De Synaptoprobe

Jasper Timmerman
Het ontwikkelen van een conceptprobe voor het meten van hersenactiviteit.

De synaptoprobe: de volgende stap in brein-computer communicatie

Hersenonderzoek is hot. Elon Musk, Bryan Johnson, Mark Zuckerberg, het Amerikaans leger, en een hele resem startups. Allemaal zitten ze in een rat race naar de heilige graal: een brein computer interface (BCI). De samensmelting van mens en machine zonder toetsenbord, zonder muis, zonder touchscreen. Al is er nog veel werk voor de boeg vooraleer het zover is. In deze scriptie wordt een nieuwe tool verkend die cruciaal zou kunnen zijn voor de verdere ontwikkeling van het onderzoeksveld.

Waarom kan een brein niet simpel zijn?

De complexiteit van onze hersenen is indrukwekkend. Logisch, want ze hebben miljoenen jaren de tijd gehad om te evolueren. Ondanks die complexiteit blijven wetenschappers en ondernemers geloven en investeren in hersenonderzoek. Fundamenteel hersenonderzoek is namelijk ontzettend belangrijk voor miljoenen mensen met een hersenaandoening. En het perspectief van een direct communicatiekanaal tussen brein en computer heeft een enorme aantrekkingskracht.

Door ontwikkelingen in bio- en nanotechnologie zijn de tools die ter beschikking staan van wetenschappers steeds beter geworden. Het resultaat is dat onze kennis van ons eigen brein de laatste jaren met rasse schreden vooruit is gegaan. De combinatie van deze factoren zorgt voor ongeëvenaarde mogelijkheden voor BCI-technologie.

BCI: wat is dat voor een beest?

Figuur 1: Artistieke impressie van neuronen in de hersenen

Figuur 1: Artistieke impressie van neuronen in de hersenen. (Artiest: Gregg Dunn Titel: Self reflected microetching)

Zoals weergegeven op figuur 1 zitten binnenin de hersenschors miljoenen cellen, neuronen genaamd. Deze neuronen communiceren met elkaar via het doorgeven van kleine stroompulsen.

Een veelgebruikte manier om hersenactiviteit te meten en te begrijpen, is om een minieme naald (soms dunner dan een hoofdhaartje), genaamd een probe, in de hersenschors te implanteren. Op die probe zitten elektrodes die lokale stroompulsen kunnen meten. Door die lokale stroompulsen te analyseren kunnen we te weten komen welke hersendelen actief zijn bij welke activiteit.

Bijvoorbeeld, er wordt een probe in de hersenschors van een muis geïmplanteerd. Vervolgens leggen we een lekker stukje kaas in de omgeving van de muis. We zien dat de muis naar het stukje kaas snelt, en het met smaak opeet. Vervolgens kijken we naar de data die de elektrodes opgenomen hebben. Deze data leren ons welke neuronen allemaal actief waren bij de beweging vanaf het startpunt tot het opeten van het kaasje. Alleen: we hebben geen idee welke rol elke neuron precies speelt in het proces. Eén neuron zegt misschien “span spier x op”, de ander zegt “ontspan spier y”, en nog een ander activeert de speekselklieren bij het zien van het kaasje.

Daarnaast moeten de duizenden neuronen soms apart, en soms als geheel beschouwd worden. Door de ingewikkelde patronen in het neurale netwerk zijn er ook verschillende combinaties mogelijk die schijnbaar hetzelfde effect kunnen veroorzaken. Daar komt nog bij dat de hersenen constant evolueren. De verbindingen tussen neuronen zijn niet statisch, maar variëren onder invloed van allerhande parameters zoals de activiteit van de neuronen en chemische signalen tussen neuronen.

De data die we van onze elektrodes hebben verkregen is dus moeilijk te interpreteren en slechts beperkt bruikbaar. Om een beter zicht te krijgen op de werking van de hersenen, moeten we meer gebruik maken van de chemische ‘taal’ die neuronen met elkaar spreken.

Paspoort en rijbewijs alstublieft

Elke neuron heeft zijn eigen identiteit die andere neuronen kunnen herkennen aan de hand van proteïnen op hun celmembraan. Wanneer twee neuronen met de juiste proteïnen elkaar tegenkomen wordt een verbinding (of synaps) gemaakt tussen beide neuronen (voorbeeld figuur 2). Deze manier van communicatie tussen neuronen via trans-synaptische proteïnen zouden we kunnen gebruiken als een heel krachtige tool om hersenonderzoek mee te doen. Een revolutionaire probe die een directe chemische binding kan vormen met neuronen naar keuze: de synaptoprobe.

 

Figuur 2: Voorbeeldsynaps

Figuur 2 Voorbeeld synaps

De synaptoprobe
In deze scriptie probeer ik dit theoretisch verhaal om te zetten naar een praktisch inzetbare strategie. Het concept van de synaptoprobe is kort gezegd het aanbrengen van trans-synaptische proteïnen op het oppervlak van elektrodes (zie figuur 3). Hierbij moet wel gezorgd worden dat het ontwerp stabiel, functioneel en niet-toxisch is na implantatie. Dit wil zeggen dat de proteïnen goed moeten vastzitten op de elektrodes zodat zij niet los kunnen komen in de hersenen. En dat de manier waarop zij vastgezet worden niet van die aard is dat zij hun structuur en werking verliezen. Daarbij mogen geen componenten gebruikt worden die het lichamelijk afweersysteem (immuunsysteem) te veel zouden activeren na implantatie.

Figuur 3: Het principe van de synaptoprobe

Figuur 3 Links: natuurlijke synaps Rechts: Synaps op synaptoprobe

Na een uitgebreide literatuurstudie vond ik een ideale manier om mijn doel te bereiken: een chemische structuur (een polymeer) die zoveel water opzuigt dat deze een gelstructuur krijgt gelijkaardig aan die van de hersenmassa. Deze polymeer kan ik aanbrengen op de elektrodes en de synaptische proteïnen kan ik er chemisch op binden. Het geheel wordt dan verankerd via een tweede polymeer, die bovendien ook geleidend is, waardoor de elektrode beter kan functioneren.

Naar gerichter hersenonderzoek

Het resultaat is een probe die kan ‘communiceren’ met een bepaald type neuron, afhankelijk van de gekozen trans-synaptische proteïnen. Hierdoor kunnen wetenschappers veel gerichter onderzoek voeren naar de werking van de hersenen en de ontwikkeling van een functionele brain computer interface. In ons eerder voorbeeld van de muis die op zoek gaat naar het kaasje bijvoorbeeld, kan onze data onmiddellijk opgesplitst worden in data afkomstig van activerende neuronen (span spier x op), deactiverende neuronen (ontspan spier Y), en andere soorten neuronen (speekselklier bijvoorbeeld). Onze dataset wordt op die manier veel waardevoller en gemakkelijker te interpreteren dan voorheen.

De synaptoprobe zou het volledig onderzoekparadigma op zijn kop kunnen zetten, en een katalysator zijn voor vitaal toekomstig hersenonderzoek. Een nieuwe stap in de richting van de technologie van morgen.

Bibliografie

Bibliography

 ADDIN EN.REFLIST [1]          T. Urban, "Neuralink and the brain's magical future," in Wait but why, ed, 2017.

[2]          M. J. Ravosa, Primate Origins: Adaptations and Evolution (Developments in Primatology). Boston, MA: Boston, MA : Springer US, 2007.

[3]          F. Stanley, Origins of neuroscience. USA: Oxford university press, 2001.

[4]          WHO, Neurological disorders: public health challenges. 2006.

[5]          J. S. Reznick, "Beyond war and military medicine: Social factors in the development of prosthetics," (in English), Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, Article; Proceedings Paper vol. 89, no. 1, pp. 188-193, Jan 2008.

[6]          A. C. Clarke, Profiles of the Future: An Inquiry into the Limits of the Possible. USA: Phoenix, 1962.

[7]          H. Lodish et al., Molecular cell biology, 6th ed. ed. New York: New York : Freeman, 2008.

[8]          G. Dunn, "Self reflected micro etching," ed, 2017.

[9]          F. A. C. Azevedo et al., "Equal Numbers of Neuronal and Nonneuronal Cells Make the Human Brain an Isometrically Scaled-Up Primate Brain," (in English), Journal of Comparative Neurology, Article vol. 513, no. 5, pp. 532-541, Apr 2009.

[10]       wikipedia.

[11]       S. P. Lacour, G. Courtine, and J. Guck, "Materials and technologies for soft implantable neuroprostheses," Nat. Rev. Mater., vol. 1, no. 10, p. 16063.

[12]       E. N. D. Nathaniel, "The reactive astrocyte," ed: Academic Press, 1981, pp. 249-301.

[13]       E. A. Ling and W. C. Wong, "THE ORIGIN AND NATURE OF RAMIFIED AND AMEBOID MICROGLIA - A HISTORICAL REVIEW AND CURRENT CONCEPTS," (in English), Glia, Article vol. 7, no. 1, pp. 9-18, Jan 1993.

[14]       N. L. Strominger, Noback's Human Nervous System, Seventh Edition: Structure and Function, 7th ed. ed. (Noback''s Human Nervous System, Seventh Edition). Totowa, NJ: Totowa, NJ : Humana Press : Imprint Humana Press, 2012.

[15]       T. C. Südhof, "THE SYNAPTIC VESICLE CYCLE," vol. 27, pp. 509-547.

[16]       G. M. Shepherd, The synaptic organization of the brain, 2nd ed. ed. New York: New York : Oxford university press, 1979.

[17]       M. E. Williams, J. de Wit, and A. Ghosh, "Molecular Mechanisms of Synaptic Specificity in Developing Neural Circuits," (in English), Neuron, Review vol. 68, no. 1, pp. 9-18, Oct 2010.

[18]       A. Dityatev, Molecular Mechanisms of Synaptogenesis. Dordrecht: Dordrecht : Springer, 2006.

[19]       M. J. Pinto and R. D. Almeida, "Puzzling out presynaptic differentiation," (in English), Journal of Neurochemistry, Review vol. 139, no. 6, pp. 921-942, Dec 2016.

[20]       T. J. Siddiqui, R. Pancaroglu, Y. Kang, A. Rooyakkers, and A. M. Craig, "LRRTMs and Neuroligins Bind Neurexins with a Differential Code to Cooperate in Glutamate Synapse Development," (in English), Journal of Neuroscience, Article vol. 30, no. 22, pp. 7495-7506, Jun 2010.

[21]       C.-H. Y. Yen-Pei Lu, J. Andrew Yeh, Fu Han Ho, Yu-Cheng Ou, Chieh Hsiao Chen, Ming-Yu Lin, Keng-Shiang Huang, "Guidance of neural regeneration on the biomimetic nanostructured matrix," International Journal of Pharmaceutics, vol. 463, p. 17, 2014.

[22]       A. Paatero et al., "Crystal Structure of an Engineered LRRTM2 Synaptic Adhesion Molecule and a Model for Neurexin Binding," (in English), Biochemistry, Article vol. 55, no. 6, pp. 914-926, Feb 2016.

[23]       J. de Wit and A. Ghosh, "Specification of synaptic connectivity by cell surface interactions," (in English), Nature Reviews Neuroscience, Review vol. 17, no. 1, pp. 22-35, Jan 2016.

[24]       P. Scheiffele, J. H. Fan, J. Choih, R. Fetter, and T. Serafini, "Neuroligin expressed in nonneuronal cells triggers presynaptic development in contacting axons," (in English), Cell, Article vol. 101, no. 6, pp. 657-669, Jun 2000.

[25]       A. M. Craig and Y. Kang, "Neurexin-neuroligin signaling in synapse development," (in English), Current Opinion in Neurobiology, Article vol. 17, no. 1, pp. 43-52, Feb 2007.

[26]       C. Dean et al., "Neurexin mediates the assembly of presynaptic terminals," (in English), Nature Neuroscience, Article vol. 6, no. 7, pp. 708-716, Jul 2003.

[27]       J. de Wit et al., "LRRTM2 Interacts with Neurexin1 and Regulates Excitatory Synapse Formation," (in English), Neuron, Article vol. 64, no. 6, pp. 799-806, Dec 2009.

[28]       M. E. Spira and A. Hai, "Multi-electrode array technologies for neuroscience and cardiology," (in English), Nature Nanotechnology, Review vol. 8, no. 2, pp. 83-94, Feb 2013.

[29]       P. Fattahi, G. Yang, G. Kim, and M. R. Abidian, "A Review of Organic and Inorganic Biomaterials for Neural Interfaces," Advanced Materials, vol. 26, no. 12, pp. 1846-1885, 2014.

[30]       C. Mora Lopez et al., "A Neural Probe With Up to 966 Electrodes and Up to 384 Configurable Channels in 0.13 $\mu$m SOI CMOS," IEEE Transactions on Biomedical Circuits and Systems, vol. 11, no. 3, pp. 510-522.

[31]       N. Pour Aryan, Stimulation and Recording Electrodes for Neural Prostheses (SpringerBriefs in Electrical and Computer Engineering). Cham: Cham : Springer International Publishing, 2014.

[32]       M. Jorfi, J. L. Skousen, C. Weder, and J. R. Capadona, "Progress towards biocompatible intracortical microelectrodes for neural interfacing applications," (in English), Journal of Neural Engineering, Review vol. 12, no. 1, p. 45, Feb 2015, Art. no. 011001.

[33]       S. F. Cogan, "Neural Stimulation and Recording Electrodes,"  vol. 10, ed, 2008, pp. 275-309.

[34]       M. A. Lebedev and M. A. L. Nicolelis, "Brain-machine interfaces: past, present and future," (in English), Trends in Neurosciences, Review vol. 29, no. 9, pp. 536-546, Sep 2006.

[35]       D. Prodanov and J. Delbeke, "Mechanical and Biological Interactions of Implants with the Brain and Their Impact on Implant Design," (in English), Frontiers in Neuroscience, Review vol. 10, p. 20, Feb 2016, Art. no. 11.

[36]       D. Prodanov and J. Delbeke, "Mechanical and Biological Interactions of Implants with the Brain and Their Impact on Implant Design," Frontiers in Neuroscience, vol. 10, 2016.

[37]       R. Biran, D. C. Martin, and P. A. Tresco, "Neuronal cell loss accompanies the brain tissue response to chronically implanted silicon microelectrode arrays," (in English), Experimental Neurology, Article vol. 195, no. 1, pp. 115-126, Sep 2005.

[38]       V. S. Polikov, P. A. Tresco, and W. M. Reichert, "Response of brain tissue to chronically implanted neural electrodes," (in English), Journal of Neuroscience Methods, Review vol. 148, no. 1, pp. 1-18, Oct 2005.

[39]       T. D. Y. Kozai, A. S. Jaquins-Gerstl, A. L. Vazquez, A. C. Michael, and X. T. Cui, "Brain Tissue Responses to Neural Implants Impact Signal Sensitivity and Intervention Strategies," (in English), Acs Chemical Neuroscience, Review vol. 6, no. 1, pp. 48-67, Jan 2015.

[40]       N. A. Kotov et al., "Nanomaterials for Neural Interfaces,"  vol. 21, ed. Weinheim, 2009, pp. 3970-4004.

[41]       R. Balint, N. J. Cassidy, and S. H. Cartmell, "Conductive polymers: Towards a smart biomaterial for tissue engineering," Acta Biomaterialia, vol. 10, no. 6, pp. 2341-2353, Jun 2014.

[42]       E. Tamburri, S. Orlanducci, F. Toschi, M. L. Terranova, and D. Passeri, "Growth mechanisms, morphology, and electroactivity of PEDOT layers produced by electrochemical routes in aqueous medium," Synthetic Metals, vol. 159, no. 5-6, pp. 406-414, Mar 2009.

[43]       D. H. Kim, S. M. Richardson-Burns, J. L. Hendricks, C. Sequera, and D. C. Martin, "Effect of immobilized nerve growth factor on conductive polymers: Electrical properties and cellular response," Advanced Functional Materials, vol. 17, no. 1, pp. 79-86, Jan 2007.

[44]       A. G. Rylie, "ORGANIC ELECTRODE COATINGS FOR NEXT- GENERATION NEURAL INTERFACES," Frontiers in Neuroengineering, vol. 7, no. NA, pp. NA-NA.

[45]       S. Patra, K. Barai, and N. Munichandraiah, "Scanning electron microscopy studies of PEDOT prepared by various electrochemical routes," (in English), Synthetic Metals, Article vol. 158, no. 10, pp. 430-435, Jun 2008.

[46]       G. L. M. Cheong, K. S. Lim, A. Jakubowicz, P. J. Martens, L. A. Poole-Warren, and R. A. Green, "Conductive hydrogels with tailored bioactivity for implantable electrode coatings," (in English), Acta Biomaterialia, Article vol. 10, no. 3, pp. 1216-1226, Mar 2014.

[47]       S. Kalia, Polymeric Hydrogels as Smart Biomaterials, 1st ed. 2016. ed. (Springer Series on Polymer and Composite Materials). Cham: Cham : Springer International Publishing : Imprint Springer, 2016.

[48]       A. Kumar and S. S. Han, "PVA-based hydrogels for tissue engineering: A review," (in English), International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials, Review vol. 66, no. 4, pp. 159-182, 2017.

[49]       J. M. Coburn, M. Gibson, S. Monagle, Z. Patterson, and J. H. Elisseeff, "Bioinspired nanofibers support chondrogenesis for articular cartilage repair," (in English), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Article vol. 109, no. 25, pp. 10012-10017, Jun 2012.

[50]       P. N. Shah et al., "Environmentally benign synthesis of vinyl ester resin from biowaste glycerin," RSC Advances, vol. 5, no. 48, pp. 38673-38679.

[51]       K. S. Lim, M. H. Alves, L. A. Poole-Warren, and P. J. Martens, "Covalent incorporation of non- chemically modified gelatin into degradable PVA- tyramine hydrogels," Biomaterials, vol. 34, no. 29, pp. 7097-7105.

[52]       A. J. Patton, R. A. Green, and L. A. Poole-Warren, "Mediating conducting polymer growth within hydrogels by controlling nucleation," Apl Materials, vol. 3, no. 1, Jan 2015, Art. no. 014912.

[53]       R. A. Green et al., "Conductive Hydrogels: Mechanically Robust Hybrids for Use as Biomaterials," (in English), Macromolecular Bioscience, Article vol. 12, no. 4, pp. 494-501, Apr 2012.

[54]       J. Goding, A. Gilmour, P. Martens, L. Poole-Warren, and R. Green, "Interpenetrating Conducting Hydrogel Materials for Neural Interfacing Electrodes," Advanced Healthcare Materials, p. <xocs:firstpage xmlns:xocs=""/>.

[55]       D. S. W. Benoit and K. S. Anseth, "Heparin functionalized PEG gels that modulate protein adsorption for hMSC adhesion and differentiation," (in English), Acta Biomaterialia, Article vol. 1, no. 4, pp. 461-470, Jul 2005.

[56]       C. H. Thompson, M. J. Zoratti, N. B. Langhals, and E. K. Purcell, "Regenerative Electrode Interfaces for Neural Prostheses," (in English), Tissue Engineering Part B-Reviews, Review vol. 22, no. 2, pp. 125-135, Apr 2016.

[57]       E. Bieberich and A. Guiseppi-Elie, "Neuronal differentiation and synapse formation of PC12 and embryonic stem cells on interdigitated microelectrode arrays: Contact structures for neuron-to-electrode signal transmission (NEST)," Biosensors & Bioelectronics, vol. 19, no. 8, pp. 923-931, Mar 2004.

[58]       S. B. Jun et al., "Low-density neuronal networks cultured using patterned poly-L-lysine on microelectrode arrays," (in English), Journal of Neuroscience Methods, Article vol. 160, no. 2, pp. 317-326, Mar 2007.

[59]       K. Czondor et al., "Micropatterned substrates coated with neuronal adhesion molecules for high-content study of synapse formation," (in English), Nature Communications, Article vol. 4, p. 14, Aug 2013, Art. no. 2252.

[60]       K. Eun Joong, J. Chang Su, L. Soo Youn, H. Inseong, and C. Taek Dong, "Robust Type-specific Hemisynapses Induced by Artificial Dendrites," Scientific Reports, vol. 6.

[61]       M. Inc., "Streptavidin surfaces," ed. http://www.proteinslides.com/streptavidin, 2010.

[62]       C. R. Nuttelman, D. J. Mortisen, S. M. Henry, and K. S. Anseth, "Attachment of fibronectin to poly(vinyl alcohol) hydrogels promotes NIH3T3 cell adhesion, proliferation, and migration," (in English), Journal of Biomedical Materials Research, Article vol. 57, no. 2, pp. 217-223, Nov 2001.

[63]       T. scientific, "carbodiimide crosslinker chemistry," ed: https://www.thermofisher.com/be/en/home/life-science/protein-biology/pr…, 2017.

[64]       D. T. Simon et al., "Organic electronics for precise delivery of neurotransmitters to modulate mammalian sensory function," (in English), Nature Materials, Article vol. 8, no. 9, pp. 742-746, Sep 2009.

 

Universiteit of Hogeschool
Master nanowetenschappen en nanotechnologie
Publicatiejaar
2017
Promotor(en)
Marc Heyns
Kernwoorden
Share this on: