Etiologie en ontwikkelingsmechanismen van niercortexhypoplasie

Lien Staelens Anastasia Logothetidou
Morfologische en genetische ontwikkeling van de nier, met nadruk op de genen die in mutante vorm aanleiding geven tot niercortexhypoplasie

Niercortexhypoplasie: te vermijden via genetische tests?

De ontwikkeling van het urogenitaal stelsel is een delicaat en ingewikkeld proces in de embryogenese waarbij vele genen elk een fundamentele rol spelen. Wanneer het fout gaat in deze geneninteractie kunnen er verschillende nierpathologieën ontstaan, waaronder niercortexhypoplasie. Dit wordt gedefinieerd als nieren die globaal kleiner zijn aangelegd door een onderontwikkelde, dunnere schorslaag van de nier (hypoplasie van de niercortex). Maar wat is nu precies de aanleiding voor het ontstaan van niercortexhypoplasie? Kan deze aandoening vermeden worden via het gebruik van een genetische test? Deze vragen zetten verschillende wetenschappers aan tot diverse en uitgebreide studies om de etiologie en het ontwikkelingsmechanisme van niercortexhypoplasie aan het licht te brengen.

 

Niercortexhypoplasie is een erfelijke, congenitale aandoening die vaak gezien wordt bij de kleine huisdieren. Het wordt gekarakteriseerd door een onvolledige ontwikkeling – een hypoplasie – van de niercortex. Op histologisch beeld vertonen deze nieren een gereduceerd aantal nefronen, die wel morfologisch normaal zijn aangelegd en functioneel zijn. Klinisch zullen deze nefronen een hyperfiltratie vertonen om met een ontoereikend aantal nefronen de nierfunctie te voorzien. Hierdoor zullen deze nefronen vroegtijdig degenereren, zal de filtratiecapaciteit van de nier in het gedrang komen en zal er uiteindelijk nierfalen ontstaan. De oorzaak van deze aandoening, die voornamelijk bij kleine huisdieren voorkomt, ligt bij één of meerdere mutaties in genen die een rol spelen in de nierontwikkeling. De overerving van een defect gen ligt dus aan de basis van niercortexhypoplasie.

 

Specifieke genmutaties

 

Een van de belangrijkste mutaties die niercortexhyplasie veroorzaken door een heterozygote Pax2- mutatie (paired-box family 2), al dan niet in combinatie met een mutatie in het RET-gen (RET-proto-oncogen). Hierdoor wordt de ligand-receptorinteractie GDNF / RET belemmerd en is de inductie van het ureteraal divertikel vanuit het kanaal van Wolff verstoord. Een homozygote GDNF-mutatie (glial cell line – derived neurothrophic factor) leidt eveneens tot dit resultaat. Wanneer hierbij ook het Sprouty1- gen afwezig is door een homozygote mutatie, gaat de nefrogenese wel correct door. De reden hiervoor is dat door de homozygote Sprouty1-mutatie, de inhibitie van de uitgroei van het ureteraal divertikel wegvalt.

 

Ook in genen binnen de Wingless MMTV integration site family werd er vastgesteld dat heterozygote Wnt4-mutaties en homozygote Wnt11-mutaties de nefrogenese kunnen verstoren vanwege hun impact op het vertakkingsproces van het primitief nierbekken. Eveneens voor heterozygote Wnt11-mutaties in combinatie met een mutatie in het RET-gen resulteert in niercortexhypoplasie. Wanneer een mutatie optreedt in het Sine-oculis2-gen (Six2), wordt de proliferatie van het metanefrogeen blasteem geremd, terwijl Sine-oculis1-mutaties (Six1) de expressie van GDNF in het kanaal van Wolff onderdrukken. Beide resulteren in een hypoplasie van de niercortex. Mutaties in bone morphogenetic protein 4 leiden tot verschillende soorten nieraandoeningen, waaronder ook corticale hypoplasie. Heterozygote BMP4- mutatie verstoort hierbij de proliferatie of induceert een verhoogde apoptose van het metanefrogeen blasteem waardoor de nierontwikkeling belemmerd wordt.

 

Naast nog vele andere genmutaties kunnen ook omgevingsfactoren in utero een inhiberende invloed hebben op de nefrogenese tijdens de embryonale ontwikkeling. Voorbeelden hiervan zijn een eiwitdeficiëntie of een vitamine-A-deficiëntie in het maternale dieet of bepaalde medicatie zoals thalidomide en dexamethasone. Hiermee wordt aangetoond dat niet alleen een genoom zonder mutaties, maar ook optimale levensomstandigheden voor de moeder noodzakelijk zijn om een goed functionele nierontwikkeling te krijgen. Deze omgevingsfactoren zijn echter niet altijd even gemakkelijk te bepalen of te meten, wat verder onderzoek naar extra-chromosale oorzaken van niercortexhypoplasie bemoeilijkt.

Conclusie

 

Het jarenlange testen met knock-out experimenten resulteerde in de ontdekking dat vele genen die een rol spelen in de nierontwikkeling in mutante vorm aanleiding geven tot niercortexhypoplasie. Toch kwamen er veel tegenstrijdige resultaten naar boven. Een reden voor deze tegenstrijdigheden is misschien dat er nog geen standaard onderzoeksmethode is vastgelegd of ontwikkeld is om de variaties en contradicties in mutatie-experimenten te vermijden. Bovendien komen sommige genen maar kortstondig tot expressie tijdens de nieraanleg, waardoor ze op sommige momenten niet terug te vinden zijn met technieken zoals immunohistochemie. Er is dus een nauwkeurige kennis vereist van welke genen op welk moment van de nefrogenese tot expressie komen. Daarenboven is niet elke mutatie schadelijk voor de nierontwikkeling. Bij dosisgebonden expressie van een bepaald gen zijn twee correcte allelen nodig om voor voldoende genexpressie te zorgen. Bij genen waar enkel de aanwezigheid van genexpressie voldoende is, ondervinden de cellen geen nadeel aan heterozygote expressie in vergelijking met normale expressie zonder mutaties. Een andere invalshoek is dat niet elk gen een rol speelt die groot genoeg is om met een mutatie de nefrogenese te verstoren. Mutaties in minor genes hebben over het algemeen een kleinere impact dan mutaties in major genes.

Belang van niercortexhypoplasie

 

Het wetenschappelijk onderzoek naar renale cortexhypoplasie kan heel belangrijk zijn in het oogpunt van fokprogramma’s van honden en katten. Als genmutaties met een link naar niercortexhypoplasie opgespoord kunnen worden in bepaalde familielijnen, kan men hiermee rekening houden bij bepaalde fokprogramma’s. In het bijzonder voor homozygote mutaties kan het diagnosticeren van heterozygote dragers praktisch gebruikt worden om corticale hypoplasie van de nier bij de nakomelingen te vermijden. Hierdoor kan de zware klinische impact van nierfalen misschien wel voor een stuk vermeden worden. De moeilijkheid in het opsporen van dragers voor één van deze genmutaties ligt in de vele geneninteracties en complexiteit van alle genen. Bij een individu met een heterozygote RET-mutatie bijvoorbeeld, zullen de nieren zich normaal ontwikkelen in aanwezigheid van een gezond Pax2-gen. Indien Pax2 ook een heterozygote mutatie bevat, zal er toch niercortexhypoplasie ontstaan. Hieruit blijkt dat één genetische test dus niet voldoende is om een individu al dan niet als drager te bestempelen. De moeilijkheid hierin ligt bij de voorwaardelijke uiting van niercortexhypoplasie. Hierdoor zou de test rekening moeten kunnen houden met de verschillende genen en hun interactie op elkaar. Hierbij kan er tot besluit gekomen worden dat er nog veel onderzoek nodig is vooraleer efficiënte preventie van niercortexhypoplasie kan toegepast worden in fokprogramma’s.

Bibliografie

1. Bridgewater, D., Cox, B., Cain, J., Lau, A., Athaide, V., Gill, P. S. & Rosenblum, N. D. (2008). Canonical WNT/β-catenin signaling is required for ureteric branching. Developmental biology, 317, 83-94.

2. Cain, J. E., Islam, E., Haxho, F., Chen, L., Bridgewater, D., Nieuwenhuis, E. & Rosenblum, N. D. (2009). GLI3 repressor controls nephron number via regulation of Wnt11 and Ret in ureteric tip cells. PLoS One, 4, 7313.

3. Cain, J. E., Di Giovanni, V., Smeeton, J. & Rosenblum, N. D. (2010). Genetics of renal hypoplasia: insights into the mechanisms controlling nephron endowment. Pediatric research, 68, 91-98.

4. Cheng, H. T., Kim, M., Valerius, M. T., Surendran, K., Schuster-Gossler, K., Gossler, A. & Kopan, R. (2007). Notch2, but not Notch1, is required for proximal fate acquisition in the mammalian nephron. Development, 134, 801-811.

5. Chi, X., Michos, O., Shakya, R., Riccio, P., Enomoto, H., Licht, J. D. & Costantini, F. (2009). Ret-dependent cell rearrangements in the Wolffian duct epithelium initiate ureteric bud morphogenesis. Developmental cell, 17, 199-209.

6. Christ, B. & Ordahl, C. P. (1995). Early stages of chick somite development. Anatomy and embryology, 191, 381-396.

7. Clarke, J. C., Patel, S. R., Raymond, R. M., Andrew, S., Robinson, B. G., Dressler, G. R. & Brophy, P. D. (2006). Regulation of c-Ret in the developing kidney is responsive to Pax2 gene dosage. Human molecular genetics, 15, 3420-3428.

8. Cullen-McEwen, L. A., Kett, M. M., Dowling, J., Anderson, W. P. & Bertram, J. F. (2003). Nephron number, renal function, and arterial pressure in aged GDNF heterozygous mice. Hypertension, 41, 335-340.

9. Davidson, A.J., Mouse kidney development (2009), StemBook, ed. The Stem Cell Research Community, doi/10.3824/stembook.1.34.1, http://www.stembook.org.

10. Davies, J. (1951). Nephric development in the sheep with reference to the problem of the ruminant pronephros. Journal of anatomy, 85, 1-6.

11. Dressler, G. R., Deutsch, U., Chowdhury, K., Nornes, H. O. & Gruss, P. (1990). Pax2, a new murine paired-box-containing gene and its expression in the developing excretory system. Development, 109, 787-795.

12. Dressler, G. R. (2006). The cellular basis of kidney development. Annual Reviews Cellular Developmental Biology, 22, 509-529.

13. Dudley, A. T., Godin, R. E. & Robertson, E. J. (1999). Interaction between FGF and BMP signaling pathways regulates development of metanephric mesenchyme. Genes & development, 13, 1601-1613.

14. Eccles, M. R. & Schimmenti, L. A. (1999). Renal‐coloboma syndrome: a multi‐system developmental disorder caused by PAX2 mutations. Clinical genetics, 56, 1-9.

15. Fletcher, T. F. & Weber, A. F. (2013). Veterinary Developmental Anatomy (Veterinary Embryology).

16. Fogelgren, B., Yang, S., Sharp, I. C., Huckstep, O. J., Ma, W., Somponpun, S. J. & Lozanoff, S. (2009). Deficiency in Six2 during prenatal development is associated with reduced nephron number, chronic renal failure, and hypertension in Br/+ adult mice. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 296, 1166-1178.

17. Fraser, E. A. (1950). The development of the vertebrate excretory system. Biological Reviews, 25, 159-187.

18. Grieshammer, U., Ma, L., Plump, A. S., Wang, F., Tessier-Lavigne, M. & Martin, G. R. (2004). SLIT2-mediated ROBO2 signaling restricts kidney induction to a single site. Developmental cell, 6, 709-717.

19. Hatini, V., Huh, S. O., Herzlinger, D., Soares, V. C. & Lai, E. (1996). Essential role of stromal mesenchyme in kidney morphogenesis revealed by targeted disruption of Winged Helix transcription factor BF-2. Genes & development, 10, 1467-1478.

20. Hoppe, C. C., Evans, R. G., Bertram, J. F. & Moritz, K. M. (2007). Effects of dietary protein restriction on nephron number in the mouse. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 292, 1768-1774.

21. Jijiwa, M., Fukuda, T., Kawai, K., Nakamura, A., Kurokawa, K., Murakumo, Y. & Takahashi, M. (2004). A targeting mutation of tyrosine 1062 in Ret causes a marked decrease of enteric neurons and renal hypoplasia. Molecular and cellular biology, 24, 8026-8036.

22. Kim, D. & Dressler, G. R. (2007). PTEN modulates GDNF/RET mediated chemotaxis and branching morphogenesis in the developing kidney. Developmental biology, 307, 290-299.

23. Kriz, W., Bankir, L., Bulger, R. E., Burg, M. B., Goncharevskaya, O. A., Imai, M. & Wright, F. S. (1988). A standard nomenclature for structures of the kidney. Comprehensive Physiology.

24. Kuure, S., Vuolteenaho, R. & Vainio, S. (2000). Kidney morphogenesis: cellular and molecular regulation. Mechanisms of development, 92, 31-45.

25. Little, M., Georgas, K., Pennisi, D. & Wilkinson, L. (2010). Chapter Five-Kidney Development: Two Tales of Tubulogenesis. Current topics in developmental biology, 90, 193-229.

26. Lozanoff, S., Johnston, J., Ma, W. & Jourdan–Le Saux, C. (2001). Immunohistochemical localization of Pax2 and associated proteins in the developing kidney of mice with renal hypoplasia. Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 49, 1081-1097.

27. Martinovic-Bouriel, J., Benachi, A., Bonnière, M., Brahimi, N., Esculpavit, C., Morichon, N. & Gubler, M. C. (2010). PAX2 mutations in fetal renal hypodysplasia. American Journal of Medical Genetics Part A, 152, 830-835.

28. McMullen, S. & Langley-Evans, S. C. (2005). Sex-specific effects of prenatal low-protein and carbenoxolone exposure on renal angiotensin receptor expression in rats. Hypertension, 46, 1374-1380.

29. Mendelsohn, C., Batourina, E., Fung, S., Gilbert, T. & Dodd, J. (1999). Stromal cells mediate retinoid-dependent functions essential for renal development. Development, 126, 1139-1148.

30. Michos O., Cebrian C., Hyink D., Grieshammer U., Williams L., D’Agati, V. & Costantini, F. (2010) Kidney Development in the Absence of Gdnf and Spry1 Requires Fgf10. PLoS Genetics, 6, e1000809. doi: 10.1371/journal.pgen.1000809

31. Miyazaki, Y., Oshima, K., Fogo, A., Hogan, B. L. & Ichikawa, I. (2000). Bone morphogenetic protein 4 regulates the budding site and elongation of the mouse ureter. Journal of Clinical Investigation, 105, 863.

32. Nutt, S. L., Vambrie, S., Steinlein, P., Kozmik, Z., Rolink, A., Weith, A. & Busslinger, M. (1999). Independent regulation of the two Pax5 alleles during B-cell development. Nature genetics, 21, 390-395.

33. Park, J. S., Valerius, M. T. & McMahon, A. P. (2007). Wnt/β-catenin signaling regulates nephron induction during mouse kidney development. Development, 134, 2533-2539.

34. Porteous, S., Torban, E., Cho, N. P., Cunliffe, H., Chua, L., McNoe, L. & Eccles, M. (2000). Primary renal hypoplasia in humans and mice with PAX2 mutations: evidence of increased apoptosis in fetal kidneys of Pax21Neu+/–mutant mice. Human molecular genetics, 9, 1-11.

35. Rozen, E. J., Schmidt, H., Dolcet, X., Basson, M. A., Jain, S. & Encinas, M. (2009). Loss of Sprouty1 rescues renal agenesis caused by Ret mutation. Journal of the American Society of Nephrology, 20, 255-259.

36. Ruf, R. G., Xu, P. X., Silvius, D., Otto, E. A., Beekmann, F., Muerb, U. T. & Brophy, P. D. (2004). SIX1 mutations cause branchio-oto-renal syndrome by disruption of EYA1–SIX1–DNA complexes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101, 8090-8095.

37. Sanna-Cherchi, S., Caridi, G., Weng, P. L., Scolari, F., Perfumo, F., Gharavi, A. G. & Ghiggeri, G. M. (2007). Genetic approaches to human renal agenesis/hypoplasia and dysplasia. Pediatric nephrology, 22, 1675-1684.

38. Schmidt-Ott, K. M. & Barasch, J. (2008). WNT/β-catenin signaling in nephron progenitors and their epithelial progeny. Kidney international, 74, 1004-1008.

39. Self, M., Lagutin, O. V., Bowling, B., Hendrix, J., Cai, Y., Dressler, G. R. & Oliver, G. (2006). Six2 is required for suppression of nephrogenesis and progenitor renewal in the developing kidney. The EMBO Journal, 25, 5214-5228.

40. Shaw, G., Morse, S., Ararat, M. & Graham, F. L. (2002). Preferential transformation of human neuronal cells by human adenoviruses and the origin of HEK 293 cells. The FASEB Journal, 16, 869-871.

41. Smith, C. & Mackay, S. (1991). Morphological development and fate of the mouse mesonephros. Journal of anatomy, 174, 171.

42. Stuart, E. T., Haffner, R., Oren, M. & Gruss, P. (1995). Loss of p53 function through PAX-mediated transcriptional repression. The EMBO Journal, 14, 5638.

43. Tonegawa, A., Funayama, N., Ueno, N. & Takahashi, Y. (1997). Mesodermal subdivision along the mediolateral axis in chicken controlled by different concentrations of BMP-4. Development, 124, 1975-1984.

44. Torres, M., Gómez-Pardo, E., Dressler, G. R. & Gruss, P. (1995). Pax-2 controls multiple steps of urogenital development. Development, 121, 4057-4065.

45. Vivante, A., Mark-Danieli, M., Davidovits, M., Harari-Steinberg, O., Omer, D., Gnatek, Y. & Eisenstein, I. (2013). Renal hypodysplasia associates with a WNT4 variant that causes aberrant canonical WNT signaling. Journal of the American Society of Nephrology, 24, 550-558.

46. Vukicevic, S., Kopp, J. B., Luyten, F. P. & Sampath, T. K. (1996). Induction of nephrogenic mesenchyme by osteogenic protein 1 (bone morphogenetic protein 7). Proceedings of the National Academy of Sciences, 93, 9021-9026.

47. Weber S., Moriniere V., Knüppel T., Charbit M., Dusek J., Ghiggeri G.M., Jankauskiené A., Mir S., Montini G., Peco-Antic A., Wühl E., Zurowska A.M., Mehls O., Antignac C., Schaefer F. & Salomon R. (2006). Prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hypodysplasia: results of the ESCAPE study. Journal of the American Society of Nephrology, 17, 2864-2870.

48. Wong, B., Farrell, M. L., Yang, S., Freitas, T. & Lozanoff, S. (2010). Tessellation Analysis of Glomerular Spatial Arrangement in Mice with Heritable Renal Hypoplasia. The anatomical record, 293, 280-290.

49. Woods, L. L., Ingelfinger, J. R. & Rasch, R. (2005). Modest maternal protein restriction fails to program adult hypertension in female rats. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 289, 1131-1136.

50. Zhang, Z., Quinlan, J., Hoy, W., Hughson, M. D., Lemire, M., Hudson, T. & Goodyer, P. (2008). A common RET variant is associated with reduced newborn kidney size and function. Journal of the American Society of Nephrology, 19, 2027-2034.

Universiteit of Hogeschool
Gemeenschappelijk gedeelte Master of Veterinary Medicine in de diergeneeskunde
Publicatiejaar
2016
Promotor(en)
Prof. dr. Pieter Cornillie
Kernwoorden
Share this on: