Rol van microRNA's in de pathogenese van COPD

Yorick Janssens
MicroRNA, nieuwe therapie tegen respiratoire aandoeningen?Meer dan 65 miljoen mensen wereldwijd lijden aan COPD. Een ziekte die voornamelijk rokers treft. In 2012 werd de ziekte meer dan 3 miljoen mensen fataal. Men verwacht dat deze cijfers in de toekomst alleen maar zullen toenemen. COPD patiënten vertonen meerdere respiratoire symptomen zoals een toegenomen slijmproductie, een chronische hoest en problemen bij de ademhaling. Huidige behandelingsmethoden bestaan er enkel in om deze symptomen te verlichten, maar hebben geen invloed op de onderliggende oorzaak van de ziekte.

Rol van microRNA's in de pathogenese van COPD

MicroRNA, nieuwe therapie tegen respiratoire aandoeningen?

Meer dan 65 miljoen mensen wereldwijd lijden aan COPD. Een ziekte die voornamelijk rokers treft. In 2012 werd de ziekte meer dan 3 miljoen mensen fataal. Men verwacht dat deze cijfers in de toekomst alleen maar zullen toenemen. COPD patiënten vertonen meerdere respiratoire symptomen zoals een toegenomen slijmproductie, een chronische hoest en problemen bij de ademhaling. Huidige behandelingsmethoden bestaan er enkel in om deze symptomen te verlichten, maar hebben geen invloed op de onderliggende oorzaak van de ziekte. Er is dus nood aan nieuwe behandelingen die niet alleen de symptomen maar ook de oorzaken van de ziekte aanpakken.

Alvorens men onderzoek kan doen naar nieuwe geneesmiddelen is kennis van de onderliggende mechanismen van het ontstaan van de ziekte essentieel. COPD ontstaat door het optreden van een chronische ontsteking in de longen. Dit is het gevolg van een langdurige blootstelling aan sigarettenrook of luchtvervuiling. In de longen van COPD patiënten ziet men in vergelijking met gezonde personen een verhoogd aantal cellen van het immuunsysteem. Deze immuuncellen worden gerekruteerd naar de longen als een reactie op de schadelijke partikels in de sigarettenrook. De keerzijde van de medaille is dat de stoffen geproduceerd door deze cellen niet alleen reactief zijn tegen deze schadelijke partikels maar ook tegen lichaamseigen cellen. Hierdoor treedt er schade op in de longen wat aanleiding geeft tot het ziektebeeld. Het stoppen van roken is een eerste belangrijke stap naar genezing. Ondanks dat het stoppen van roken zorgt voor een lagere blootstelling aan schadelijke componenten blijft de pulmonaire ontsteking aanwezig in COPD patiënten. Er is dus nood aan nieuwe behandelingsmethoden die specifiek deze ontsteking aanpakken.

MicroRNA’s zijn kleine niet coderende RNA moleculen. Deze worden niet vertaald tot eiwitten maar zijn wel zeer belangrijk voor het normaal functioneren van de cel. De functie van deze moleculen bestaat erin expressie van andere eiwitten te onderdrukken. Wanneer een bepaald miRNA vaak voorkomt in een cel gaan bepaalde eiwitten minder vaak voorkomen en vice versa. MicroRNA’s zijn betrokken in tal van biologische processen. Wanneer hun expressie in de cel verstoord wordt kan dit aanleiding geven tot tal van ziektes zoals kanker, auto-immuunaandoeningen, aangeboren misvormingen,… Ook in tal van longaandoeningen spelen verschillende microRNA’s een rol zoals astma, longfibrose en COPD.

Onderzoek bij COPD patiënten heeft aangetoond dat verschillende microRNA’s een gewijzigde expressie vertonen. Deze expressie van microRNA’s is zowel gewijzigd in epitheelcellen van de long als in opgehoest slijm. Deze resultaten zijn gelijkaardig met resultaten bekomen bij muizen. Onderzoek op muizen heeft aangetoond dat het uitschakelen van een bepaald miRNA, dat zowel tot een hogere expressie komt bij COPD patiënten als bij rook-blootgestelde muizen, gunstige resultaten vertoont. Muizen waarbij het specifieke miRNA werd uitgeschakeld vertoonden minder inflammatoire cellen in de longen in vergelijking met muizen die fysiologische oplossing toegediend kregen.

Deze resultaten zijn veelbelovend, maar men moet toch sceptisch blijven. Langetermijn resultaten van deze behandelingsmethode en eventuele bijwerkingen zijn nog niet onderzocht. Bovendien werden de microRNA inhibitoren toegediend via de neusholte. Deze manier van toedienen brengt veel ongemak met zich mee wat de toegankelijkheid van een eventueel geneesmiddel verhoogt. Idealiter gaat men opzoek naar manieren om deze geneesmiddelen via orale of intraveneuze weg te kunnen toedienen. De weg naar een nieuw geneesmiddel is dus nog lang, maar kan toch hoop bieden aan de miljoenen patiënten.

Ondanks dat de geneeskunde zich blijft evolueren en steeds met nieuwe en betere geneesmiddelen op de proppen komt, blijft de leuze ‘beter voorkomen dan genezen’ bestaan. In dit opzicht is nooit starten met roken de beste behandeling tegen COPD.

Bibliografie

1. Mannino DM. COPD: epidemiology, prevalence, morbidity and mortality, and disease heterogeneity. Chest. 2002;121(5 Suppl):121s-6s.2. Caramori G, Adcock IM, Di Stefano A, Chung KF. Cytokine inhibition in the treatment of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:397-412.3. WHO. Prevalence of COPD 2012.4. Vijayan VK. Chronic obstructive pulmonary disease. Indian J Med Res. 2013;137(2):251-69.5. (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2014.6. Barnes PJ. ABC of chronic obstructive pulmonary disease. Future treatments. Bmj. 2006;333(7561):246-8.7. Aaron SD. Management and prevention of exacerbations of COPD. Bmj. 2014;349:g5237.8. Wedzicha JA, Donaldson GC. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Care. 2003;48(12):1204-13; discussion 13-5.9. Brusselle GG, Joos GF, Bracke KR. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2011;378(9795):1015-26.10. Mallia P, Footitt J, Sotero R, Jepson A, Contoli M, Trujillo-Torralbo MB, et al. Rhinovirus infection induces degradation of antimicrobial peptides and secondary bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(11):1117-24.11. Sevenoaks MJ, Stockley RA. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, inflammation and co-morbidity--a common inflammatory phenotype? Respiratory research. 2006;7:70.12. Nagai A. Pathology and pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med. 2002;41(4):265-9.13. Demedts IK, Demoor T, Bracke KR, Joos GF, Brusselle GG. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema. Respiratory research. 2006;7:53.14. Lofdahl JM, Wahlstrom J, Skold CM. Different inflammatory cell pattern and macrophage phenotype in chronic obstructive pulmonary disease patients, smokers and non-smokers. Clin Exp Immunol. 2006;145(3):428-37.15. Brusselle GG, Demoor T, Bracke KR, Brandsma CA, Timens W. Lymphoid follicles in (very) severe COPD: beneficial or harmful? The European respiratory journal. 2009;34(1):219-30.16. Rahman I, Adcock IM. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. The European respiratory journal. 2006;28(1):219-42.17. Yao H, Rahman I. Current concepts on oxidative/carbonyl stress, inflammation and epigenetics in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Toxicol Appl Pharmacol. 2011;254(2):72-85.18. Eulalio A, Schulte L, Vogel J. The mammalian microRNA response to bacterial infections. RNA Biol. 2012;9(6):742-50.19. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-54.20. Sessa R, Hata A. Role of microRNAs in lung development and pulmonary diseases. Pulm Circ. 2013;3(2):315-28.21. Gambari R, Fabbri E, Borgatti M, Lampronti I, Finotti A, Brognara E, et al. Targeting microRNAs involved in human diseases: a novel approach for modification of gene expression and drug development. Biochem Pharmacol. 2011;82(10):1416-29.22. Du T, Zamore PD. microPrimer: the biogenesis and function of microRNA. Development. 2005;132(21):4645-52.23. Eulalio A, Behm-Ansmant I, Izaurralde E. P bodies: at the crossroads of post-transcriptional pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(1):9-22.24. Eulalio A, Huntzinger E, Nishihara T, Rehwinkel J, Fauser M, Izaurralde E. Deadenylation is a widespread effect of miRNA regulation. Rna. 2009;15(1):21-32.25. Lindsay MA. microRNAs and the immune response. Trends Immunol. 2008;29(7):343-51.26. Tsitsiou E, Lindsay MA. microRNAs and the immune response. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(4):514-20.27. Rodriguez A, Vigorito E, Clare S, Warren MV, Couttet P, Soond DR, et al. Requirement of bic/microRNA-155 for normal immune function. Science. 2007;316(5824):608-11.28. Ma X, Becker Buscaglia LE, Barker JR, Li Y. MicroRNAs in NF-kappaB signaling. J Mol Cell Biol. 2011;3(3):159-66.29. Izzotti A, Larghero P, Longobardi M, Cartiglia C, Camoirano A, Steele VE, et al. Dose-responsiveness and persistence of microRNA expression alterations induced by cigarette smoke in mouse lung. Mutat Res. 2011;717(1-2):9-16.30. Schembri F, Sridhar S, Perdomo C, Gustafson AM, Zhang X, Ergun A, et al. MicroRNAs as modulators of smoking-induced gene expression changes in human airway epithelium. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106(7):2319-24.31. Graff JW, Powers LS, Dickson AM, Kim J, Reisetter AC, Hassan IH, et al. Cigarette smoking decreases global microRNA expression in human alveolar macrophages. PLoS One. 2012;7(8):e44066.32. Van Pottelberge GR, Mestdagh P, Bracke KR, Thas O, van Durme YM, Joos GF, et al. MicroRNA expression in induced sputum of smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(7):898-906.33. Gavrilov K, Saltzman WM. Therapeutic siRNA: principles, challenges, and strategies. Yale J Biol Med. 2012;85(2):187-200.34. Nikitenko NA, Prassolov VS. Non-Viral Delivery and Therapeutic Application of Small Interfering RNAs. Acta Naturae. 2013;5(3):35-53.35. Elmen J, Lindow M, Silahtaroglu A, Bak M, Christensen M, Lind-Thomsen A, et al. Antagonism of microRNA-122 in mice by systemically administered LNA-antimiR leads to up-regulation of a large set of predicted target mRNAs in the liver. Nucleic Acids Res. 2008;36(4):1153-62.36. Mestdagh P, Feys T, Bernard N, Guenther S, Chen C, Speleman F, et al. High-throughput stem-loop RT-qPCR miRNA expression profiling using minute amounts of input RNA. Nucleic Acids Res. 2008;36(21):e143.37. Singh UP, Murphy AE, Enos RT, Shamran HA, Singh NP, Guan H, et al. miR-155 deficiency protects mice from experimental colitis by reducing T helper type 1/type 17 responses. Immunology. 2014;143(3):478-89.38. Zhang J, Cheng Y, Cui W, Li M, Li B, Guo L. MicroRNA-155 modulates Th1 and Th17 cell differentiation and is associated with multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2014;266(1-2):56-63.39. Bluml S, Bonelli M, Niederreiter B, Puchner A, Mayr G, Hayer S, et al. Essential role of microRNA-155 in the pathogenesis of autoimmune arthritis in mice. Arthritis Rheum. 2011;63(5):1281-8.40. Malmhall C, Alawieh S, Lu Y, Sjostrand M, Bossios A, Eldh M, et al. MicroRNA-155 is essential for T(H)2-mediated allergen-induced eosinophilic inflammation in the lung. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(5):1429-38, 38.e1-7.41. Goven D, Boutten A, Lecon-Malas V, Boczkowski J, Bonay M. Prolonged cigarette smoke exposure decreases heme oxygenase-1 and alters Nrf2 and Bach1 expression in human macrophages: roles of the MAP kinases ERK(1/2) and JNK. FEBS Lett. 2009;583(21):3508-18.42. Yasuo M, Mizuno S, Kraskauskas D, Bogaard HJ, Natarajan R, Cool CD, et al. Hypoxia inducible factor-1alpha in human emphysema lung tissue. The European respiratory journal. 2011;37(4):775-83.43. Tang K, Rossiter HB, Wagner PD, Breen EC. Lung-targeted VEGF inactivation leads to an emphysema phenotype in mice. Journal of applied physiology (Bethesda, Md : 1985). 2004;97(4):1559-66; discussion 49.44. Brandsma CA, van den Berge M, Postma DS, Jonker MR, Brouwer S, Pare PD, et al. A large lung gene expression study identifying fibulin-5 as a novel player in tissue repair in COPD. Thorax. 2015;70(1):21-32. 

Universiteit of Hogeschool
Biomedische wetenschappen
Publicatiejaar
2015
Kernwoorden
Share this on: