Gibson PH, Blessed G, Perry RH, Tomlinson BE. Neurotransmitter enzyme abnormalities in senile dementia: Choline acetyltransferase and glutamic acid decarboxylase activities in necropsy brain tissue. Journal of the Neurological Sciences. 1977;34(2):247-65.
35. Perry EK, Perry RH, Blessed G, Tomlinson BE. Changes in brain cholinesterases in senile dementia of Alzheimer type. Neuropathol Appl Neurobiol. 1978;4(4):273-7.
36. Whitehouse PJ, Price DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, Delon MR. Alzheimer's disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science. 1982;215(4537):1237-9.
37. Bowen DM, Smith CB, White P, Davison AN. Neurotransmitter-related enzymes and indices of hypoxia in senile dementia and other abiotrophies. Brain. 1976;99(3):459-96.
38. Wilcock GK, Esiri MM, Bowen DM, Smith CCT. Alzheimer's disease: Correlation of cortical choline acetyltransferase activity with the severity of dementia and histological abnormalities. Journal of the Neurological Sciences. 1982;57(2):407-17.
39. Bartus RT, Dean RL, Beer B, Lippa AS. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science. 1982;217(4558):408-14.
40. Bartus RT. On Neurodegenerative Diseases, Models, and Treatment Strategies: Lessons Learned and Lessons Forgotten a Generation Following the Cholinergic Hypothesis. Experimental Neurology. 2000;163(2):495-529.
41. Lane RM, Potkin SG, Enz A. Targeting acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in dementia. Int J Neuropsychopharmacol. 2006;9(1):101-24.
42. Cummings JL. Cholinesterase Inhibitors: A New Class of Psychotropic Compounds. American Journal of Psychiatry. 2000;157(1):4-15.
43. Gauthier S. Advances in the pharmacotherapy of Alzheimer's disease. CMAJ 2002;166(5):616-23.
44. Nygaard HB. Current and Emerging Therapies for Alzheimer’s Disease. Clinical Therapeutics. 2013;35(10):1480-9.
45. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2006(1):CD005593.
46. Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L, et al. Practice parameter: Management of dementia (an evidence- based review): Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001;56(9):1154-66.
47. Cummings JL, Cole G. Alzheimer disease. JAMA. 2002;287(18):2335-8.
48. Farlow M. A clinical overview of cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. Int Psychogeriatr. 2002;14 Suppl 1:93-126.
49. Lemstra AW, Richard E, van Gool WA. Cholinesterase inhibitors in dementia: yes, no, or maybe? Age Ageing. 2007;36(6):625-7.
50. Hardiman O, Doherty CP. Neurodegenerative Disorders: A Clinical Guide. London: Springer; 2011. [cited 2015 May 19]. Available from SpringerLink (online service).
51. Alzheimer’s Association. 2014 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's & dementia : The Journal of the Alzheimer's Association. 2014;10(2):e47.
52. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. 2011;7(3):270-9.
53. Terry Jr AV, Buccafusco AV. The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer's disease- related cognitive deficits: Recent challenges and their implications for novel drug development. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003;306(3):821-7.
54. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. 2011;7(3):280-92.
55. Ganguli M, DeKosky ST, Dodge HH, Shen C. Mild cognitive impairment, amnestic type: An epidemiologic study. Neurology. 2004;63(1):115-21.
56. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal of Internal Medicine. 2004;256(3):183-94.
57. RC. P. Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease. Oxford: Oxford University Press; 2003.
58. Diniz BS, Pinto JA, Gonzaga MLC, Guimarães FM, Gattaz WF, Forlenza OV. To treat or not to treat? A meta-analysis of the use of cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment for delaying progression to Alzheimer’s disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2009;259(4):248-56.
59. Raschetti R, Albanese E, Vanacore N, Maggini M. Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: a systematic review of randomised trials. PLOS Medicine. 2007;4(11):1818-28
60. Russ TC, Morling JR. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;9:CD009132.
61. Petersen RC, Jack Jr CR. Imaging and biomarkers in early alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2009;86(4):438-41.
62. Matias-Guiu JA, Moreno-Ramos T, García-Ramos R, Porta-Etessam J, Matías-Guiu J, Cabrera-Martín MN, et al. Clinical course of primary progressive aphasia: clinical and FDG- PET patterns. Journal of Neurology. 2014;262(3):570-77.
63. Mesulam MM. Primary progressive aphasia. Ann Neurol. 2001;49(4):425-32.
64. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Mendez M, Cappa SF, et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76(11):1006-14.
65. Wilson SM, Henry ML, Besbris M, Ogar JM, Dronkers NF, Jarrold W, et al. Connected speech production in three variants of primary progressive aphasia. Brain. 2010;133(7):2069-88.
66. Sapolsky D. Monitoring progression of primary progressive aphasia: current approaches and future directions. Neurodegenerative Disease Management. 2011;1(1):43-55.
67. Grothe M, Heinsen H, Teipel S. Cognitive correlates of cholinergic basal forebrain atrophy and associated cortical hypometabolism in mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. 2013; 9(4):P261.
68. Dekosky ST, Ikonomovic MD, Styren SD, Beckett L, Wisniewski S, Bennett DA, et al. Upregulation of choline acetyltransferase activity in hippocampus and frontal cortex of elderly subjects with mild cognitive impairment. Annals of Neurology. 2002;51(2):145-55.
69. Bailey DL, Townsend DW, Valk PE, Maisey MN. Positron emission tomography: basic sciences. New York: Springer; 2005. [ cited 2015 May 19]. Available from SpringerLink.
70. Phelps ME, editor. PET: Physics, Instrumentation, and Scanners. New York: Springer; 2006. [ cited 2015 May 19]. Available from SpringerLink.
71. Suetens P. Fundamentals of medical imaging. 2nd ed., 4th printing ed. New York: Cambridge university press; 2013.
72. Kim EE, Lee M-C, Inoue T, Wong W-H, editors. Clinical PET and PET/CT: Principles and Applications. 2nd ed. New York: Springer; 2013. [ cited 2015 May 19]. Available from SpringerLink.
73. Lammertsma AA. Radioligand studies: imaging and quantitative analysis. European Neuropsychopharmacology. 2002;12(6):513-6.
74. Morris ED, Endres CJ, Schmidt KC, Christian BT, Muzic RF Jr, Fisher RE: Kinetic modeling in positron emission tomography. In: Wermick MN, Aarsvold JN, editors. Emission Tomography: The Fundamentals of PET and SPECT. Oxford: Elsevier Academic Press.; 2014.p 499-540. Chapter 23. [cited 2015 May 19]. Available from ScienceDirect.
75. Dierckx R, Otte A, de Vries E, van Waarde A, Leenders K. PET and SPECT in Neurology. Heidelberg: Springer-Verlag; 2014.
76. Ledder G. Differential equations: a modeling approach. Boston: Boston McGraw-Hill; 2005.
77. Beck JV, Arnold KJ. Parameter estimation in engineering and science. New York: Wiley; 1977.
78. Bergmann SR, Herrero P, Markham J, Weinheimer CJ, Walsh MN. Noninvasive quantitation of myocardial blood flow in human subjects with oxygen- 15- labeled water and positron emission tomography. Journal of the American College of Cardiology. 1989;14(3):639-52.
79. Kaufmann PA, Camici PG. Myocardial blood flow measurement by PET: technical aspects and clinical applications. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2005;46(1):75-8.
80. Kilbourn MR, Snyder SE, Sherman PS, Kuhl DE. In vivo studies of acetylcholinesterase activity using a labeled substrate, N-[11C]methylpiperdin-4-yl propionate ([11C]PMP). Synapse. 1996;22(2):123-31.
81. Irie T, Fukushi K, Namba H, Iyo M, Tamagami H, Nagatsuka S, et al. Brain acetylcholinesterase activity: Validation of a PET tracer in a rat model of Alzheimer's disease. J Nucl Med. 1996;37(4):649-55.
82. Namba H, Iyo M, Fukushi K, Shinotoh H, Nagatsuka S, Suhara T, et al. Human cerebral acetylcholinesterase activity measured with positron emission tomography: procedure, normal values and effect of age. Eur J Nucl Med. 1999;26(2):135-43.
83. Kuhl DE, Koeppe RA, Minoshima S, Snyder SE, Ficaro EP, Foster NL, et al. In vivo mapping of cerebral acetylcholinesterase activity in aging and Alzheimer's disease. Neurology. 1999;52(4):691-9.
84. Kilbourn MR, Snyder SE, Sherman PS, Kuhl DE. In vivo studies of acetylcholinesterase activity using a labeled substrate, N-11Cmethylpiperdin- 4- yl propionate (11CPMP). Synapse. 1996;22(2):123-131.
85. Nagatsuka Si S, Fukushi K, Shinotoh H, Namba H, Iyo M, Tanaka N, et al. Kinetic analysis of [(11)C]MP4A using a high-radioactivity brain region that represents an integrated input function for measurement of cerebral acetylcholinesterase activity without arterial blood sampling. J Cereb Blood Flow Metab. 2001;21(11):1354-66.
86. Namba H, Fukushi K, Nagatsuka S-i, Iyo M, Shinotoh H, Tanada S, et al. Positron emission tomography: quantitative measurement of brain acetylcholinesterase activity using radiolabeled substrates. Methods. 2002;27(3):242-50.
87. Sato K, Fukushi K, Shinotoh H, Nagatsuka S, Tanaka N, Aotsuka A, et al. Evaluation of simplified kinetic analyses for measurement of brain acetylcholinesterase activity using N-[11C]Methylpiperidin-4-yl propionate and positron emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab. 2004;24(6):600-11.
88. Tanaka N, Fukushi K, Shinotoh H, Nagatsuka S, Namba H, Iyo M, et al. Positron emission tomographic measurement of brain acetylcholinesterase activity using N-[(11)C]methylpiperidin-4-yl acetate without arterial blood sampling: methodology of shape analysis and its diagnostic power for Alzheimer's disease. J Cereb Blood Flow Metab. 2001;21(3):295-306.
89. Namba H, Irie T, Fukushi K, Iyo M. In vivo measurement of acetylcholinesterase activity in the brain with a radioactive acetylcholine analog. Brain Research. 1994;667(2):278-82.
90. Herholz K, Lercher M, Wienhard K, Bauer B, Lenz O, Heiss WD. PET measurement of cerebral acetylcholine esterase activity without blood sampling. Eur J Nucl Med. 2001;28(4):472-7.
91. Zundorf G, Herholz, K., Lercher, M., Wienhard, K.,Bauer, B., Weinsenbach, S., Heiss, W.D. PET functional parametric images of aceylcholine esterase activity without blood sampling. In: Senda M, Kimura Y, Herscovitch P, editors. Brain Imaging using PET. Chapter 7. Boston: Elsevier Academic Press; 2002.
92. Snyder SE, Tluczek L, Jewett DM, Nguyen TB, Kuhl DE, Kilbourn MR. Synthesis of 1-[11c]methylpiperidin-4-yl propionate ([11c]pmp) for in vivo measurements of acetylcholinesterase activity. Nuclear Medicine and Biology. 1998;25(8):751-4.
93. Tzourio- Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N, et al. Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain. Neuroimage. 2002;15(1):273-89.
94. Nelissen N, Warwick J and Dupont P. Kinetic Modelling in Human Brain Imaging. In: Hsieh CH, editor. Positron Emission Tomography - Current Clinical and Research Aspects.2012. Chapter 3. Available from: IntechOpen.
95. Akaike H. A new look at the statistical model identification. Automatic Control, IEEE Transactions on. 1974;19(6):716-23.
96. Schwarz G. Estimating the Dimension of a Model. Ann Statist. 1978;6(2):461-4.
97. Woolf NJ. A structural basis for memory storage in mammals. Progress in Neurobiology. 1998;55(1):59-77.
98. Hasselmo M, Sarter M. Modes and Models of Forebrain Cholinergic Neuromodulation of Cognition. Neuropsychopharmacology. 2011;36(1):52-73.
99. Veronese M, Gunn RN, Zamuner S, Bertoldo A. A non- linear mixed effect modelling approach for metabolite correction of the arterial input function in PET studies. Neuroimage. 2013;66:611.
100. Någren K, Halldin C, Rinne J. Radiopharmaceuticals for positron emission tomography investigations of Alzheimer’s disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(8):1575-93.
101. Fukushi K, Shinotoh H, Namba H, Iyo M, Tanaka N, Aotsuka A, et al. Kinetic Analysis of [11C]MP4A Using a High-Radioactivity Brain Region That Represents an Integrated Input Function for Measurement of Cerebral Acetylcholinesterase Activity Without Arterial Blood Sampling. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2001;21(11):1354-66.
102. Herholz K, Bauer B, Wienhard K, Kracht L, Mielke R, Lenz O, et al. In- vivo measurements of regional acetylcholine esterase activity in degenerative dementia: comparison with blood flow and glucose metabolism. J Neural Transm. 2000;107(12):1457-68.
103. Ceccarini J. The cerebral type 1 cannabinoid receptor as modulator in dopaminergic transmission disorders: addiction and psychosis [Phd thesis ]. Leuven: KU Leuven university; 2012.
104. Pike VW. PET radiotracers: crossing the blood– brain barrier and surviving metabolism. Trends in Pharmacological Sciences. 2009;30(8):431-40.
105. Atack JR, Perry EK, Bonham JR, Candy JM, Perry RH. Molecular forms of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in the aged human central nervous system. J Neurochem. 1986;47(1):263-77.
106. Kása P, Rakonczay Z, Gulya K. The cholinergic system in Alzheimer's disease. Progress in Neurobiology. 1997;52(6):511-35.
107. Perry EK, Johnson M, Kerwin JM, Piggott MA, Court JA, Shaw PJ, et al. Convergent cholinergic activities in aging and Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging. 1992;13(3):393-400.
108. Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G, Bergmann K, Gibson PH, Perry RH. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia. British Medical Journal. 1978;2(6150):1457-9.
109. Bierer LM, Haroutunian V Fau - Gabriel S, Gabriel S Fau - Knott PJ, Knott Pj Fau - Carlin LS, Carlin Ls Fau - Purohit DP, Purohit Dp Fau - Perl DP, et al. Neurochemical correlates of dementia severity in Alzheimer's disease: relative importance of the cholinergic deficits. J Neurochem. 1995;64(2):749-60.
110. DeKosky ST, Harbaugh Re Fau - Schmitt FA, Schmitt Fa Fau - Bakay RA, Bakay Ra Fau - Chui HC, Chui Hc Fau - Knopman DS, Knopman Ds Fau - Reeder TM, et al. Cortical biopsy in Alzheimer's disease: diagnostic accuracy and neurochemical, neuropathological, and cognitive correlations. Intraventricular Bethanecol Study Group. Ann Neurol. 1992;32(5):625-32.
111. Pappas BA, Bayley PJ, Bui BK, Hansen LA, Thal LJ. Choline acetyltransferase activity and cognitive domain scores of Alzheimer's patients. Neurobiology of Aging. 2000;21(1):11-7.
112. Mesulam MM, Geula C. Overlap between acetylcholinesterase- rich and choline acetyltransferase-positive (cholinergic) axons in human cerebral cortex. Brain Research. 1992;577(1):112-20.
113. Davis KL, Mohs RC, Marin D, Purohit DP, Perl DP, Lantz M, et al. Cholinergic Markers in Elderly Patients With Early Signs of Alzheimer Disease. JAMA. 1999;281(15):1401-6.
114. Gilmor ML, Erickson JD, Varoqui H, Hersh LB, Bennett DA, Cochran EJ, et al. Preservation of nucleus basalis neurons containing choline acetyltransferase and the vesicular acetylcholine transporter in the elderly with mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease. Journal of Comparative Neurology. 1999;411(4):693-704.
115. Herholz K, Weisenbach S, Kalbe E, Diederich N, Heiss W. Cerebral acetylcholine esterase activity in mild cognitive impairment. Neuroreport. 2005;16(13):1431-4.
116. Herholz K. Acetylcholine esterase activity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35 Suppl 1:S25-9.
117. Haense C, Kalbe E, Herholz K, Hohmann C, Neumaier B, Krais R, et al. Cholinergic system function and cognition in mild cognitive impairment. Neurobiology of Aging. 2012;33(5):867-77.
118. Rinne JO, Kaasinen V, Jarvenpaa T, Nagren K, Roivainen A, Yu M, et al. Brain acetylcholinesterase activity in mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(1):113-5.
119. Johnson NA, Rademaker A, Weintraub S, Gitelman D, Wienecke C, Mesulam M. Pilot trial of memantine in primary progressive aphasia. Alzheimer disease and associated disorders. 2010;24(3):308.
120. Kertesz A, Morlog D, Light M, Blair M, Davidson W, Jesso S, et al. Galantamine in frontotemporal dementia and primary progressive aphasia. Dementia And Geriatric Cognitive Disorders. 2008;25(2):178-85.
121. Dickerson B. Quantitating Severity and Progression in Primary Progressive Aphasia. J Mol Neurosci. 2011;45(3):618-28.
