Study of Early Afterdepolarizations in an anatomically correct model of the human ventricles in 3D.

Enid Van Nieuwenhuyse Dr. Nele Vandersickel
Onderzoek naar de invloed van vroegtijdige depolarisaties op de patroonvorming van de excitatiegolf van het hart. Classificatie van meerdere patronen. Linken met ECGs van de dodelijke hartritmestoornis Torsades de pointes.

EADs en hun effect op patroonvorming: van hartcel tot ritmestoornis

In de geïndustrialiseerde wereld behoren hartritmestoornissen en hartaanvallen bij de meest voorkomende doodsoorzaken. Ondanks intensief klinisch onderzoek blijven de onderliggende
oorzaken vaak ongekend. Het theoretisch onderzoek naar hartritmestoornissen heeft zich in de loop der jaren gevestigd als onderzoekswaarde. Een van de belangrijke toepassingen die voortgebracht werd uit dit theoretisch onderzoek is het simuleren van het menselijke hart. Door gebruik te maken van een mathematisch model overkomt men veel hindernissen die zich uiten in experimenteel onderzoek en zijn klinische waarnemeningen voornamelijk beperkt tot de signatuur aan de oppervlakte van het hart of tijdsafhankelijke metingen zoals een echocardiogram (ECG). Wat er gebeurt in het centrum van de ventrikels en atria’s blijft grotendeels verborgen voor onderzoek. Hoe kan de wetenschap, en in het bijzonder de fysica dan helpen?

Het computationeel model
Door het aanwenden van computationele modellen kan stap voor stap het onstaan en de ontwikkeling van een ritmestoornis onderzocht worden en dat in verschillende fysiologische en biologische situaties. Doordat dit gebeurt op de computer voorkom je dus heel wat problemen die zich stellen in openhartoperaties en experimenteel onderzoek (op harten van cavia’s en honden). Openhartoperaties zijn namelijk complex en dierlijk onderzoek benadert het menselijke hart niet
geheel correct. Computationele modellen vertonen deze problemen niet. Je kan bijvoorbeeld door
de geschikte parameters uit het model te variëren de invloed van bepaalde medicaties op het
hartritme onderzoeken. Dit gebeurt zonder dat hiervoor een patiënt mogelijks schadelijke medicatie
moet toegediend krijgen. Dankzij zo’n model creeër je aldus een waarheidsgetrouw laboratorium
waarin geëxperimenteerd kan worden. Daarvoor is het uiteraard belangrijk dat deze programma’s in
staat zijn de fysiologische en biologische eigenschappen van echte hartcellen na te bootsen. Een
wereldwijd model dat hierin slaagt is het TNNP-TP06 model. Dit celmodel hebben we
geïmplementeerd in een 3 dimensionaal model om de anisotropie van het hart in rekening te
brengen. In Figuur 1 wordt het computationele hart, gebruikt voor deze thesis, geïllustreerd.

Het elektrisch gedrag van de cel
Net zoals in een echte hartcel, beschikken deze computationele cellen over een specifieke intra- en
extracellulaire samenstelling aan chemisch geladen stoffen (Natrium-ionen, Kalium-ionen,
Chloride-ionen, etc). Verder bevinden zich in de celwand ion-poorten. De geladen deeltjes zullen
dus in staat zijn langs deze poorten te migreren naar de zijde met een lagere concentratie. Doordat
de deeltjes ook elektrisch geladen zijn, zullen zij hierdoor het elektrisch potentiaal creeëren. Dit
betekent dat ze in staat zijn te reageren op een elektrische puls. Ze beschikken over het potentieel
elektrisch te reageren. Afhankelijk van de intra- en extracellulaire concentraties zal dit potentiaal
een bepaalde waarde hebben. In rust is dit voor de hartcel -87 mV. Indien echter een elektrisch
signaal in de buurt van een hartcel wordt geplaatst zal de cel hierop reageren. Sommige ionen zullen
makkelijker of juist moeilijker doorheen het celmembraan vloeien. Hierdoor neemt het elektrisch
potentiaal andere waarden aan (tot + 50 mV). Het doorlopen van dit variërend elektrisch potentiaal
wordt ”het actiepotentiaal” genoemd. We illustreren de manier waarop een hartcel zijn potentiaal
verandert in Figuur 2 (links).

De excitatie golf doorheen het hart
Dankzij de ionpoorten zijn hartcellen met elkaar verbonden. Hierdoor kunnen ze met elkaar
communiceren. Indien een elektrisch signaal wordt geplaatst in de buurt van een hartcel verandert
deze cel zijn potentiaal. Zijn omgeving voelt deze verandering en zal alsook het actiepotentiaal
(Figuur 2 links) ondergaan. Dit induceert een kettingreactie waardoor een golf doorheen het hart
verspreid wordt. Dit wordt de excitatie golf genoemd. Zeer snel worden alle hartcellen geëxciteerd
en zal het hart coherent kunnen samentrekken. Het is zeer belangrijk dat het hart deze golf
onverstoord verspreid. Een hindernis, zoals een stuk littekenweefsel, kan een hogere of lagere
elektrische geleidbaarheid hebben. Hierdoor wordt de elektrische puls sneller of juist trager
doorgegeven waardoor de golf inhomogeen over het hart verspreidt en opbreekt in chaotische
patronen. De contractie verloopt hierdoor niet coherent wat resulteert in hartritmestoornissen en
hartfalen.

EADs: early afterdepolarizations
Een andere gekende oorzaak voor patroonvorming dan littenweefsel zijn EADs. EADs zijn
vroegtijdige depolarisaties van de cel. Dit betekent dat het elektrisch potentiaal van de cel opnieuw
stijgt wanneer deze net zou moeten dalen naar het rustpotentiaal. We illustreren dit in Figuur 2
(rechts). Het effect van deze EADs werd uitgebreid onderzocht in deze thesis.

De thesisstudie
Net zoals in het menselijke hart hebben we een elektrische excitatie golf doorheen ons model
gestuurd. Om de kans op EADs in het hart te verhogen hebben we een uitgaande stroom over de
celwand verhoogd en een inwaardse celstroom verlaagd. Dit wordt “reduction of the repolarization
reserve” genoemd. Wij hebben de ”L-type Calcium-current” verhoogd en de ”Rapid delayed
rectifier Potassium-current” verlaagd. De gevonden patronen in het fysiologisch domein bepaald
door deze twee stromen werden gecategoriseerd op basis van de verschillende eigenschappen die ze
vertoonden. We vonden bij verschillende excitatiegolven patronen terug die reeds ontdekt waren in 2D
simulaties: het SFb (Figuur 3), SFa- (Figuur 4) en OSC-(Figuur 5) patroon. Alsook vonden wij een stabiele spiraal (Figuur 6) en een meandering spiraal waarbij de kern zich
steeds verplaatst over het gehele hart (Figuur 7). Afhankelijk van het patroon vonden we
verschillende eigenschappen terug die gelinkt kunnen worden met experimenteel hartonderzoek.
Het spannendste resultaat dat we terugvonden was de gelijkenis tussen het ECG van Torsades de
pointes, een fatale hartritmestoornis, en het gesimuleerde ECG van het meandering spiraal (Figuren 8a en 8b).

Deze gelijkenis dient nog verder onderzocht te worden. Maar het is zeker duidelijk dat theoretisch
onderzoek het experimenteel onderzoek kan bijstaan naar de oorzaken van hartritmestoornissen. Op
deze manier kunnen we meer inzicht krijgen in de problematiek van hartfalen en kunnen op gepaste
wijze oplossingen gevonden worden.

Bibliografie

[1] A. V. Panfilov. Waves and patterns in biophysics.
[2] Edward P. Walsh, Mark E. Alexander, and Frank. Cecchin. Electrocardiography and Introduction to Electrophysiologic Techniques. Nadas’ Pediatric Cardiology, pages 145–
181, 2006.
[3] W R Ashby. The Physiological Basis of the Neuroses. Proceedings of the Royal Society
of Medicine, 26(11):1454–1460, 1933.
[4] Guyton and Hall. Textbook of Medical Physiology. Eleventh edition.
[5] A. L. Hodgkin and A. F. Huxley. A quantitative description of membrane current and
its application to conduction and excitation in nerve. The Journal of Physiology, 1952.
[6] K H W J ten Tusscher, D Noble, P J Noble, and A V Panfilov. A model for human
ventricular tissue. 2004.
[7] K H W J ten Tussher and A V Panfilov. Alternans and spiral breakup in a human
ventricular tissue model. 2006.
[8] Vandersickel N., Kazbanov I.V., Nuitermans A., Weise L.D., Pandit R. and Panfilov A.V.
A Study of Early Afterdepolarizations in a Model for Human Ventricular Tissue. 2014.
[9] A. L. Hodgkin, A. F. Huxley, and B. Katz. Measurement of current-voltage relations in
the membrane of the giant axon of Loligo. Journal of Physiology, pages 424–448, 1952.
[10] A. F. Huxley and A. L. Hodgkin. The dual effect of membrane potential on sodium
conductance in the giant axon of Loligo. Journal of Physiology, pages 497–506, 1952.
[11] A F Huxley and A. L. Hodgkin. The components of membrane conductance in the giant
axon of Loligo. Journal of Physiology, pages 473–496, 1952.
[12] A F Huxley and A. L. Hodgkin. Currents carried by sodium and potassium ion trough
the membrane of the giant axon of Loligo. Journal of Physiology, pages 449–472, 1952.
[13] Declan A Doyle, Morais Cabral, Richard A Pfuetzner, Anling Kuo, Jacqueline M Gulbis,
Steven L Cohen, Brian T Chait, and Roderick Mackinnon. The Structure of the Potas-
sium Channel : Molecular Basis of Conduction and Selectivity. Science, 280(April),
1998.
[14] Roden DM, Yang T. Circulation 112,1376-1378,2005 Protecting the heart against ar-
rhythmias: potassium current physiology and repolarization reserve
[15] Roden DM Pacing Clin Electrophysiol 21:1029-1034 Taking the ”idio” out of ”indiosyn-
cratic”: predicting Torsade de Pointes
[16] Roden DM Circulation 118,981-982,2008 Repolarization reserve: a moving target.
[17] Sato D., Xie LH, Sovari AA, Tran DX, Moriat N, et al. Proc Natl Acad Sci U S A
106:2983-2988, 2009 Synchronization of chaotic early afterdepolarizations in the genesis
of cardiac arrhythmias
[18] Antzelevitch C, Sicouri S. J Am Coll Cardiol 1994, 23: 259-277 Clinical relevance of
cardiac arrhythmias generated by afterdepolarizations: role of M cells in the generation
of U waves, triggered activity and Torsade de Pointes
[19] P.G. Volders, M.A. Vos, B. Szabo, K.R. Sipido, S.H. de Groot, A.P. Gorgels, H.J. Wellens,
R. Lazzara Cardiovasc Res 46 (3) (2000) 376-392 Progress in the understanding of cardiac
early afterdepolarizations and torsades de pointes: time to revise current concepts
[20] Morita H, WU J, Zipes DP Lancet 372:750-763 The qt syndromes: long and short
[21] Keating MT, Sanguinetti MC Cell 104:569-580 (2001) Molecular and cellular mechanisms
of cardiac arrythmias
[22] Liu GC, Choi BR, Ziv O, Li W, de Lange E, et al. J Physiol 590: 1171-1180 (2012) Differ-
ential conditions for early after-depolarizations and triggered activity in cardiomyocytes
derived from transgenic lqt1 and lqt2 rabbits.
[23] Kannankeril P, Roden DM, Darbar D Pharmacol Rev 62: 760-781 (2010) Drug-induced
long qt syndrome
[24] Liang P, Lan F, Lee A.S., Gong T., Sanchez-Freire V., et al Circulation 127 1677-1691
(2013) Drug screening using a library of human induced pluripotent stem cell-derived
cardiomyocytes reveals disease-specific patterns of cardiotoxicity.
[25] Sipido KR., Bito V., Antoons G., Volder P.G., Vos M.A. Ann N Y Acad Sci (2007)
1099: 339-348 Na/Ca exchange and cardiac ventricular arrhythmias
[26] Nuss H.B., Kaab S, Kass DA, Tomaselli GF, Marban E. Am. J. Physiol Heart Circ
Physiol (1999) 277:H80-91 Cellular basis of ventricular arrhythmias and abnormal auto-
maticity in heart failure
[27] Li G.R., Lau C.P., Ducharme A., Tardif J.C., Nattel S. Am. J. Physiol. Heart Circ.
Physiol 283: H10 31-41 Transmural action potential and ionic current remodeling in
ventricles of failing canine hearts.
[28] Cranefield PF Circ Res 41: 415-423 (1977) Action potentials, afterpotentials and ar-
rhythmias
[29] Roden D.M., Viswanathan P.C. J Clin Invest 115: 2025-2032 (2005) Genetics of ac-
quiered long qt syndrome
[30] Qu Zl., Xie L.H., Olcese R, Karagueuzian H.S., Chen P.S., Garfinkel A., Weiss J.N.
Cardiovasc Res (2013) Jul 1; 99(1): 6 -15 Early afterdepolarizations in cardiac myocytes:
beyond reduced repolarization reserve
[31] Axel Loewe,Walther H. W. Schulze,Yuan Jiang,Mathias Wilhelms,Armin Luik,Olaf Dos-
sel and Gunnar Seemann Hindawi Publishing CorporationBioMed Research Internation-
alArticle ID 530352 ECG-Based Detection of Early Myocardial Ischemia ina Computa-
tional Model: Impact of Additional Electrodes,Optimal Placement, and a New Feature
for ST Deviation
[32] D.F. Richards, J.N. Glosli, E.W. Draeger, A.A. Mirin, B. Chan, J.-L. Fatteberg, W.D.
Krauss, T. Oppelstrup, C.J. Butler, J.A. Gunnels, V. Gurev, C. Kim, J. Magerlein, M.
Reumann, H.-F. Wen, J.J. Rice Comput Methods Biomech Biomed Engin 16 (7) (2013)
802-805 Towards real-time simulation of cardiac electrophysiology in a human heart at
high resolution
[33] N. Vandersickel, E. Van Nieuwenhuyse, A.V. Panfilov Spatial Patterns due to Early
Afterdepolarizations
[34] Bernus P, Wilders R, Zemlin CW, Verschelde H and Panfilov AV Am J Physiol Heart
Circ Physiol 282 H2296-H2308 (2002) A computationally efficient electrophysiological
model of human ventricular cells
[35] Tusscher KHWJT, Panfilov AV Am J Physiol Heart Circ Physiol 284 H542-H548 Reentry
in heterogeneous cardiac tissue described by te luo-rudy ventricular action potential
model
[36] Rush S and Larsen H. IEEE Trans Biomed Eng 25 389-392 (1978) A practical algorithm
for solving dynamic membrane equations
[37] Chang MG, Sato D, de Lange E, Lee JH , Karagueuzian HS, et al Heart Rhythm 9 115-
122 (2012) Bistable wave propagation and early afterdepolarization-mediated cardiac
arrhythmias
[38] Tyson JJ, Keener JP Physica D 32: 327-361 Singular perturbation theory of traveling
waves in excitable media (a review)

Universiteit of Hogeschool
Master of Science in Physics and Astronomy
Publicatiejaar
2016
Promotor(en)
Prof. Dr. A. V. Panfilov
Kernwoorden
Share this on: