Relatie tussen de dosis, de plasmaconcentratie en de SERT-occupantie voor escitalopram: een PET studie met [11C]DASB in honden

Lien Lannoo
Medicinale behandeling van gedragsgestoorde hondenFebruari 2014. Een elfjarig meisje wordt aangevallen door een losgebroken bouvier. Deze aanval vond plaats zonder duidelijk oorzaak van een reactie van het meisje. De hond ging gewoon “door het lint” zoals men zegt. Blindelingse woede…Gedragsstoornissen bij honden, iedereen heeft er wel al eens van gehoord in de media. Honden die mensen aanvallen en dan afgemaakt worden. Het probleem is dikwijls, net als bij mensen van psychische aard.

Relatie tussen de dosis, de plasmaconcentratie en de SERT-occupantie voor escitalopram: een PET studie met [11C]DASB in honden

Medicinale behandeling van gedragsgestoorde honden

Februari 2014. Een elfjarig meisje wordt aangevallen door een losgebroken bouvier. Deze aanval vond plaats zonder duidelijk oorzaak van een reactie van het meisje. De hond ging gewoon “door het lint” zoals men zegt. Blindelingse woede…

Gedragsstoornissen bij honden, iedereen heeft er wel al eens van gehoord in de media. Honden die mensen aanvallen en dan afgemaakt worden. Het probleem is dikwijls, net als bij mensen van psychische aard. In dit onderzoek gaan we grasduinen in de mogelijkheden om hier via geneesmiddelen een oplossing te kunnen bieden.

Selectieve serotonine reuptake inhibitoren worden algemeen aangewend in de behandeling van gedragsstoornissen bij honden. Serotonine is een stof die aangemaakt wordt in de hersenen in het presynaptisch neuron en vrijgegeven wordt in de synaptische spleet. Via een sleutel-slot mechanisme kan serotonine vervolgens binden op receptoren die een signaal uitzenden of op een transporter waardoor serotonine opnieuw opgenomen wordt in het presynaptisch neuron. Bij gedragsstoornissen is deze laatste werking verstoord. De aangewende geneesmiddelen zijn inhibitoren van deze transporter waardoor serotonine in de synaptische spleet blijft.

Om de serotonine transporter te visualiseren wordt gebruik gemaakt van een stof die aangemaakt wordt in het labo, een zogenaamde radiotracer. Deze wordt ingespoten in de honden waarna een PET-scan afgenomen wordt. Dit vindt zowel plaats vóór therapie met excitalopram, een selectieve serotonine reuptake inhibitor, als na therapie. Op die manier kan op de beelden een verschil in bindingssterkte waargenomen worden van de gebruikte radiotracer vóór therapie en na therapie met escitalopram. Alle honden krijgen hierbij een verschillende totale dagdosis toegediend.

Vervolgens worden de beelden verwerkt via speciale software waardoor de bezetting van de serotonine transporter bepaald kan worden. Uit een studie bij mensen zou een bezetting van 80% noodzakelijk zijn om een therapeutisch effect uit te lokken. De optimale dosis en het optimaal doseringsschema (hoeveel toedieningen per dag, hoeveel tijd tussen de verschillende toedieningen…) kunnen echter niet zomaar overgenomen worden uit studies bij mensen. Escitalopram verdwijnt namelijk veel sneller uit het lichaam van een hond waardoor meerdere toedieningen noodzakelijk zijn.

De optimale dagdosis wordt tenslotte bepaald met behulp van onderstaande grafiek. Daarop is te zien dat de optimale dagdosis bij 80% bezetting ongeveer 2 mg/kg bedraagt.

Bij de honden wordt eveneens een bloedstaal afgenomen op vijf verschillende momenten ter controle van de aanwezigheid van escitalopram (wanneer wordt de hoogste concentratie bereikt, wanneer de laagste concentratie…). Aan de hand hiervan kan een doseringsschema van 3 toedieningen per dag vooropgesteld worden waarbij escitalopram om de 6u toegediend wordt.

Laten we dan ook hopen dat dit onderzoek zal gevolgd worden en dat honden met gedragsstoornissen ook escitalopram zullen krijgen, zodat we op die manier kunnen voorkomen dat elfjarige meisjes zonder reden worden aangevallen en voor de rest van hun leven verminkt zijn. Want zoals  de bekende hondenfluisteraar Cesar Millan zegt: “Zorg dragen betekent niet dat je de hond toont wie de baas is, maar dat je verantwoordelijkheid neemt voor het levend wezen dat je in je leven hebt opgenomen.”

Bibliografie

7. LITERATUURLIJST7.1 WETENSCHAPPELIJKE ARTIKELSBasu, S., Kwee, T. C., Surti, S., Akin, E. a., Yoo, D., & Alavi, A. (2011). Fundamentals of PET and PET/CT imaging. Annals of the New York Academy of Sciences, 1228(1), 1–18.Baumann, P., Zullino, D. F., & Eap, C. B. (2002). Enantiomers’ potential in psychopharmacology--a critical analysis with special emphasis on the antidepressant escitalopram. European Neuropsychopharmacology : The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 12(5), 433–444.Bröer, S., & Gether, U. (2012). The solute carrier 6 family of transporters. British Journal of Pharmacology, 167(2), 256–278.Bruice, P. Y. (n.d.). Organic Chemistry (6th Edition), 502-503; 535-537.Cogbill, T. H., & Ziegelbein, K. J. (2011). Computed Tomography, Magnetic Resonance, and Ultrasound Imaging: Basic Principles, Glossary of Terms, and Patient Safety. Surgical Clinics of North America, 91(1), 1–14.Cryan, J. F., & Leonard, B. E. (2000). 5-HT(1A) and beyond: The role of serotonin and its receptors in depression and the antidepressant response. Human Psychopharmacology, 15(2), 113–135.De Vos, F. (2012). Cursus medische stralingsfysica en kernchemie.Elsinga, P. H. (2002). Radiopharmaceutical chemistry for positron emission tomography. Methods (San Diego, Calif.), 27(3), 208–217.Fitzgerald, P., & Laird, A. (2008). A meta‐analytic study of changes in brain activation in depression. Human Brain …, 29(6), 683–695.Fredricson Overø, K. (1982). Kinetics of citalopram in test animals; drug exposure in safety studies. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 6(3), 297–309.Ginovart, N., Wilson, a a, Meyer, J. H., Hussey, D., & Houle, S. (2001). Positron emission tomography quantification of [(11)C]-DASB binding to the human serotonin transporter: modeling strategies. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 21(11), 1342–1353.Godula, M., Hajšlová, J., & Alterová, K. (1999). Pulsed splitless injection and the extent of matrix effects in the analysis of pesticides. HRC Journal of High Resolution Chromatography, 22(7), 395–402.Goodman, S. I. (1980). An introduction to gas chromatography-mass spectrometry and the inherited organic acidemias. American Journal of Human Genetics, 32(6), 781–792.Hannon, J., & Hoyer, D. (2008). Molecular biology of 5-HT receptors. Behavioural Brain Research, 195(1), 198–213.Hichwa, R. D., Moskwa, J. J., & Hugel, E. A. (1989). Design of target systems for production of PET nuclides. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms, 40-41, 1110–1113.Hinz, R., Selvaraj, S., Murthy, N. V., Bhagwagar, Z., Taylor, M., Cowen, P. J., & Grasby, P. M. (2008). Effects of citalopram infusion on the serotonin transporter binding of [11C]DASB in healthy controls. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 28(8), 1478–1490.Huang, T. Y., Hwang, D. R., Narendran, R., Sudo, Y., Chatterjee, R., Bae, S. a, … Laruelle, M. (2002). Comparative evaluation in nonhuman primates of five PET radiotracers for imaging the serotonin transporters: [C-11]McN 5652, [C-11]ADAM, [C-11]DASB, [C-11]DAPA, and [C-11]AFM. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 22(11), 1377–1398.Huang, Y., Bae, S.-A., Zhu, Z., Guo, N., Roth, B. L., & Laruelle, M. (2005). Fluorinated diaryl sulfides as serotonin transporter ligands: synthesis, structure-activity relationship study, and in vivo evaluation of fluorine-18-labeled compounds as PET imaging agents. Journal of Medicinal Chemistry, 48(7), 2559–2570.Hummerich, R., Reischl, G., Ehrlichmann, W., Machulla, H. J., Heinz, A., & Schloss, P. (2004). DASB - In vitro binding characteristics on human recombinant monoamine transporters with regard to its potential as positron emission tomography (PET) tracer. Journal of Neurochemistry, 90(5), 1218–1226.Ignácio, Z. M., Réus, G. Z., Abelaira, H. M., & Quevedo, J. (2014). Epigenetic and epistatic interactions between serotonin transporter and brain-derived neurotrophic factor genetic polymorphism: Insights in depression. Neuroscience, 275, 455–468.Innis, R. B., Cunningham, V. J., Delforge, J., Fujita, M., Gjedde, A., Gunn, R. N., … Carson, R. E. (2007). Consensus nomenclature for in vivo imaging of reversibly binding radioligands. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 27(9), 1533–1539.Joensuu, M., Tolmunen, T., Saarinen, P. I., Tiihonen, J., Kuikka, J., Ahola, P., … Lehtonen, J. (2007). Reduced midbrain serotonin transporter availability in drug-naïve patients with depression measured by SERT-specific [123I] nor-beta-CIT SPECT imaging. Psychiatry Research - Neuroimaging, 154(2), 125–131.Fletcher, J. W., & Kinahan, P. E. (2010). PET/CT Standardized Uptake Values (SUVs) in Clinical Practice and Assessing Response to Therapy. NIH Public Access, 31(6), 496–505.Kuntner, C. (2014). Kinetic modeling in preclinical positron emission tomography. Zeitschrift Fur Medizinische Physik, 24(4), 274–285.Lammertsma, a a, & Hume, S. P. (1996). Simplified reference tissue model for PET receptor studies. NeuroImage, 4(3 Pt 1), 153–158.Lanzenberger, R., Kranz, G. S., Haeusler, D., Akimova, E., Savli, M., Hahn, A., … Kasper, S. (2012). Prediction of SSRI treatment response in major depression based on serotonin transporter interplay between median raphe nucleus and projection areas. NeuroImage, 63(2), 874–881.Malberg, J. E., & Blendy, J. a. (2005). Antidepressant action: To the nucleus and beyond. Trends in Pharmacological Sciences, 26(12), 631–638.Maletic, V., Robinson, M., Oakes, T., Iyengar, S., Ball, S. G., & Russell, J. (2007). Neurobiology of depression: An integrated view of key findings. International Journal of Clinical Practice, 61(12), 2030–2040.Malison, R. T., Price, L. H., Berman, R., van Dyck, C. H., Pelton, G. H., Carpenter, L., … Charney, D. S. (1998). Reduced brain serotonin transporter availability in major depression as measured by I-123 -2 beta-carbomethoxy-3 beta-(4-iodophenyl)tropane and single photon emission computed tomography. Biological Psychiatry, 44(11), 1090–1098.McCorvy John D., Roth Bryan L. (2015). Structure and function of G protein coupled receptors. Pharmacology & Therapeutics, 150, 129–142.Meyer, J. H., Meyer, J. H., Wilson, A. a, Wilson, A. a, Sagrati, S., Sagrati, S., … Houle, S. (2004). Serotonin transporter occupancy of five selective serotonin reuptake inhibitors at different doses: an [11C]DASB positron emission tomography study. The American Journal of Psychiatry, 161(5), 826–35.Millet, P., Graf, C., Buck, A., Walder, B., & Ibáñez, V. (2002). Evaluation of the reference tissue models for PET and SPECT benzodiazepine binding parameters. NeuroImage, 17(2), 928–942.Någren, K., Müller, L., Halldin, C., Swahn, C. G., & Lehikoinen, P. (1995). Improved synthesis of some commonly used PET radioligands by the use of [11C]methyl triflate. Nuclear Medicine and Biology, 22(2), 235–239.Nelissen, N., Warwick, J., Dupont, P., & Leuven, K. U. (2008). Kinetic Modelling in Human Brain Imaging.Newberg, A. B., Amsterdam, J. D., Wintering, N., Ploessl, K., Swanson, R. L., Shults, J., & Alavi, A. (2005). 123I-ADAM binding to serotonin transporters in patients with major depression and healthy controls: a preliminary study. Journal of Nuclear Medicine : Official Publication, Society of Nuclear Medicine, 46(6), 973–977.Ni, W., Geddes, T. J., Priestley, J. R. C., Szasz, T., Kuhn, D. M., & Watts, S. W. (2008). The existence of a local 5-hydroxytryptaminergic system in peripheral arteries. British Journal of Pharmacology, 154(3), 663–674.Overø, K. F. (1982). Kinetics of citalopram in test animals; drug exposure in safety studies. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 6(3), 297–309.Owens, M. J., Knight, D. L., & Nemeroff, C. B. (2001). Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biological Psychiatry, 50(5), 345–350.Paans, a. M. J., Van Waarde, A., Elsinga, P. H., Willemsen, a. T. M., & Vaalburg, W. (2002). Positron emission tomography: The conceptual idea using a multidisciplinary approach. Methods, 27(3), 195–207.Passchier, J., Gee, A., Willemsen, A., Vaalburg, W., & Van Waarde, A. (2002). Measuring drug-related receptor occupancy with positron emission tomography. Methods, 27(3), 278–286.Pike, V. W. (2009). PET radiotracers: crossing the blood-brain barrier and surviving metabolism. Trends in Pharmacological Sciences, 30(8), 431–440.Prekeges, J. (2013). Nuclear Medicine Instrumentation (2nd edition), 6-9; 18-20.Rudnick, G. (2011). Cytoplasmic permeation pathway of neurotransmitter transporters. Biochemistry, 50(35), 7462–7475.Saha, G. B., MacIntyre, W. J., & Go, R. T. (1992). Cyclotrons and positron emission tomography radiopharmaceuticals for clinical imaging. Seminars in Nuclear Medicine, 22(3), 150–161.Sanchez, C., Reines, E. H., & Montgomery, S. a. (2014). A comparative review of escitalopram, paroxetine, and sertraline: are they all alike? International Clinical Psychopharmacology, 29(4), 185–196.Schmidt, K. C., & Turkheimer, F. E. (2002). Kinetic modeling in positron emission tomography. The Quarterly Journal of Nuclear Medicine : Official Publication of the Italian Association of Nuclear Medicine (AIMN) [and] the International Association of Radiopharmacology (IAR), 46(1), 70–85.Spanoudaki, V. C., & Levin, C. S. (2010). Photo-detectors for time of flight positron emission tomography (ToF-PET). Sensors (Switzerland), 10(11), 10484–10505.Strijckmans, K. (2001). The isochronous cyclotron: Principles and recent developments. Computerized Medical Imaging and Graphics, 25(2), 69–78.Uher, R., Payne, J. L., Pavlova, B., & Perlis, R. H. (2014). Major depressive disorder in DSM-5: Implications for clinical practice and research of changes from DSM-IV. Depression and Anxiety, 31(6), 459–471.Van Geuns, R.-J. M., Wielopolski, P. a., de Bruin, H. G., Rensing, B. J., van Ooijen, P. M. a., Hulshoff, M., … de Feyter, P. J. (1999). Basic principles of magnetic resonance imaging. Progress in Cardiovascular Diseases, 42(2), 149–156.Van Laeken, N., Kersemans, K., De Meestere, D., Goethals, I., & De Vos, F. (2013). Improved HPLC purification strategy for [11C]raclopride and [11C]DASB leading to high radiochemical yields and more practical high quality radiopharmaceutical formulations. Applied Radiation and Isotopes, 78, 62–67.Varga, J., & Szabo, Z. (2002). Modified regression model for the Logan plot. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 22(2), 240–244.Watabe, H., Ikoma, Y., Kimura, Y., Naganawa, M., & Shidahara, M. (2006). PET kinetic analysis--compartmental model. Annals of Nuclear Medicine, 20(9), 583–588.Wilson, a. a., Ginovart, N., Schmidt, M., Meyer, J. H., Threlkeld, P. G., & Houle, S. (2000). Novel radiotracers for imaging the serotonin transporter by positron emission tomography: Synthesis, radiosynthesis, and in vitro and ex vivo evaluation of 11C-labeled 2-(phenylthio)araalkylamines. Journal of Medicinal Chemistry, 43(16), 3103–3110.Wilson, A. a., Ginovart, N., Hussey, D., Meyer, J., & Houle, S. (2002). In vitro and in vivo characterisation of [11C]-DASB: A probe for in vivo measurements of the serotonin transporter by positron emission tomography. Nuclear Medicine and Biology, 29(5), 509–515.Wu, Y., & Carson, R. E. (2002). Noise reduction in the simplified reference tissue model for neuroreceptor functional imaging. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 22(12), 1440–1452.Zanzonico, P. (2012). Principles of Nuclear Medicine Imaging: Planar, SPECT, PET, Multi-modality, and Autoradiography Systems. Radiation Research, 177(4), 349–364.Zhang, Y., & Fox, G. B. (2012). PET imaging for receptor occupancy: Meditations on calculation and simplification. Journal of Biomedical Research, 26(2), 69–76.Zhong, H., Haddjeri, N., & Sánchez, C. (2012). Escitalopram, an antidepressant with an allosteric effect at the serotonin transporter-a review of current understanding of its mechanism of action. Psychopharmacology, 219(1), 1–13.7.2 INTERNETBRONNEN1. http://depts.washington.edu/nucmed/IRL/pet_intro/intro_src/section2.html (23-03-2015)2. http://www.turkupetcentre.net/petanalysis/model_compartmental.html (25-02-2015)3. http://www.turkupetcentre.net/petanalysis/model_distribution_volume.html (25-02-2015)4. http://atomic.lindahall.org/what-is-an-atom-smasher.html (09-04-2015)5. http://apps.who.int/phint/en/p/docf/ (03-04-2015)6. http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/44034.pdf (06-04-2015)7. http://www.nucmedtutorials.com/dwdcopsqc/dc1.html (23-04-2015)8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1121941/ (06-03-2015)9. http://doc33.pmod.com/pkin/2310.htm (08-04-2015)10. http://www.rxkinetics.com/pktutorial/1_6.html (31-03-2015)11. http://www.chem.agilent.com/library/applications/5988-9944en.pdf (24-04-2015)