Rol van CD13-gemedieerde signalisatie in de opbouw van mucosale immuniteit

Sanne Van Campenhout
Het richten van vaccin antigenen naar CD13 verhoogt de intestinale immuunrespons na orale toediening. CD13 staat in voor antigeen transport door de epitheelbarrière, waardoor deze beschikbaar worden voor dendritische cellen. Deze masterproef bestudeert de rol van CD13-gemedieerde endocytose door enterocyten en de signalisatie die hiermee gepaard gaat.

Een pil als vaccin tegen bacteriële darminfecties bij biggen

Lijkt het niet gemakkelijk, een vaccin toedienen door gebruik van een simpele pil? Het spijsverteringsstelsel is echter een goed bewaakt kasteel waar lichaamsvreemde stoffen niet gemakkelijk binnen raken. Met brute kracht is deze bescherming moeilijk te doorbreken. Zou het niet handig zijn als er een geheime deur bestond, een verborgen ingang waardoor de actieve bestanddelen van het vaccin doorheen de darmwand zouden kunnen sluipen?

Bacteriële darminfecties bij dieren zijn met de huidige vaccinatietechnieken moeilijk te voorkomen. Daardoor worden antibiotica nog massaal gebruikt in de varkensteelt om biggen te redden van een hevige diarree die deze kleine dieren vaak fataal wordt. Wanneer de gewone vaccinatietechnieken niet in staat zijn bescherming te bieden tegen deze infecties, kunnen andere lichaamsmechanismen gebruikt worden om een natuurlijke bescherming op te bouwen.

Beter voorkomen dan genezen

Nog te vaak worden infectieziekten bij dieren bestrijd met antibiotica. Door het veelvuldige gebruik ontstaan meer en meer antibioticaresistenties, waardoor verdere infecties niet langer behandeld kunnen worden. Om dit te voorkomen zijn alternatieven nodig. Iedereen is wel bekend met het gezegde: ‘beter voorkomen dan genezen’. Vaccins werken volgens dit principe. Ze zorgen ervoor dat het lichaam een eigen bescherming opbouwt tegen later contact met de ziekteverwekker.

Een pil als vaccin

De meeste vaccins worden ingespoten in het bloed of in een spier. Doorgaans is dit de meest efficiënte methode. Voor ziekteverwekkende darmbacteriën is het echter moeilijk om een goede bescherming te krijgen met een dergelijk vaccin. Bescherming in de darm is noodzakelijk, maar het immuunsysteem krijgt de boodschap zich te beschermen tegen een ziekteverwekker in het bloed of een spier. Hierdoor ontstaat een algemene bescherming van het lichaam, verwezenlijkt door antilichamen. Deze antilichamen zijn echter heel gevoelig voor de enzymen in de darm, waardoor net hier weinig bescherming optreedt. Secretorisch immunoglobuline A is een antilichaam dat een beschermende jas draagt tegen deze enzymen en wel darmpathogenen (ziekteverwekkende bacteriën) kan bestrijden. Om de aanmaak hiervan te stimuleren moet het lichaam de juiste informatie meekrijgen, namelijk dat bescherming in de darm gewenst is. Dit wordt verwezenlijkt door de werkende bestanddelen van het vaccin, antigenen genoemd, rechtstreeks in de darm binnen te brengen via orale vaccinatie.

Een vaccin in pilvorm toedienen lijkt echter gemakkelijker dan het is. De darm zit vol met bacteriën. De meeste hiervan zijn onschadelijk en hebben net een positieve invloed op het lichaam. Het is dus belangrijk dat het lichaam deze ‘goede’ bacteriën niet aanvalt. Het immuunsysteem is daarom getraind om minder vlug te reageren op lichaamsvreemde stoffen uit de darm. Om wel een immuunreactie te krijgen moeten de antigenen van het vaccin door de darmwand geraken en in aanraking komen met de juiste cellen van het immuunsysteem.

CD13, de sleutel tot orale vaccinatie

Vergelijk de darm met een goed verdedigd kasteel. Enkel als de soldaten binnen raken en de juiste personen vinden kan de nodige bescherming opgestart worden. Een eerste mogelijkheid bestaat erin het kasteel te overrompelen door een heel groot leger erop af te sturen, in dit geval een heel hoge dosis antigeen. Enkele soldaten zullen zo het kasteel binnen raken, maar de kans is groot dat ze de verkeerde personen tegenkomen die de waarschuwing niet serieus nemen. Voor het lichaam is een grote dosis immers vaak een teken dat het een stof is die veel voorkomt, bijvoorbeeld voedsel, en dus niet gevaarlijk is.

Stel nu dat de soldaten via een geheime ingang het kasteel zouden kunnen binnendringen en onopgemerkt de juiste personen zouden kunnen benaderen. CD13, ook wel aminopeptidase N genoemd, is een eiwit dat doelgericht specifieke antigenen doorheen de darmwand transporteert. Bij biggen werd reeds aangetoond dat het immuunsysteem deze antigenen ook als ‘gevaarlijk’ gaat herkennen en een reactie opbouwt.

Praktische toepassingen

CD13 kan gebruikt worden bij orale vaccinatie tegen F4+ E. coli bacteriën, die speendiarree bij biggen veroorzaken. Niet alle E. coli zijn gevaarlijk. Integendeel, E. coli is een veel voorkomende darmbacterie, die meestal geen ziekte veroorzaakt. Enkel de bacteriën die bepaalde infectieuze componenten bevatten, zoals F4 fimbriae bij F4+ E. coli, zijn in staat een mens of dier ziek te maken. Indien deze F4 fimbriae opgezuiverd worden en oraal worden toegediend aan biggen transporteert CD13 deze componenten naar de andere kant van de darm, waar het immuunsysteem een reactie opbouwt. Op deze manier kan een oraal vaccin tegen infectie door F4+ E. coli bij biggen aangemaakt worden.

De toepassingen van CD13 gaan echter breder dan enkel F4+ E. coli. Ook antilichamen gericht naar CD13 worden door dit eiwit herkend en doorheen de darm getransporteerd. Dit biedt mogelijkheden om de antilichamen te koppelen aan antigenen van andere darmpathogenen. Op deze manier kunnen ook orale vaccins tegen andere darmbacteriën ontwikkeld worden, op voorwaarde dat de darm van het individu voldoende CD13 bevat.

Hoewel CD13 bekend is in veel processen in het lichaam, is er nog niet veel gekend over welke signalen ervoor zorgen dat darmcellen met CD13 bepaalde antigenen opnemen. Om dit fenomeen optimaal te kunnen gebruiken is het belangrijk om te weten wat er in de cel gebeurt.

Nog even samengevat

Het lijkt nog surrealistisch: een simpele pil die via een geheime ingang de darmwand kan doorkruisen en het lichaam kan vertellen welke bescherming hier nodig is. Dankzij het eiwit CD13 behoort dit niet langer tot de verbeelding. Het laat toe biggen oraal te vaccineren en te beschermen tegen latere darminfecties. Hierdoor kan het antibioticagebruik verminderd worden en ontwikkelen de bacteriën minder vlug resistenties.

Bibliografie

[1] J. P. Nataro en J. B. Kaper, „Diarrheagic Escherichia coli,” Clinical microbiology reviews, vol. 11, nr. 1, pp. 142-201, 1998.

[2] M. M. Levine, P. Ristaino, G. Marley, C. Smyth, S. Knutton, E. Boedeker, R. Black, C. Young, M. L. Clements en C. Cheney, „Coli surface antigens 1 and 3 of colonization factor antigen II-positive enterotoxigenic Escherichia coli: morphology, purification, and immune responses in humans,” Infection and immunity, vol. 44, nr. 2, pp. 409-420, 1984.

[3] W. A. Pearce en T. M. Buchanan, „Structure and cell membrane-binding properties of bacterial fimbriae,” in Bacterial adherence, Tennessee, Springer science & business media, 2013, pp. 289-344.

[4] B. Nagy en P. Z. Fekete, „Enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) in farm animals,” Veterinary research, vol. 30, nr. 2-3, pp. 259-284, 1999.

[5] J. P. Nataro en E. M. Barry, „Section 3: Vaccines in development and new vaccine strategies,” in Vaccines, China, Elsevier Health Sciences, 2012, p. 1550.

[6] W. P. Zhang, E. M. Berberov, J. Freeling, D. He, R. A. Moxley en D. H. Francis, „Significance of heat-stable and heat-labile enterotoxins in porcine colibacillosis in an additive model for pathogenicity studies,” Infection and immunity, vol. 74, nr. 6, pp. 3107-3114, 2006.

[7] C. L. Gyles, „Escherichia coli enterotoxins,” in Escherichia coli in domestic animals and humans, Wallingford, CAB international, 1994, p. 337.

[8] Vlaamse wetenschappelijke vereniging voor jeugdgezondheidszorg vzw, „Draaiboek infectieziekten CLB: E. coli-infecties,” 7 2010. [Online].  www.vwvj.be/uploads/documentenbank/ffaeb641d78fc668f405a821907efed7.pdf. [Geopend 16 9 2015].

[9] C. J. H. Davitt en E. C. Lavelle, „Delivery strategies to enhance oral vaccination against enteric infections,” Advanced drug delivery reviews, vol. 91, pp. 52-69, 2015.

[10] A. L. Bourgeois, T. F. Wierzba en R. I. Walker, „Status of vaccine research and development of enterotoxigenic Escherichia coli,” Vaccine, 2016.

[11] H. W. Moon en T. O. Bunn, „Vaccines for preventing enterotoxigenic Escherichia coli infections in farm animals,” Vaccine, vol. 11, nr. 2, pp. 213-220, 1993.

[12] Dierengezondheidszorg Vlaanderen, „Onderzoek naar pathogenen betrokken bij speendiarree bij biggen in Vlaanderen (2012),” Veepeiler varken, 2012. [Online]. www.dgz.be/project/onderzoek-naar-pathogenen-betrokken-bij-speendiarree…. [Geopend 16 9 2015].

[13] Elanco, „Post-weaning diarrhoea in pigs due to Escherichia coli,” 11 2014. [Online]. www.elancoanimalhealth.co.uk/pdfs/ela_newsletter-uk-final.pdf. [Geopend 16 9 2015].

[14] J. M. Fairbrother, E. Nadeau en C. L. Gyles, „Escherichia coli in postweaning diarrhea in pigs: an update on bacterial types, pathogenesis, and prevention strategies,” Animal health research reviews, vol. 6, nr. 1, pp. 17-39, 2005.

[15] H. L. DuPont, „Therapy for and prevention of traveler's diarrhea,” Clinical infectious diseases, vol. 45, pp. S78-S84, 2007.

[16] D. S. Wishart, C. Knox, A. C. Guo, S. Shrivastava, M. Hassanali, P. Stothard, Z. Chang en J. Woolsey, „Rifaximin,” DrugBank Versie 4.3, 2016. [Online].  http://www.drugbank.ca/drugs/DB01220. [Geopend 18 2 2016].

[17] College of veterinary medicine, „Colibacillosis (E. coli diarrhea),” Iowa State University, [Online]. https://vetmed.iastate.edu/vdpam/FSVD/swine/index-diseases/colibacillos…. [Geopend 16 12 2015].

[18] F. A. Moredo, P. E. Pineyro, G. C. Marquez, M. Sanz, R. Colello, A. Etchecerria, N. L. Padola, M. A. Quiroga, C. J. Perfumo, L. Galli en G. A. Leotta, „Enterotoxigenic Escherichia coli subclinical infection in pigs: bacteriological and genotypic characterization and antimicrobial resistance profiles,” Foodborne pathogens and disease, vol. 12, nr. 8, pp. 704-711, 2015.

[19] C. H. Kwon, C. Y. Lee, S. J. Han, S. J. Kim, B. C. Park, I. Jang en J. H. Han, „Effects of dietary supplementation of lipid-encapsulated zinc oxide on colibacillosis, growth and intestinal morphology in weaned piglets challenged with enterotoxigenic Escherichia coli,” Animal science journal, vol. 85, nr. 8, pp. 805-813, 2014.

[20] A. L. Murdoch, R. D. McCauley en D. J. Hampson, „Review of the efficacy and safety of poly (2-propenal, 2-propenoic acid): a novel antimicrobial polymer,” Thai journal of veterinary medicine, vol. 37, nr. 4, pp. 9-17, 2007.

[21] Y. Liu, L. He, A. Mustapha, H. Li, Z. Hu en M. Lin, „Antibacterial activities of zinc oxide nanoparticles against Escherichia coli O157:H7,” Journal of applied mirobiology, vol. 107, nr. 4, p. 1193–1201, 2009.

[22] S. Silver, „Bacterial resistances to toxic metal ions - a review,” Gene, vol. 179, nr. 1, pp. 9-19, 1996.

[23] G. Gonzalez-Ortiz, J. F. Perez, R. G. Hermes, F. Molist, R. Jimenez-Diaz en S. M. Martin-Orue, „Screening the ability of natural feed ingedrients to interfere with the adherence of enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) K88 to the porcine intestinal mucus,” British journal of nutrition, vol. 111, nr. 4, pp. 633-642, 2014.

[24] K. J. Genovese, R. B. Harvey, R. C. Anderson en D. J. Nisbet, „Protection of suckling neonatal pigs against infection with an enterotoxigenic Escherichia coli expressing 987P fimbriae by the administration of a bacterial competitive exclusion culture,” Microbial ecology in health and disease, vol. 13, nr. 4, pp. 223-228, 2001.

[25] J. F. Daudelin, M. Lessard, F. Beaudoin, E. Nadeau, N. Bissonnette, Y. Boutin, J. P. Brousseau, K. Lauzon en J. M. Fairbrother, „Administration of probiotics influences F4 (K88)-positive enterotoxigenic Escherichia coli attachment and intestinal cytokine expression in weaned pigs,” Veterinary research, vol. 42, nr. 1, 2011.

[26] E. Stuyven, E. Cox, S. Vancaeneghem, S. Arnouts, P. Deprez en B. M. Goddeeris, „Effect of beta-glucans on an ETEC infection in piglets,” Veterinary immunology and immunopathology, vol. 128, nr. 1-3, pp. 60-66, 2009.

[27] E. Stuyven, W. Van den Broeck, H. Nauwynck, B. M. Goddeeris en E. Cox, „Oral administration of beta-1,3/1,6-glucan Macrogard (R) fails to enhance the mucosal immuno response following oral F4 fimbrial immunisation in gnotobiotic pigs,” Veterinary immunology and immunopathology, vol. 137, nr. 3-4, pp. 291-297, 2010.

[28] V. Virdi, A. Coddens, S. De Buck, S. Millet, B. M. Goddeeris, E. Cox, H. De Greve en A. Depicker, „Orally fed seeds producing designer IgAs protect weaned piglets against enterotoxigenic Escherichia coli infection,” Proceedings of the national academy of sciences of the Unites States of America, vol. 110, nr. 29, pp. 11809-11814, 2013.

[29] X. Y. Li, L. L. Wang, Y. H. Zhen, S. Y. Li en Y. P. Xu, „Chicken egg yolk antibodies (IgY) as non-antibiotic production enhancers for use in swine production: a review,” Journal of animal science and biotechnology, vol. 6, nr. 40, 2015.

[30] D. Torrallardona, „Spray dried animal plasma as an alternative to antibiotics in weanling pigs - A review,” Asian-Australian journal of animal sciences, vol. 23, nr. 1, pp. 131-148, 2010.

[31] C. J. Hedegaard, M. L. Strube, M. B. Hansen, B. K. Lindved, A. Lihme, M. Bove en P. M. Heegaard, „Natural pig plasma immunoglobulins have anti-bacterial effects: potential for use as feed supplement for treatment of intestinal infections in pigs,” PLoS One, vol. 11, nr. 1, 2016.

[32] K. Moonens, M. De Kerpel, A. Coddens, E. Cox, E. Pardon, H. Remaut en H. De Greve, „Nanobody mediated inhibition of attachment of F18 fimbriae expressing Escherichia coli,” PLoS One, vol. 9, nr. 12, 2014.

[33] K. Moonens, I. Van den Broeck, E. Okello, E. Pardon, M. De Kerpel, H. Remaut en H. De Greve, „Structural insight in the inhibition of adherence of F4 fimbriae producing enterotoxigenic Escherichia coli by llama single domain antibodies,” Veterinary research, vol. 46, nr. 14, 2015.

[34] F. Shahriar, M. Ngeleka, J. R. Gordon en E. Simko, „Identification by mass spectroscopy of F4ac-fimbrial-binding proteins in porcine milk and characterization of lactadherin as an inhibitor of F4-ac-positive Escherichia coli attachment to intestinal villi in vitro,” Developmental and comparative immunology, vol. 30, pp. 723-734, 2006.

[35] M. O'Ryan, R. Vidal, F. del Canto, J. C. Salazer en D. Montero, „Vaccines for viral and bacterial pathogens causing acute gastroenteritis: part II: Vaccines for Shigella, Salmonella, enterotoxigenic E. coli (ETEC), enterohemorragic E. coli (EHEC) and Campylobacter jejuni,” Human vaccines & immunotherapeutics, vol. 11, nr. 3, pp. 601-619, 2015.

[36] R. H. Behrens, J. P. Cramer, T. Jelinek, H. Shaw, F. von Sonnenburg, D. Wilbraham, T. Weinke, D. J. Bell, E. Asturias, H. L. Enkerlin Pauwells, R. Maxwell, M. Paredes-Paredes, G. M. Glenn, S. Dewasthaly, D. M. Stablein, Z. D. Jiang en H. L. DuPont, „Efficacy and safety of a patch vaccine containing heat-labile toxin from Escherichia coli against travellers' diarrhoea: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled field trial in travellers from Europe to Mexico and Guatemala,” Lancet infectieus diseases, vol. 14, nr. 3, pp. 197-204, 2014.

[37] J. Tobias en A. M. Svennerholm, „Strategies to overexpress enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) colonization factors or the construction of oral whole-cell inactivated ETEC vaccine candidates,” Applied microbiology and biotechnology, vol. 93, nr. 6, pp. 2291-2300, 2012.

[38] A. Lundgren, L. Bourgeois, N. Carlin, J. Clements, B. Gustafsson, M. Hartford, J. Holmgren, M. Petzold, R. Walker en A. M. Svennerholm, „Safety and immunogenicity of an improved oral inactivated multivalent enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) vaccine administered alone and together with dmLT adjuvant in a double-blind, randomized, placebo-controlled phase I study,” Vaccine, vol. 32, nr. 52, pp. 7077-7084, 2014.

[39] A. Lundgren, S. Leach, J. Tobias, N. Carlin, B. Gustafsson, M. Jertborn, L. Bourgeois, R. Walker, J. Holmgren en A. M. Svennerholm, „Clinical trial to evaluate safety and immunogenicity of an oral inactivated enterotoxigenic Escherichia coli prototype vaccine containing CFA/I overexpressing bacteria and recombinantly produced LTB/CTB hybrid protein,” Vaccine, vol. 31, nr. 8, pp. 1163-1170, 2013.

[40] W. Otto, B. Najnigier, T. Stelmasiak en R. M. Robins-Browne, „Randomized control trials using a tablet formulation of hyperimmune bovine colostrum to prevent diarrhea by enterotoxigenic Escherichia coli in volunteers,” Scandinavian journal of gastroenterology, vol. 46, nr. 7-8, pp. 862-868, 2011.

[41] E. Cox, V. Melkebeek, B. Devriendt, B. M. Goddeeris en D. Vanrompay, „Vaccines against enteric Escherichia coli infections in animals,” in Pathogenic Escherichia coli: molecular and cellular microbiology, 14, Caister academic press, 2015, pp. 255-270.

[42] R. Duncan, „Targeting and intracellular delivery of drugs,” in Reviews in cell biology and molecular medicine, Cardiff, UK, Welsh school of pharmacy, Cardiff university, 2006, pp. 10-11.

[43] C. A. Janeway, P. Travers, M. Walport en M. J. Shlomchik, „Part V. The immune system in health and disease,” in Immunobiology, New York, Garland Publishing, 2001, p. 701.

[44] C. A. Janeway, P. Travers, M. Walport en M. J. Shlomchik, „Part IV. The adaptive immune response,” in Immunobiology, New York, Garland Publishing, 2001, pp. 486-487.

[45] J. Wang, L. Thorson, R. W. Stokes, M. Santosuosso, K. Huygen, A. Zganiacz, M. Hitt en Z. Xing, „Single mucosal, but not parenteral, immunization with recombinant adenoviral-based vaccine provides potent protection from pulmonary tuberculosis,” Journal of immunology, vol. 173, nr. 10, pp. 6357-6365, 2004.

[46] Y. Van der Stede, E. Cox, F. Verdonck, S. Vancaeneghem en B. M. Goddeeris, „Reduced faecal excretion of F4+ E. coli by the intramuscular immunisation of suckling piglets by the addtion of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 or CpG-oligonucleotides,” Vaccine, vol. 21, pp. 1023-1032, 2003.

[47] X. J. Chen, C. Z. Tu, T. Qin, L. Q. Zhu, Y. Y. Yin en Q. Yang, „Retinoic acid facilitates inactivated transmissible gastroenteritis virus induction of CD8+ T-cell migration to the porcine gut,” Scientific reports, vol. 6, 2016.

[48] D. R. Snodgrass, L. K. Nagy, D. Sherwood en I. Campbell, „Passive immunity in calf diarrhoea: vaccination with K99 antigen of enterotoxigenic Escherichia coli and rotavirus,” Infection and immunity, vol. 37, pp. 586-591, 1982.

[49] B. Nagy en P. Z. Fekete, „Enterotoxigenic Escherichia coli in veterinary medicine,” International journal of medical microbiology, vol. 295, pp. 443-454, 2005.

[50] P. Deprez, C. Van den Hende, E. Muylle en W. Oyaert, „The influence of the administration of sow's milk on the post-weaning excretion of hemolytic E. coli in the pig,” Veterinary research communications, vol. 10, pp. 4560-4563, 1986.

[51] J. M. Rutter en G. W. Jones, „Protection against enteric disease caused by Escherichia coli- a model for vaccination with a virulence determinant?,” Nature, vol. 242, pp. 531-532, 1973.

[52] N. Lycke, „Recent progress in mucosal vaccine development: potential and limitations,” Nature reviews immunology, vol. 12, nr. 8, pp. 592-605, 2012.

[53] M. A. Clark, B. H. Hirst en M. A. Jepson, „Lectin-mediated mucosal delivery of drugs and microparticles,” Advanced drug delivery reviews, vol. 43, nr. 2-3, pp. 207-223, 2000.

[54] E. C. Lavelle, „Generation of improved mucosal vaccines by induction of innate immunity,” Cellular and molecular life sciences, vol. 62, nr. 23, pp. 2750-2770, 2005.

[55] B. Devriendt, B. G. De Geest, B. M. Goddeeris en E. Cox, „Crossing the barrier: targeting epithelial receptors for enhanced oral vaccine delivery,” Journal of controlled release, vol. 160, nr. 3, pp. 431-439, 2012.

[56] M. M. Levine, „Immunization against bacterial diseases of the intestine,” Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, vol. 31, nr. 4, pp. 336-355, 2000.

[57] K. Soares-Weiser, H. MacLehose, I. Ben-Aharon, E. Goldberg, F. Pitan en N. Cunliffe, „Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use,” Cochrane database of systematic reviews, nr. 5, 2010.

[58] ARKO, „Swine products,” ARKO laboratories, [Online]. http://www.arkolabs.com/pb/wp_9ae62bed/wp_9ae62bed.html#Edema%20Vac. [Geopend 25 2 2016].

[59] EMA, „Coliprotec F4,” European medicines agency, 2015. [Online]. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/… 797/smops/Positive/vet_smop_000151.jsp&mid=WC0b01ac058008d7aa. [Geopend 25 2 2016].

[60] UKHealthCentre, „Advantages and disadvantages of live vaccinations,” UKHealthCentre, 2015. [Online]. http://www.healthcentre.org.uk/vaccine/advantages-disadvantages-live-va…. [Geopend 18 12 2015].

[61] C. A. Janeway, P. Travers, M. Walport en M. J. Shlomchik, „Part V. The Immune System in Health and Disease,” in Immunobiology, New York, Garland Publishing, 2001, p. 688.

[62] P. Bellot, New strategies for oral immunization: targeting soluble antigens or delivery of particles to the intestinal mucosa, Universiteit Gent, 2013.

[63] C. A. Janeway, P. Travers, M. Walport en M. J. Shlomchik, „Part V. The immune system in health and disease,” in Immunobiology, New York, Garland Publishing, 2001, pp. 698-701.

[64] UKHealthCentre, „Advantages and disadvantages of subunit vaccines,” UKHealthCentre, [Online]. http://www.healthcentre.org.uk/vaccine/advantages-disadvantages-subunit…. [Geopend 28 2 2016].

[65] N. Takeyama, Y. Yuki, D. Tokuhara, K. Oroku, M. Mejima, S. Kurokawa, M. Kuroda, T. Kodama, S. Nagai, S. Ueda en H. Kiyono, „Oral rice-based vaccine induces passive and active immunity against enterotoxigenic E. coli-mediated diarrhea in pigs,” Vaccine, vol. 33, nr. 39, pp. 5204-5211, 2015.

[66] W. Van den Broeck, E. Cox en B. M. Goddeeris, „Receptor-dependent immune responses in pigs after oral immunization with F4 fimbriae.,” Infection and immunity, vol. 67, nr. 2, pp. 520-526, 1999.

[67] V. Snoeck, N. Huyghebaert, E. Cox, A. Vermeire, S. Vancaeneghem, J. P. Remon en B. M. Goddeeris, „Enteric-coated pellets of F4 fimbriae for oral vaccination of suckling piglets against enterotoxigenic Escherichia coli infections,” Veterinary immunology and immunopathology, vol. 96, pp. 219-227, 2003.

[68] C. Calinescu, J. Mulhbacher, E. Nadeau, J. M. Fairbrother en M. A. Mateescu, „Carboxymethyl high amylose starch (CM-HAS) as excipient for Escherichia coli oral formulations,” European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, vol. 60, pp. 53-60, 2005.

[69] C. Calinescu, E. Nadeau, J. Mulhbache, J. M. Fairbrother en M. A. Mateescu, „Carboxymethyl high amylose starch for F4 fimbriae gastro-resistant oral formulation,” International journal of pharmaceutics, vol. 343, pp. 18-25, 2007.

[70] C. Gamazo, N. Martín-Arbella, A. Brotons, A. I. Camacho en J. M. Irache, „Mimicking microbial strategies for the design of mucus-permeating nanoparticles for oral immunization,” European journal of pharmaceutics and biopharmaceuticals, vol. 96, pp. 454-463, 2015.

[71] A. E. Ibanez, L. M. Coria, M. V. Carabajal, M. V. Delpino, G. S. Risso, P. G. Cobiello, j. Rinaldi, P. Barrionuevo, L. Bruno, F. Frank, S. Klinke, F. A. Goldbaum, G. Briones, G. H. Giambartolomei, K. A. Pasquevich en J. Cassataro, „A bacterial protease inhibitor protects antigens delivered in oral vaccines from digestion while triggering specific mucosal immune responses,” Journal of controlled release, vol. 220, nr. A, pp. 18-28, 2015.

[72] O. Schulz en O. Pabst, „Antigen sampling in the small intestine,” Trends in immunology, vol. 34, nr. 4, pp. 155-161, 2013.

[73] S. Menard, N. Cerf-Bensussan en M. Heyman, „Multiple facets of intestinal permeability and epithelial handling of dietary antigens,” Mucosal immunology, vol. 3, nr. 3, pp. 247-259, 2010.

[74] M. A. McGuckin, S. K. Linden, P. Sutton en T. H. Florin, „Mucin dynamics and enteric pathogens,” Nature reviews microbiology, vol. 9, nr. 4, pp. 265-278, 2011.

[75] M. Rescigno, M. Urbano, B. Valzasina, M. Francolini, G. Rotta, R. Bonasio, F. Granucci, J. P. Kraehenbuhl en P. Ricciardi-Castagnoli, „Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria,” Nature immunology, vol. 2, nr. 4, pp. 361-367, 2001.

[76] N. J. Mantis, N. Rol en B. Corthesy, „Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut,” Mucosal immunology, vol. 4, nr. 6, pp. 603-611, 2011.

[77] N. Rochereau, D. Drocourt, E. Perouzel, V. Pavot, P. Redelinghuys, G. D. Brown, G. Tiraby, X. Robin, B. Verrier, C. Genin, B. Corthesy en S. Paul, „Dectin-1 is essential for the reverse transcytosis of glycosylated SIgA-antigen complexes by intestinal M cells,” Plos biology, vol. 11, nr. 9, 2013.

[78] J. H. Niess, S. Brand, X. Gu, L. Landsman, S. Jung, B. A. McCormick, J. M. Vyas, M. Boes, H. L. Ploegh, J. G. Fox, D. R. Littman en H.-C. Reinecker, „CX3CR1-mediated dendritic cell acces to the intestinal lumen and bacterial clearance,” Science, vol. 307, pp. 254-258, 2005.

[79] B. Devriendt, B. G. De Geest en E. Cox, „Designing oral vaccines targeting intestinal dendritic cells,” Expert opinion on drug delivery, vol. 8, nr. 4, pp. 467-483, 2011.

[80] E. Mazzini, L. Massimiliano, G. Penna en M. Rescigno, „Oral tolerance can be established via gap junction transfer of fed antigens from CX3CR1+ macrophages to CD103+ dendritic cells,” Immunity, vol. 40, nr. 2, pp. 248-261, 2014.

[81] J. R. McDole, L. W. Wheeler, K. G. McDonald, B. Wang, V. Konjufca, K. A. Knoop, R. D. Newberry en M. J. Miller, „Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine,” Nature, vol. 483, pp. 345-350, 2012.

[82] M. Yoshida, S. M. Claypool, J. S. Wagner, E. Mizoguchi, A. Mizoguchi, D. C. Roopenian , W. I. Lencer en R. S. Blumberg, „Human neonatal Fc receptor mediates transport of IgG into luminal secretions for delivery of antigens to mucosal dendritic cells,” Immunity, vol. 20, nr. 6, pp. 769-783, 2004.

[83] M. D. Neal, C. Leaphart, R. Levy, J. Prince, T. R. Billiar, S. Watkins, J. Li, S. Cetin, H. Ford, A. Schreiber en D. J. Hackam, „Enterocyte TLR4 mediates phagocytosis and translocation of bacteria across the intestinal barrier,” Journal of immunology, vol. 176, nr. 5, pp. 3070-3079, 2006.

[84] V. Melkebeek, K. Rasschaert, P. Bellot, K. Tilleman, K. Favoreel, D. Deforce, B. G. De Geest, B. M. Goddeeris en E. Cox, „Targeting aminopeptidase N, a newly identified receptor for F4ac fimbriae, enhances the intestinal mucosal immune response,” Mucosal immunology, vol. 5, nr. 6, pp. 635-645, 2012.

[85] K. Baert, B. G. De Geest, R. de Rycke, A. B. D. Antunes, H. de Greve, E. Cox en B. Devriendt, „beta-glucan microparticles targeted to epithelial APN as oral antigen delivery system,” Journal of controlled release, vol. 220, pp. 149-159, 2015b.

[86] E. M. Pridgen, F. Alexis, T. T. Kuo, E. Levy-Nissenbaum, R. Karnik, R. S. Blumberg, R. Langer en O. C. Farokhzad, „Transepithelial transport of Fc-targeted nanoparticles by the neonatal Fc receptor for oral delivery,” Science translational medicine, vol. 5, nr. 213, 2013.

[87] F. Verdonck, J. J. Joensuu, E. Stuyven, J. De Meyer, M. Muilu, M. Pirhonen, B. M. Goddeeris, J. Mast, V. Niklander-Teeri en E. Cox, „The polymeric stability of the Escherichia coli F4 (K88) fimbriae enhances its mucosal immunogenicity following oral immunization,” Vaccine, vol. 26, nr. 45, pp. 5728-5735, 2008.

[88] V. Snoeck, W. Van den Broeck, V. De Colvenaer, F. Verdonck, B. M. Goddeeris en E. Cox, „Transcytosis of F4 fimbriae by villous and dome epithelia in F4-receptor positive pigs supports importance of receptor-dependent endocytosis in oral immunization strategies,” Veterinary immunology and immunopathology, vol. 124, nr. 1-2, pp. 29-40, 2008.

[89] F. Verdonck, V. De Hauwere, J. Bouckaert, B. M. Goddeeris en E. Cox, „Fimbriae of enterotoxigenic Escherichia coli function as a mucosal carrier for a coupled heterologous antigen,” Journal of controlled release, vol. 104, nr. 2, pp. 243-258, 2005.

[90] P. Tiels, F. Verdonck, A. Coddens, B. M. Goddeeris en E. Cox, „The excretion of F18+ E. coli is reduced after oral immunisation of pigs with a FedF and F4 fimbriae conjugate,” Vaccine, vol. 16, pp. 2154-2163, 2008.

[91] Y. Luan en W. Xu, „The structure and main functions of aminopeptidase N,” Current medicinal chemistry, vol. 14, pp. 639-647, 2007.

[92] F. Jardinaud, G. Banisadr, F. Noble, S. Melik-Parsadaniantz, H. X. Chen, C. Dugave, H. Laplace, W. Rostene, M. C. Fournie-Zaluski, B. P. Roques en T. Popovici, „Ontogenic and adult whole body distribution of aminopeptidase N in rat investigated by in vitro autoradiography.,” Biochimie, vol. 86, nr. 2, pp. 105-113, 2004.

[93] ExPASy, „Enzyme entry: EC 3.4.11.2,” SIB Swiss institute of bioinformatics, [Online]. http://enzyme.expasy.org/EC/3.4.11.2. [Geopend 8 2 2016].

[94] NCBI, „ANPEP alanyl (membrane) aminopeptidase [ Homo sapiens (human) ],” 2 8 2015. [Online]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearc…. [Geopend 7 9 2015].

[95] I. Licona-Limón, C. A. Garay-Canales, O. Muñoz-Paleta en E. Ortega, „CD13 mediates phagocytosis in human monocytic cells,” Journal of leukocyte biology, vol. 98, pp. 85-98, 2015.

[96] M. Ghosh, C. Gerber, M. M. Rahman, K. M. Vernier, F. E. Pereira, J. Subramani, L. A. Caromile en L. H. Shapiro, „Molecular mechanisms regulating CD13-mediated adhesion,” Immunology, vol. 142, pp. 636-647, 2014.

[97] D. Riemann, A. Kehlen en J. Langner, „CD13 - not just a marker in leukemia typing,” Immunology today, vol. 20, nr. 2, pp. 83-88, 1999.

[98] R. S. Danzinger, „Aminopeptidase N in arterial hypertension.,” Heart failure reviews, vol. 13, nr. 3, pp. 293-298, 2008.

[99] L. Chen, Y. L. Lin, G. Peng en F. Li, „Structural basis for multifunctional roles of mammalian aminopeptidase N,” PNAS, vol. 109, nr. 44, pp. 17966-17971, 2012.

[100] P. Mina-Osorio, „The moonlighting enzyme CD13: old and new functions to target,” Trends in molecular medicine, vol. 14, nr. 8, pp. 361-371, 2008.

[101] R. A. Gibbons, R. Sellwood, M. Burrows en P. A. Hunter, „Inheritance of resistance to neonatal Escherichia coli diarrhea in pig,” Theoretical and applied genetics, vol. 51, nr. 2, pp. 65-70, 1977.

[102] M. König, A. M. Zimmer, H. Steiner, P. V. Holmes, J. N. Crawley, M. J. Brownstein en A. Zimmer, „Pain responses, anxiety and aggression in mice deficient in pre-proenkephalin,” Nature, vol. 383, nr. 6600, pp. 535-538, 1993.

[103] S. L. Larsen, L. O. Pedersen, S. Buus en A. Stryhn, „T cell responses affected by aminopeptidase N (CD13)-mediated trimming of major histocompatibility complex class II-bound peptides,” Journal of experimental medicine, vol. 184, pp. 183-189, 1996.

[104] X. Dong, B. An, L. S. Kierstead, W. J. Storkus, A. A. Amoscato en R. D. Salter, „Modification of the amino terminus of a class II epitope confers resistance to degradation by CD13 on dendritic cells and enhances presentation to T cells,” The journal of immunology, vol. 164, pp. 129-135, 2000.

[105] J. Gabrilovac, B. Cupić, E. Zivković, L. Horvat en D. Mahjen, „Expression, regulation and functional activities of aminopeptidase N (EC 3.4.11.2; APN; CD13) on murine macrophage J774 cell line,” Immunobiology, vol. 216, pp. 132-144, 2011.

[106] B. Delmas, J. Gelfi, R. L'Haridon, L. K. Vogel, H. Sjöström, O. Norén en H. Laude, „Aminopeptidase-N is a major receptor for the enteropathogenic coronavirus TGEV,” Nature, vol. 357, nr. 6377, pp. 417-420, 1992.

[107] D. B. Tresnan, R. Levis en K. V. Holmes, „Feline aminopeptidase N serves as a receptor for feline, canine, porcine and human coronaviruses in serogroup I,” Journal of virology, vol. 70, nr. 12, pp. 8669-8674, 1996.

[108] C. L. Yeager, R. A. Ashmun, R. K. Williams, C. B. Cardellichio, L. H. Shapiro, A. T. Look en K. V. Holmes, „Human aminopeptidase N is a receptor for human coronavirus 229E,” Nature, vol. 357, nr. 6377, pp. 420-422, 1992.

[109] C. Soderberg, T. D. Giugni, J. A. Zaia, S. Larsson, J. M. Wahlberg en E. Moller, „CD13 (human aminopeptidase N) mediates human cytomegalovirus infection,” Journal of virology, vol. 67, nr. 11, pp. 6576-6585, 1993.

[110] J. Subramani, M. Ghosh, M. M. Rahman, L. A. Caromile, C. Gerber, K. Rezaul, D. K. Han en L. H. Shapiro, „Tyrosine phosphorylation of CD13 regulates inflammatory cell-cell adhesion and monocyte trafficking,” Journal of immunology, vol. 191, nr. 7, pp. 3905-3912, 2013.

[111] M. I. Villasenor-Cardoso, D. A. Frausto-Del-Rio en E. Ortega, „Aminopeptidase N (CD13) is involved in phagocytic processes in human dendritic cells and macrophages,” Biomed research international, vol. 2013, 2013.

[112] P. Mina-Osorio, I. Soto-Cruz en E. Ortega, „A role for galectin-3 in CD13-mediated homotypic aggregation of monocytes,” Biochemical and biophysical research communications, vol. 353, nr. 3, pp. 605-610, 2007.

[113] N. Tokuda en R. B. Levy, „1,25-dihydroxyvitamin D-3 stimulates phagocytosis but suppresses HLA-DR and CD13 antigen expression in human mononuclear phagocytes,” Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine, vol. 211, pp. 244-250, 1996.

[114] W. Kramer, F. Girbig, D. Corsiero, A. Pfenninger, W. Frick, G. Jähne, M. Rhein, W. Wendler, F. Lottspeich, E. O. Hochleitner, E. Orsó en G. Schmitz, „Aminopeptidase N (CD13) is a molecular target of the cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in the enterocyte brush border membrane,” Journal of biological chemistry, vol. 280, nr. 2, pp. 1306-1320, 2005.

[115] T. A. Look, R. A. Ashmun, L. H. Shapiro en S. C. Peiper, „Human myeloid plasma membrane glycoprotein CD13 (gp150) is identical to aminopeptidase N,” Journal of clinical investigation, vol. 83, pp. 1299-1307, 1989.

[116] P. Mina-Osorio, L. H. Shapiro en E. Ortega, „CD13 in cell adhesion: aminopeptidase N (CD13) mediates homotypic aggregation of monocytic cells,” Journal of leukocyte biology, vol. 79, nr. 4, pp. 719-730, 2006.

[117] E. M. Danielsen en B. van Deurs, „Galectin-4 and small intestinal brush border enzymes form clusters,” Molecular biology of the cell, vol. 8, pp. 2241-2251, 1997.

[118] T. Miki, Y. Takegami, K. Okawa, T. Muraguchi, M. Noda en C. Takahashi, „The reversion-inducing cysteïne-rich protein with Kazal motifs (RECK) interacts with membrane type 1 matrix metalloproteinase and CD13/aminopeptidase N and modulates their endocytic pathways,” Journal of biological chemistry, vol. 282, pp. 12341-12352, 2007.

[119] Y. W. Chang, S. C. Chen, E. C. Cheng, Y. P. Ko, Y. C. Lin, Y. R. Kao, Y. G. Tsay, P. C. Yang, C. W. Wu en S. R. Roffler, „CD13 (aminopeptidase N) can associate with tumor-associated antigen L6 and enhance the motility of human lung cancer cells,” International journal of cancer, vol. 112, pp. 243-252, 2001.

[120] M. Ghosh, J. Subramani, M. Rahman en L. H. Shapiro, „CD13 restricts TLR4 endocytic signal transduction in inflammation,” The journal of immunology, vol. 194, pp. 4466-4476, 2015.

[121] M. Ghosh, B. McAuliffe, J. Subramani, S. Basu en L. H. Shapiro, „CD13 regulates dendritic cell cross-presentation and T cell responses by inhibiting receptor-mediated antigen uptake,” The journal of immunology, vol. 188, pp. 5489-5499, 2012.

[122] K. Baert, E. Sonck, B. M. Goddeeris, B. Devriendt en E. Cox, „Cell type-specific differences in β-glucan recognition and signalling in porcine innate immune cells,” Developmental & comparative immunology, vol. 48, nr. 1, pp. 192-203, 2015a.

[123] E. Sonck, E. Stuyven, B. M. Goddeeris en E. Cox, „Identification of the porcine C-type lectin dectin-1,” Veterinary immunology and immunopathology, vol. 130, nr. 1-2, pp. 131-134, 2009.

[124] P. Gourbeyre, M. Berri, Y. Lippi, F. Meurens, S. Vincent-Naulleau, J. Laffitte, C. Rogel-Gaillard, P. Pinton en I. P. Oswald, „Pattern recognition receptors in the gut: analysis of their expression along the intestinal tract and the crypt/villus axis,” Physiological reports, vol. 3, nr. 2, 2015.

[125] S. Cohen-Kedar, L. Baram, H. Elad, E. Brazowski, H. Guzner-Gur en I. Dotan, „Human intestinal epithelial cells respond to beta-glucans via Dectin-1 and Syk,” European journal of immunology, vol. 44, nr. 12, pp. 3729-3740, 2014.

[126] R. De Smet, T. Demoor, S. Verschuere, M. Dullaers, G. R. Ostroff, G. Leclercq, L. Allais, C. Pilette, M. Dierendonck, B. G. De Geest en C. A. Cuvelier, „Beta-glucan microparticles are good candidates for mucosal antigen delivery in oral vaccination,” Journal of controlled release, vol. 172, nr. 3, pp. 671-678, 2013.

[127] Cayman chemical, „Product information,” 2012. [Online].  https://www.caymanchem.com/pdfs/70520.pdf. [Geopend 23 5 2016].

[128] R&D systems, „Methods for detecting protein phosphorylation,” Bio-Techne Ltd, [Online]. https://www.rndsystems.com/resources/articles/methods-detecting-protein…. [Geopend 24 5 2016].

[129] W.-C. Liao, K. Herman, Z. Zhao, S. Stoesz en R. Campos-Gonzaloz, „A novel cell-based ELISA for intracellular proteins or phosphorylation of signaling molecules,” Bio-Techne Ltd, [Online]. https://www.rndsystems.com/resources/posters/novel-cell-based-elisa-int…. [Geopend 24 5 2016].

[130] TTP Labtech, „key technical features of acumen's laser scanning imaging cytometry,” TTP Labtech, [Online]. http://ttplabtech.com/phenotypic-screening/acumen/specifications/. [Geopend 24 5 2016].

[131] A. N. Santos, J. Langner, M. Herrmann en D. Riemann, „Aminopeptidase N/CD13 is directly linked to signal transduction pathways in monocytes,” Cellular immunology, vol. 201, nr. 1, pp. 22-32, 2000.

Universiteit of Hogeschool
Master in de bio-ingenieurswetenschappen: cel- en genbiotechnologie
Publicatiejaar
2016
Promotor(en)
Dr. Bert Devriendt en prof. dr. Daisy Vanrompay
Kernwoorden
Share this on: