Digging into the genetics of high responders

Sari Daelemans
Vijfentwintig procent van alle vrouwen ‘in vitro fertilisatie’ (IVF, ook wel gekend als proefbuisbaby’s) gebruikt om zwanger te raken. Hierbij krijgen zij een reeks inspuitingen met hormonen die ervoor zorgen dat er meer dan één goede eicel rijpt die maand om die nadien te bevruchten in het lab. Maar sommige vrouwen reageren hier heel slecht op met soms levensbedreigende gevolgen.

Proefbuisbaby's zonder problemen, nabije toekomst?

“Ik heb net zoveel spuitjes gekregen, en deze keer waren er toch genoeg eicellen die groot genoeg waren om te bevruchten in het lab. Volgende week ga ik terug om de bevruchte eicellen terug te plaatsen in mijn baarmoeder en dan, hopelijk, ben ik zwanger! Eindelijk, een droom in vervulling…

Maar nu voel ik me niet zo goed. Ik heb het zo moeilijk om te ademen. Ik voel me heel zwak. Ik zie er bleek uit. Mijn buik zwelt op. Wat is er aan de hand? Alles wordt zwart voor mijn ogen, ik moet naar spoed! En vlug…”

 

De gevaren van proefbuisbaby’s

De dame in het voorbeeld is een vrouw, die zoals 25% van alle vrouwen ‘in vitro fertilisatie’ (IVF, ook wel gekend als proefbuisbaby’s) gebruikt om zwanger te raken. Hierbij krijgen zij een reeks inspuitingen met hormonen die ervoor zorgen dat er meer dan één goede eicel rijpt die maand om die nadien te bevruchten in het lab. De goede bevruchte eicellen worden teruggeplaatst in de baarmoeder. Zo worden de kansen vergroot op een succesvolle zwangerschap.

Maar, bij deze vrouw loopt het mis. Nog voor dat men de kans krijgt om de bevruchte eicellen terug te plaatsen, reageert zij heel slecht op de hormonenbehandeling die zij net, weken aan een stuk, heeft gekregen… Deze slechte reactie van het lichaam noemen we het ‘Ovarieel Hyperstimulatie Syndroom’. Dat betekent dat haar eierstokken veel te fel reageren op de hormonen die zij toegediend kreeg. Zoals je leest, heeft zij moeite met ademen, een opgezwollen buik en voelt ze zich slap. Als zij niet naar spoed gaat, kan dit in sommige gevallen dodelijk zijn. Hoe komt dit?

De hormonen die ze kreeg, zorgen ervoor dat haar eierstokken heel gevoelig worden. In de laatste fase, krijgt zij ‘humaan chorion gonadotropine’ toegediend, ook wel gekend als het zwangerschapshormoon. Deze zorgt ervoor dat de eicellen die ondertussen gegroeid zijn, volledig rijp worden.

Bij deze vrouw veroorzaakt het zwangerschapshormoon ook een verplaatsing van het vocht in haar bloedvaten naar buiten. Dit stapelt zich op tussen de huid en de organen. Daardoor krijgt ze die opgezwollen buik en moeilijkheden om te ademen. Het verlies van vocht in haar bloedvaten maakt haar bloed heel erg geconcentreerd, wat de volledige werking van het lichaam in de war brengt. Hieraan kan zij sterven omdat dit een gelijkaardig effect heeft als leegbloeden, maar dan binnenin het lichaam…

Natuurlijk hebben niet alle vrouwen, die proefbuisbaby’s willen, deze aandoening. Zo’n hele ernstige slechte reactie als in het voorbeeld komt voor bij 0,1 tot 2 procent van de vrouwen die IVF ondergaan. Dat lijkt niet veel, maar als je weet dat het dodelijk kan zijn, moet hier toch iets aan gedaan worden. Daarom hebben wetenschappers jaren onderzoek gedaan naar deze ziekte.

 

Uitzonderingen zorgen voor een raadsel

Enkele jaren geleden was het zover: er werd een manier ontdekt om het zwangerschapshormoon niet te moeten gebruiken en toch de eicellen volledig te laten rijpen. De bedoeling was om het ‘Ovarieel Hyperstimulatie Syndroom’ te laten verdwijnen, aangezien dit door het zwangerschapshormoon veroorzaakt zou worden.

Jammer genoeg, is dit niet het geval. In totaal zijn er tot nu toe zeven vrouwen over de hele wereld die deze ziekte toch nog hebben gekregen, zelfs wanneer het zwangerschapshormoon niet gebruikt werd.

Hoe kan dit? Onderzoekers dachten dat ze de geheimen van het Ovarieel Hyperstimulatiesyndroom kenden, maar blijkbaar niet helemaal.

 

Genetica, een mogelijk antwoord

We zijn bij vier van deze zeven zeldzame gevallen op zoek gegaan naar een mogelijke genetische verklaring voor het ontstaan van het Ovarieel Hyperstimulatie Syndroom. Zo kunnen we misschien de laatste geheimen van deze ziekte toch ontrafelen en wie weet, zorgen dat ze helemaal niet meer voorkomt.

Dit hebben we gedaan door eerst hun volledige DNA in kaart te brengen. Nadien hebben we in het DNA de varianten bestudeerd van genen die mogelijk betrokken zijn bij de eicelrijping en tevens heel zeldzaam zijn.

 

We hebben van een aantal genen een variant ontdekt waarvan het effect niet helemaal duidelijk is. Deze kunnen een invloed op de gevoeligheid voor het Ovarieel Hyperstimulatiesyndroom hebben. Zo is er één gen, PABPC3, dat normaal enkel uitgedrukt wordt in teelbalweefsel, maar toch bij deze vrouwen gevonden werd. Het effect hiervan konden we niet achterhalen in deze studie. Het feit alleen al dat dit gen bij deze vrouwen voorkomt, suggereert wel dat dit gen in bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld bij het toegediend krijgen van veel hormonen, misschien toch een effect heeft en zo een extreme reactie teweegbrengt.

 

Het Ovarieel Hyperstimulatie Syndroom blijft voorlopig nog een mysterie. Toch brengt onze studie nieuwe informatie aan het licht die de moeite waard is om verder onderzocht te worden. En zo is het Ovarieel Hyperstimulatie Syndroom binnenkort misschien beter begrepen en, wie weet, wel helemaal verleden tijd.

Bibliografie

1.      Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology, 2009∗. Fertil Steril. 2009;92(5):1520-1524. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.09.009.

2.      Boivin J, Bunting L, Collins JA, Nygren KG. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod. 2007;22(6):1506-1512. doi:10.1093/humrep/dem046.

3.      Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet (London, England). 1978;2(8085):366.

4.      Ferraretti AP, Goossens V, de Mouzon J, et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2008: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2012;27(9):2571-2584. doi:10.1093/humrep/des255.

5.      Oehninger S, Hodgen GD. Induction of ovulation for assisted reproduction programmes. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1990;4(3):541-573.

6.      Boron WF, Boulpaep EL. Chapter 54: The Female Reproduction system. In: Jones E, DeCherney A, eds. Medical physiology: a cellular and molecular approach. 2nd ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2003:1141-1165.

7.      Cramer DW, Powers DR, Oskowitz SP, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist use in assisted reproduction cycles: the influence of long and short regimens on pregnancy rates. Fertil Steril. 1999;72(1):83-89.

8.      Fatemi HM, Blockeel C, Devroey P. Ovarian stimulation: today and tomorrow. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):392-397.

9.      Macklon NS, Stouffer RL, Giudice LC, Fauser BCJM. The Science behind 25 Years of Ovarian Stimulation for in Vitro Fertilization. Endocr Rev. 2006;27(2):170-207. doi:10.1210/er.2005-0015.

10.    Rabin D, McNeil LW. Pituitary and gonadal desensitization after continuous luteinizing hormone-releasing hormone infusion in normal females. J Clin Endocrinol Metab. 1980;51(4):873-876. doi:10.1210/jcem-51-4-873.

11.    Daya S, Maheshwari A, Siristatidis CS, Bhattacharya S, Gibreel AF. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles. In: Maheshwari A, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2000:CD001299. doi:10.1002/14651858.CD001299.

12.    Al-Inany HG, Youssef MAFM, Aboulghar M, et al. GnRH antagonists are safer than agonists: an update of a Cochrane review. Hum Reprod Update. 2011;17(4):435-435. doi:10.1093/humupd/dmr004.

13.    Delvigne A, Rozenberg S. Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Hum Reprod Update. 9(1):77-96.

14.    Golan A, Weissman A. A modern classification of OHSS. Reprod Biomed Online. 2009;19(1):28-32. doi:10.1016/S1472-6483(10)60042-9.

15.    Golan A, Ron-el R, Herman A, Soffer Y, Weinraub Z, Caspi E. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet Gynecol Surv. 1989;44(6):430-440.

16.    Fatemi HM, Garcia-Velasco J. Avoiding ovarian hyperstimulation syndrome with the use of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger. Fertil Steril. 2015;103(4):870-873. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.02.004.

17.    Soares SR, Amols MH, Hudson SBA, et al. Etiology of OHSS and use of dopamine agonists. Fertil Steril. 2012;97(3):517-522. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.12.046.

18.    Rizk B, Aboulghar M, Smitz J, Ron-El R. The role of vascular endothelial growth factor and interleukins in the pathogenesis of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod Update. 3(3):255-266.

19.    Neulen J, Yan Z, Raczek S, et al. Human chorionic gonadotropin-dependent expression of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor in human granulosa cells: importance in ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(6):1967-1971. doi:10.1210/jcem.80.6.7775647.

20.    Papanikolaou EG, Pozzobon C, Kolibianakis EM, et al. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2006;85(1):112-120. doi:10.1016/j.fertnstert.2005.07.1292.

21.    Vloeberghs V, Peeraer K, Pexsters A, D’Hooghe T. Ovarian hyperstimulation syndrome and complications of ART. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009;23(5):691-709. doi:10.1016/j.bpobgyn.2009.02.006.

22.    Delvigne A. Request for information on unreported cases of severe ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Hum Reprod. 2005;20(7):2033-2033. doi:10.1093/humrep/deh816.

23.    Delvigne A. Epidemiology of OHSS. Reprod Biomed Online. 2009;19(1):8-13. doi:10.1016/S1472-6483(10)60040-5.

24.    Segal S, Casper RF. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus human chorionic gonadotropin for triggering follicular maturation in in vitro fertilization. Fertil Steril. 1992;57(6):1254-1258.

25.    Herman A, Ron-El R, Golan A, Raziel A, Soffer Y, Caspi E. Pregnancy rate and ovarian hyperstimulation after luteal human chorionic gonadotropin in in vitro fertilization stimulated with gonadotropin-releasing hormone analog and menotropins. Fertil Steril. 1990;53(1):92-96.

26.    Albano C, Grimbizis G, Smitz J, et al. The luteal phase of nonsupplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix∗. Fertil Steril. 1998;70(2):357-359. doi:10.1016/S0015-0282(98)00135-6.

27.    Humaidan P, Ejdrup Bredkjær H, Bungum L, et al. GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum Reprod. 2005;20(5):1213-1220. doi:10.1093/humrep/deh765.

28.    Humaidan P, Papanikolaou EG, Kyrou D, et al. The luteal phase after GnRH-agonist triggering of ovulation: present and future perspectives. Reprod Biomed Online. 2012;24(2):134-141. doi:10.1016/j.rbmo.2011.11.001.

29.    Seyhan A, Ata B, Polat M, Son W-Y, Yarali H, Dahan MH. Severe early ovarian hyperstimulation syndrome following GnRH agonist trigger with the addition of 1500 IU hCG. Hum Reprod. 2013;28(9):2522-2528. doi:10.1093/humrep/det124.

30.    Devroey P, Polyzos NP, Blockeel C. An OHSS-Free Clinic by segmentation of IVF treatment. Hum Reprod. 2011;26(10):2593-2597. doi:10.1093/humrep/der251.

31.    Fatemi HM, Popovic-Todorovic B, Humaidan P, et al. Severe ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist trigger and "freeze-all" approach in GnRH antagonist protocol. Fertil Steril. 2014;101(4):1008-1011. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.01.019.

32.    Gurbuz AS, Gode F, Ozcimen N, Isik AZ. Gonadotrophin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: a report of three cases. Reprod Biomed Online. 2014;29(5):541-544. doi:10.1016/j.rbmo.2014.07.022.

33.    Ling S-Y, Chong K-M, Hwang J-L. Persistent Megalocystic Ovary Following in Vitro Fertilization in a Postpartum Patient with Polycystic Ovarian Syndrome. Taiwan J Obstet Gynecol. 2006;45(1):70-72. doi:10.1016/S1028-4559(09)60196-0.

34.    Santos-Ribeiro S, Polyzos NP, Stouffs K, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone agonist triggering and "freeze-all": in-depth analysis of genetic predisposition. J Assist Reprod Genet. 2015;32(7):1063-1068. doi:10.1007/s10815-015-0498-y.

35.    Montanelli L, Delbaere A, Di Carlo C, et al. A Mutation in the Follicle-Stimulating Hormone Receptor as a Cause of Familial Spontaneous Ovarian Hyperstimulation Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1255-1258. doi:10.1210/jc.2003-031910.

36.    Altmäe S, Hovatta O, Stavreus-Evers A, Salumets A. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: Where do we stand today? Hum Reprod Update. 2011;17(6):813-828. doi:10.1093/humupd/dmr034.

37.    Lledo B, Ortiz JA, Llacer J, Bernabeu R. Pharmacogenetics of ovarian response. Pharmacogenomics. 2014;15(6):885-893. doi:10.2217/pgs.14.49.

38.    Boudjenah R, Molina-Gomes D, Torre A, et al. Associations between Individual and Combined Polymorphisms of the TNF and VEGF Genes and the Embryo Implantation Rate in Patients Undergoing In Vitro Fertilization (IVF) Programs. PLoS One. 2014;9(9):e108287. doi:10.1371/journal.pone.0108287.

39.    Boudjenah R, Molina-Gomes D, Torre A, et al. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI. PLoS One. 2012;7(6):e38700. doi:10.1371/journal.pone.0038700.

40.    Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, San Millán JL. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. Endocr Rev. 2005;26(2):251-282. doi:10.1210/er.2004-0004.

41.    Dunaif A, Fauser BCJM. Renaming PCOS - A two-state solution. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4325-4328. doi:10.1210/jc.2013-2040.

42.    Khadilkar SS. Polycystic Ovarian Syndrome: Is It Time to Rename PCOS to HA-PODS? J Obstet Gynecol India. 2016;66(2):81-87. doi:10.1007/s13224-016-0851-9.

43.    Fritz MA, Speroff L. Chapter 12: Anovulation and the polycystic ovary. In: Fritz MA, Speroff L., eds. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 1999:487-521.

44.    Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol. 2013;6:1-13. doi:10.2147/CLEP.S37559.

45.    Ali AT. Polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome. Ces Gynekol. 2015;80(4):279-289.

46.    de Melo AS, Dias SV, Cavalli R de C, et al. Pathogenesis of polycystic ovary syndrome: multifactorial assessment from the foetal stage to menopause. Reproduction. 2015;150(1):R11-24. doi:10.1530/REP-14-0499.

47.    Salmon NA, Handyside AH, Joyce IM. Oocyte regulation of anti-Müllerian hormone expression in granulosa cells during ovarian follicle development in mice. Dev Biol. 2004;266(1):201-208.

48.    Durlinger ALL, Visser JA, Themmen APN. Regulation of ovarian function: the role of anti-Müllerian hormone. Reproduction. 2002;124(5):601-609.

49.    Teixeira J, Maheswaran S, Donahoe PK. Müllerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications. Endocr Rev. 2001;22(5):657-674. doi:10.1210/edrv.22.5.0445.

50.    Pankhurst MW, McLennan IS. Human blood contains both the uncleaved precursor of anti-Müllerian hormone and a complex of the NH2- and COOH-terminal peptides. Am J Physiol - Endocrinol Metab. 2013;305(10).

51.    Rustamov O, Smith A, Roberts SA, et al. Anti-Mullerian hormone: poor assay reproducibility in a large cohort of subjects suggests sample instability. Hum Reprod. 2012;27(10):3085-3091. doi:10.1093/humrep/des260.

52.    Han X, McShane M, Sahertian R, White C, Ledger W. Pre-mixing serum samples with assay buffer is a prerequisite for reproducible anti-Mullerian hormone measurement using the Beckman Coulter Gen II assay. Hum Reprod. 2014;29(5):1042-1048. doi:10.1093/humrep/deu050.

53.    Iliodromiti S, Kelsey TW, Anderson RA, Nelson SM. Can anti-Mullerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3332-3340. doi:10.1210/jc.2013-1393.

54.    Dumont A, Robin G, Catteau-Jonard S, Dewailly D. Role of Anti-Müllerian Hormone in pathophysiology, diagnosis and treatment of Polycystic Ovary Syndrome: a review. Reprod Biol Endocrinol. 2015:8-10. doi:10.1186/s12958-015-0134-9.

55.    Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47.

56.    Weenen C, Laven JSE, Von Bergh ARM, et al. Anti-Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol Hum Reprod. 2004;10(2):77-83.

57.    Catteau-Jonard S, Jamin SP, Leclerc A, Gonzalès J, Dewailly D, di Clemente N. Anti-Mullerian hormone, its receptor, FSH receptor, and androgen receptor genes are overexpressed by granulosa cells from stimulated follicles in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11):4456-4461. doi:10.1210/jc.2008-1231.

58.    Laven JSE, Mulders AGMGJ, Visser JA, Themmen AP, De Jong FH, Fauser BCJM. Anti-Müllerian hormone serum concentrations in normoovulatory and anovulatory women of reproductive age. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(1):318-323. doi:10.1210/jc.2003-030932.

59.    Pigny P, Merlen E, Robert Y, et al. Elevated Serum Level of Anti-Mullerian Hormone in Patients with Polycystic Ovary Syndrome: Relationship to the Ovarian Follicle Excess and to the Follicular Arrest. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(12):5957-5962. doi:10.1210/jc.2003-030727.

60.    Pellatt L, Rice S, Dilaver N, et al. Anti-Müllerian hormone reduces follicle sensitivity to follicle-stimulating hormone in human granulosa cells. Fertil Steril. 2011;96(5):1246-51.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.08.015.

61.    Grynberg M, Pierre A, Rey R, et al. Differential regulation of ovarian anti-müllerian hormone (AMH) by estradiol through α- and β-estrogen receptors. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):E1649-57. doi:10.1210/jc.2011-3133.

62.    Grynberg M, Pierre A, Rey R, et al. Differential Regulation of Ovarian Anti-Müllerian Hormone (AMH) by Estradiol through α- and β-Estrogen Receptors. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):E1649-E1657. doi:10.1210/jc.2011-3133.

63.    Pierre A, Peigné M, Grynberg M, et al. Loss of LH-induced down-regulation of anti-Müllerian hormone receptor expression may contribute to anovulation in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2013;28(3):762-769. doi:10.1093/humrep/des460.

64.    Willis DS, Watson H, Mason HD, Galea R, Brincat M, Franks S. Premature response to luteinizing hormone of granulosa cells from anovulatory women with polycystic ovary syndrome: relevance to mechanism of anovulation. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11):3984-3991. doi:10.1210/jcem.83.11.5232.

65.    Maciel GAR, Baracat EC, Benda JA, et al. Stockpiling of Transitional and Classic Primary Follicles in Ovaries of Women with Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(11):5321-5327. doi:10.1210/jc.2004-0643.

66.    Webber LJ, Stubbs S, Stark J, et al. Formation and early development of follicles in the polycystic ovary. Lancet (London, England). 2003;362(9389):1017-1021.

67.    Das M, Djahanbakhch O, Hacihanefioglu B, et al. Granulosa cell survival and proliferation are altered in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):881-887. doi:10.1210/jc.2007-1650.

68.    Dewailly D, Gronier H, Poncelet E, et al. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries. Hum Reprod. 2011;26(11):3123-3129. doi:10.1093/humrep/der297.

69.    Eldar-Geva T, Margalioth EJ, Gal M, et al. Serum anti-Mullerian hormone levels during controlled ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovaries with and without hyperandrogenism. Hum Reprod. 2005;20(7):1814-1819. doi:10.1093/humrep/deh873.

70.    Knez J, Kovačič B, Medved M, Vlaisavljević V. What is the value of anti-Müllerian hormone in predicting the response to ovarian stimulation with GnRH agonist and antagonist protocols? Reprod Biol Endocrinol. 2015;13:58. doi:10.1186/s12958-015-0049-5.

71.    Yates AP, Rustamov O, Roberts SA, et al. Anti-Mullerian hormone-tailored stimulation protocols improve outcomes whilst reducing adverse effects and costs of IVF. Hum Reprod. 2011;26(9):2353-2362. doi:10.1093/humrep/der182.

72.    McAllister JM, Legro RS, Modi BP, Strauss JF. Functional genomics of PCOS: From GWAS to molecular mechanisms. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(3):118-124. doi:10.1016/j.tem.2014.12.004.

73.    Perez-Bravo F, Echiburu B, Maliqueo M, Santos JL, Sir-Petermann T. Tryptophan 64 arginine polymorphism of beta-3-adrenergic receptor in Chilean women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(2):126-131. doi:10.1111/j.1365-2265.2004.02183.x.

74.    Gonzalez A, Abril E, Roca A, et al. Specific CAPN10 Gene Haplotypes Influence the Clinical Profile of Polycystic Ovary Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5529-5536. doi:10.1210/jc.2003-030322.

75.    Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P, et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell. 1995;82(6):959-968.

76.    Westphal SA, Nuttall FQ. Comparative characterization of human and rat liver glycogen synthase. Arch Biochem Biophys. 1992;292(2):479-486.

77.    Noro B, Licheri B, Sgarra R, et al. Molecular Dissection of the Architectural Transcription Factor HMGA2. 2003. doi:10.1021/BI026605K.

78.    Rhéaume E, Lachance Y, Zhao H-F, et al. Structure and Expression of a New Complementary DNA Encoding the almost Exclusive 3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase/delta 5-delta 4 -lsomerase in Human Adrenals and Gonads. Mol Endocrinol. 1991;5(8):1147-1157. doi:10.1210/mend-5-8-1147.

79.    Voutilainen R, Franks S, Mason HD, Martikainen H. Expression of insulin-like growth factor (IGF), IGF-binding protein, and IGF receptor messenger ribonucleic acids in normal and polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):1003-1008. doi:10.1210/jcem.81.3.8772565.

80.    Støy J, Olsen J, Park S-Y, Gregersen S, Hjørringgaard CU, Bell GI. In vivo measurement and biological characterisation of the diabetes-associated mutant insulin p.R46Q (GlnB22-insulin). Diabetologia. doi:10.1007/s00125-017-4295-2.

81.    Hu J-L, Hu X-L, Han Q, et al. INSR gene polymorphisms correlate with sensitivity to platinum-based chemotherapy and prognosis in patients with epithelial ovarian cancer. Gene Ther. doi:10.1038/gt.2017.26.

82.    Sun XJ, Wang L-M, Zhang Y, et al. Role of IRS-2 in insulin and cytokine signalling. Nature. 1995;377(6545):173-177. doi:10.1038/377173a0.

83.    Sun XJ, Rothenberg P, Kahn CR, et al. Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein. Nature. 1991;352(6330):73-77. doi:10.1038/352073a0.

84.    Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, et al. Identification and Expression Cloning of a Leptin Receptor, OB-R. Cell. 1995;83:1263-1271.

85.    Takano H, Komuro I, Calandra C, et al. Roles of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in cardiovascular disease. J Diabetes Complications. 1996;16(1):108-114. doi:10.1016/S1056-8727(01)00203-3.

86.    Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 2001;409(6818):307-312. doi:10.1038/35053000.

87.    Lin W-H, Chiu KC, Chang H-M, Lee K-C, Tai T-Y, Chuang L-M. Molecular scanning of the human sorbin and SH3-domain-containing-1 (SORBS1) gene: positive association of the T228A polymorphism with obesity and type 2 diabetes. Hum Mol Genet. 2001;10(17):1753-1760. doi:10.1093/hmg/10.17.1753.

88.    Su H-L, Li SS-L. Molecular features of human ubiquitin-like SUMO genes and their encoded proteins. Gene. 2002;296(1-2):65-73.

89.    Zeggini E, Scott LJ, Saxena R, et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat Genet. 2008;40(5):638-645. doi:10.1038/ng.120.

90.    Hahn Y, Bera TK, Pastan IH, Lee B. Duplication and extensive remodeling shaped POTE family genes encoding proteins containing ankyrin repeat and coiled coil domains. Gene. 2006;366(2):238-245. doi:10.1016/j.gene.2005.07.045.

91.    Féral C, Guellaën G, Pawlak A. Human testis expresses a specific poly(A)-binding protein. Nucleic Acids Res. 2001;29(9):1872-1883.

92.    Urbanek M, Sam S, Legro RS, Dunaif A. Identification of a polycystic ovary syndrome susceptibility variant in fibrillin-3 and association with a metabolic phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4191-4198. doi:10.1210/jc.2007-0761.

93.    Shome B, Parlow AF. Human follicle stimulating hormone: first proposal for the amino acid sequence of the hormone specific β subunit (hFSHβ). J Clin Endocrinol Metab. 1974;39(1):203-205. doi:10.1210/jcem-39-1-203.

94.    Talmadge K, Boorstein WR, Fiddes JC. The Human Genome Contains Seven Genes for the β-Subunit of Chorionic Gonadotropin but Only One Gene for the β-Subunit of Luteinizing Hormone. DNA. 1983;2(4):281-289. doi:10.1089/dna.1983.2.281.

95.    Jakubowski L, Jakubowski L. Genetic aspects of Polycystic Ovary Syndrome. Polish Journal of Endocrinology 2005;3(56).

96.    Willis EL, Bridges PJ, Fortune JE. Progesterone receptor and prostaglandins mediate luteinizing hormone-induced changes in messenger RNAs for ADAMTS proteases in theca cells of bovine periovulatory follicles. Mol Reprod Dev. 2017;84(1):55-66. doi:10.1002/mrd.22761.

97.    Goff AK, Leung PCK, Armstrong DT. Stimulatory Action of Follicle-Stimulating Hormone and Androgens on the Responsiveness of Rat Granulosa Cells to Gonadotropins in Vitro*. Endocrinology. 1979;104(4):1124-1129. doi:10.1210/endo-104-4-1124.

98.    Corson GM, Charbonneau NL, Keene DR, Sakai LY. Differential expression of fibrillin-3 adds to microfibril variety in human and avian, but not rodent, connective tissues. Genomics. 2004;83(3):461-472. doi:10.1016/j.ygeno.2003.08.023.

99.    Urbanek M, Sam S, Legro RS, Dunaif A. Identification of a polycystic ovary syndrome susceptibility variant in fibrillin-3 and association with a metabolic phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4191-4198. doi:10.1210/jc.2007-0761.

100.   Ye G, Chen C, Han D, et al. Cloning of a novel human NHEDC1 (Na+/H+ exchanger like domain containing 1) gene expressed specifically in testis. Mol Biol Rep. 2006;33(3):175-180. doi:10.1007/s11033-006-0010-y.

101.   Lofrano-Porto A, Casulari LA, Nascimento PP, et al. Effects of follicle-stimulating hormone and human chorionic gonadotropin on gonadal steroidogenesis in two siblings with a follicle-stimulating hormone ?? subunit mutation. Fertil Steril. 2008;90(4):1169-1174. doi:10.1016/j.fertnstert.2007.07.1356.

102.   Themmen APN, Huhtaniemi IT. Mutations of Gonadotropins and Gonadotropin Receptors: Elucidating the Physiology and Pathophysiology of Pituitary-Gonadal Function. Endocr Rev. 2000;21(5):551-583. doi:10.1210/edrv.21.5.0409.

103.   Latronico AC, Chai Y, Arnhold IJP, Liu X, Mendonca BB, Segaloff DL. A Homozygous Microdeletion in Helix 7 of the Luteinizing Hormone Receptor Associated with Familial Testicular and Ovarian Resistance Is Due to Both Decreased Cell Surface Expression and Impaired Effector Activation by the Cell Surface Receptor. Mol Endocrinol. 1998;12(3):442-450. doi:10.1210/mend.12.3.0077.

104.   Goodarzi MO, Jones MR, Li X, et al. Replication of association of DENND1A and THADA variants with polycystic ovary syndrome in European cohorts. J Med Genet. 2012;49(2):90-95. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100427.

105.   Prodoehl MJ, Hatzirodos N, Irving-Rodgers HF, et al. Genetic and gene expression analyses of the polycystic ovary syndrome candidate gene fibrillin-3 and other fibrillin family members in human ovaries. Mol Hum Reprod. 2009;15(12):829-841. doi:10.1093/molehr/gap072.

106.   Jäger D, Stockert E, Güre AO, et al. Identification of a Tissue-specific Putative Transcription Factor in Breast Tissue by Serological Screening of a Breast Cancer Library. Cancer Res. 2001;61(5).

107.   Liu C-J. The role of ADAMTS-7 and ADAMTS-12 in the pathogenesis of arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2009;5(1):38-45. doi:10.1038/ncprheum0961.

108.   Pu X, Xiao Q, Kiechl S, et al. ADAMTS7 cleavage and vascular smooth muscle cell migration is affected by a coronary-artery-disease-associated variant. Am J Hum Genet. 2013;92(3):366-374. doi:10.1016/j.ajhg.2013.01.012.

109.   Tang BL. ADAMTS: A Novel Family of Extracellular Matrix Proteases. Int J of Bioch & Cell Bio  Vol 33.; 2001. doi:10.1016/S1357-2725(00)00061-3.

110.   Valdes-Socin H, Rubio Almanza M, Tomé Fernández-Ladreda M, Debray FG, Bours V, Beckers A. Reproduction, smell, and neurodevelopmental disorders: genetic defects in different hypogonadotropic hypogonadal syndromes. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:109. doi:10.3389/fendo.2014.00109.

111.   Miraoui H, Dwyer AA, Sykiotis GP, et al. Are Identified in Individuals with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Am J Hum Genet. 2013;92(5):725-743. doi:10.1016/j.ajhg.2013.04.008.

Universiteit of Hogeschool
Master in de Geneeskunde
Publicatiejaar
2017
Promotor(en)
Prof. Dr. Christophe Blockeel
Kernwoorden
Share this on: