Ionizing radiation: a road to a senescent cardiovascular system?

Liese De Ridder
Onderzoek naar de effecten van ioniserende straling op de inductie van senescentie bij endotheelcellen en mogelijke beschermende geneesmiddelen.

Leidt blootstelling aan straling tot vroegtijdige veroudering van hart en bloedvaten?

We horen het elke dag: om ons risico op hart- en vaatziekten te verlagen moeten we gezond eten, regelmatig sporten en mogen we niet roken. De bezorgdheid over de toename in het aantal hart- en vaatziekten is echter terecht want het is wereldwijd de meest voorkomende doodsoorzaak. Recent onderzoek heeft aangetoond dat ook blootstelling aan ioniserende straling, bijvoorbeeld door het toepassen van medische beeldvorming of door nucleaire rampen, het risico op hart- en vaatziekten kan verhogen. Ioniserende straling is straling die voldoende energie bezit om schade te kunnen toebrengen aan ons lichaam. Onder andere door het vroegtijdig laten verouderen van onze bloedvatcellen kan stralingsblootstelling leiden tot een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. De studie van vroegtijdige veroudering van endotheelcellen, het type bloedvatcellen die de binnenkant van ons hart en onze bloedvaten aflijnen, na blootstelling aan straling was het onderwerp van mijn masterthesis.

Hart- en vaatziekten: een sluipend gevaar

Volgens cijfers van de Wereldgezondheidsorganisatie veroorzaken hart- en vaataandoeningen wereldwijd ongeveer 17 miljoen doden per jaar. Elke ziekte die het hart of de bloedvaten treft (bv. een hartinfarct of een beroerte), valt onder de noemer ‘hart- en vaatziekten’. Vaak worden deze ziektes veroorzaakt door aderverkalking. Aderverkalking is het verharden en vernauwen van de bloedvatwand waardoor het de goede werking van onze bloedvaten en ons hart belemmert. Meestal geeft aderverkalking geen symptomen tot het te laat is en het bloedvat al bijna volledig verstopt is. Endotheelcellen zijn essentieel voor een gezond hart en gezonde bloedvaten.  Ze zijn belangrijk voor de vorming van nieuwe bloedvaten, spelen een rol bij het reguleren van de bloeddruk en bloedstolling en hebben een ontstekingswerende functie. Wanneer deze cellen niet meer goed werken, kan dit leiden tot aderverkalking. Een te hoge cholesterolspiegel, roken, hoge bloeddruk en diabetes, maar ook blootstelling aan straling zijn factoren die ervoor kunnen zorgen dat het endotheel beschadigd wordt en niet meer naar behoren functioneert.

Straling doet onze bloedvatcellen vroegtijdig verouderen

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat blootstelling van bloedvatcellen, waaronder endotheelcellen, aan straling ervoor zorgt dat deze cellen vroegtijdig gaan verouderen oftewel ‘senescent’ worden. Senescente cellen leven nog wel maar ze delen niet meer en zijn niet meer in staat hun normale functie uit te oefenen. Ook wanneer cellen ouder worden en hun maximale delingscapaciteit bereikt hebben, worden ze senescent. Na blootstelling aan straling gebeurt dit echter veel vroeger dan normaal, vandaar de naam vroegtijdige veroudering of premature senescentie. Hoe het komt dat endotheelcellen senescent worden na bestraling is nog niet volledig duidelijk. Wel is geweten dat straling schade toebrengt aan het erfelijk materiaal van de cel, het DNA, en dat dit één van de oorzaken is die ervoor zorgt dat de bestraalde cel senescent wordt. Senescente endotheelcellen kunnen niet meer normaal functioneren, wat kan leiden tot aderverkalking. De resultaten van deze thesis toonden aan dat bestraling van humane endotheelcellen met een stralingsdosis, die regelmatig gebruikt wordt voor het bestrijden van tumoren, ertoe leidt dat de endotheelcellen senescent worden na ongeveer 7 dagen na de bestraling. Hierdoor zullen personen met tumoren in de buurt van het hart, bijvoorbeeld bij borstkanker, een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten na behandeling met radiotherapie.

Hoe kunnen we ons beschermen tegen hart- en vaatziekten veroorzaakt door straling?

Het gebruik van straling voor medische doeleinden is de laatste decennia sterk toegenomen, denk maar aan CT-scans, röntgenfoto’s en radiotherapie. Vooral radiotherapie voor de behandeling van kanker is niet meer weg te denken uit het hedendaagse leven: ongeveer 50% van de kankerpatiënten wordt behandeld met radiotherapie. Hierdoor stijgt enerzijds de overlevingskans van de patiënt maar anderzijds neemt op latere leeftijd de kans op complicaties toe door de stralingsblootstelling. Daarom is het belangrijk om onderzoek te doen naar de langetermijneffecten van straling en naar beschermende maatregelen. Voornamelijk nieuwe soorten radiotherapie en geneesmiddelen die beschermen tegen deze complicaties, zogenaamde radioprotectieve geneesmiddelen, worden momenteel onderzocht.

Er is al veel onderzoek gedaan naar radioprotectieve geneesmiddelen die ons zouden kunnen beschermen tegen de langetermijneffecten van stralingsblootstelling, zoals hart- en vaatziekten. Mijn thesis focuste specifiek op het uittesten van verschillende geneesmiddelen en supplementen die zouden kunnen beschermen tegen vroegtijdige veroudering van endotheelcellen na stralingsblootstelling. Het voorkomen van deze vroegtijdige veroudering zou één van de mogelijke oorzaken van het ontstaan van hart- en vaatziekten na bestraling kunnen wegnemen. Van de vijf onderzochte geneesmiddelen en supplementen kwamen vitamine C en atorvastatine, een cholesterolverlagend geneesmiddel, naar voren als goede kandidaten. De resultaten van ons onderzoek toonden aan dat beiden een effect hebben op de vroegtijdige veroudering van bestraalde endotheelcellen. Er is echter nog meer onderzoek nodig om na te gaan of ze effectief vroegtijdige veroudering van endotheelcellen na bestraling kunnen voorkomen. Daarnaast is het ook zeer belangrijk om andere oorzaken voor het ontstaan van hart- en vaatziekten na bestraling te identificeren. Enkel wanneer alle oorzaken tegelijk aangepakt worden is het mogelijk om aderverkalking en bijgevolg het ontstaan van hart- en vaatziekten na bestraling te voorkomen.

Radioprotectie: belangrijk voor de toekomst

Medische toepassingen die gebruik maken van straling, zoals radiotherapie, zijn onmisbaar geworden in het hedendaagse leven. Wetenschappelijk onderzoek heeft echter aangetoond dat stralingsblootstelling op lange termijn verschillende neveneffecten kan hebben, bijvoorbeeld de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Daarom is het belangrijk om onderzoek te doen naar deze neveneffecten en mogelijke beschermende maatregelen om ze te kunnen vermijden. Momenteel worden er nieuwe soorten radiotherapie ontwikkeld waarbij tumoren preciezer bestraald kunnen worden en er minder gezond weefsel wordt blootgesteld aan straling. Het is echter op dit moment nog niet mogelijk om gezond weefsel volledig te vrijwaren. Onderzoek naar radioprotectieve geneesmiddelen is dus van groot maatschappelijk belang aangezien het de algemene gezondheid en levenskwaliteit na radiotherapie kan verbeteren. Geneesmiddelen die specifiek kunnen vermijden dat endotheelcellen senescent worden na bestraling, zouden deel uitmaken van een reeks radioprotectieve maatregelen die toegepast kunnen worden bij radiotherapie. 

Bibliografie

Adams, M.J., Hardenbergh, P.H., Constine, L.S., and Lipshultz, S.E. (2003). Radiation-associated cardiovascular disease. Crit Rev Oncol Hematol 45, 55-75.

Alcorta, D.A., Xiong, Y., Phelps, D., Hannon, G., Beach, D., and Barrett, J.C. (1996). Involvement of the cyclin- dependent kinase inhibitor p16 (INK4a) in replicative senescence of normal human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A 93, 13742-13747.

Ashmore, J.P., Krewski, D., Zielinski, J.M., Jiang, H., Semenciw, R., and Band, P.R. (1998). First analysis of mortality and occupational radiation exposure based on the National Dose Registry of Canada. Am J Epidemiol 148, 564- 574.

Assmus, B., Urbich, C., Aicher, A., Hofmann, W.K., Haendeler, J., Rossig, L., Spyridopoulos, I., Zeiher, A.M., and Dimmeler, S. (2003). HMG-CoA reductase inhibitors reduce senescence and increase proliferation of endothelial progenitor cells via regulation of cell cycle regulatory genes. Circ Res 92, 1049-1055.

Azizova, T.V., Muirhead, C.R., Druzhinina, M.B., Grigoryeva, E.S., Vlasenko, E.V., Sumina, M.V., O'Hagan, J.A., Zhang, W., Haylock, R.G., and Hunter, N. (2010). Cardiovascular diseases in the cohort of workers first employed at Mayak PA in 1948-1958. Radiat Res 174, 155-168.

Baillargeon, J. (2001). Characteristics of the healthy worker effect. Occup Med 16, 359-366.
Ban, S., Nikaido, O., and Sugahara, T. (1980). Modifications of doubling potential of cultured human diploid cells

by ionizing radiation and hydrocortisone. Exp Gerontol 15, 539-549.

Baselet, B., Belmans, N., Coninx, E., Lowe, D., Janssen, A., Michaux, A., Tabury, K., Raj, K., Quintens, R., Benotmane, M.A., et al. (2017). Functional Gene Analysis Reveals Cell Cycle Changes and Inflammation in Endothelial Cells Irradiated with a Single X-ray Dose. Front Pharmacol 8, 213.

Baxter, R.C. (2000). Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins: interactions with IGFs and intrinsic bioactivities. Am J Physiol Endocrinol Metab 278, E967-976.

Bentzon, J.F., Otsuka, F., Virmani, R., and Falk, E. (2014). Mechanisms of plaque formation and rupture. Circ Res 114, 1852-1866.

Bernardini, D., Ballabio, E., Mariotti, M., and Maier, J.A. (2005). Differential expression of EDF-1 and endothelial nitric oxide synthase by proliferating, quiescent and senescent microvascular endothelial cells. Biochim Biophys Acta 1745, 265-272.

Biddle, W. (2012). A Field Guide To Radiation. (London: Penguin Books).
Boivin, J.F., Hutchison, G.B., Lubin, J.H., and Mauch, P. (1992). Coronary artery disease mortality in patients

treated for Hodgkin's disease. Cancer 69, 1241-1247.

Brenner, D.J., Doll, R., Goodhead, D.T., Hall, E.J., Land, C.E., Little, J.B., Lubin, J.H., Preston, D.L., Preston, R.J., Puskin, J.S., et al. (2003). Cancer risks attributable to low doses of ionizing radiation: assessing what we really know. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 13761-13766.

Brenner, D.J., and Hall, E.J. (2007). Computed tomography--an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 357, 2277-2284.

Briganti, S., Flori, E., Bellei, B., and Picardo, M. (2014). Modulation of PPARgamma provides new insights in a stress induced premature senescence model. PLoS One 9, e104045.

Busse, R., and Fleming, I. (1996). Endothelial dysfunction in atherosclerosis. J Vasc Res 33, 181-194. 

Chen, J., Huang, X., Halicka, D., Brodsky, S., Avram, A., Eskander, J., Bloomgarden, N.A., Darzynkiewicz, Z., and Goligorsky, M.S. (2006). Contribution of p16(INK4a) and p21(CIP1) pathways to induction of premature senescence of human endothelial cells: permissive role of p53. Am J Physiol-Heart C 290, H1575-H1586.

Chen, L., Bi, B., Zeng, J., Zhou, Y., Yang, P., Guo, Y., Zhu, J., Yang, Q., Zhu, N., and Liu, T. (2015). Rosiglitazone ameliorates senescence-like phenotypes in a cellular photoaging model. J Dermatol Sci 77, 173-181.

Cmielova, J., and Rezacova, M. (2011). p21Cip1/Waf1 protein and its function based on a subcellular localization [corrected]. J Cell Biochem 112, 3502-3506.

Cristofalo, V.J., Phillips, P.D., and Brooks, K.M. (1985). Cellular senescence: factors modulating cell proliferation in vitro. Basic Life Sci 35, 241-253.

Cristofalo, V.J., and Rosner, B.A. (1979). Modulation of cell proliferation and senescence of WI-38 cells by hydrocortisone. Fed Proc 38, 1851-1856.

Cronstein, B.N., Kimmel, S.C., Levin, R.I., Martiniuk, F., and Weissmann, G. (1992). A mechanism for the antiinflammatory effects of corticosteroids: the glucocorticoid receptor regulates leukocyte adhesion to endothelial cells and expression of endothelial-leukocyte adhesion molecule 1 and intercellular adhesion molecule 1. Proc Natl Acad Sci U S A 89, 9991-9995.

Darby, S.C., Ewertz, M., McGale, P., Bennet, A.M., Blom-Goldman, U., Bronnum, D., Correa, C., Cutter, D., Gagliardi, G., Gigante, B., et al. (2013). Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 368, 987-998.

Davignon, J., and Ganz, P. (2004). Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 109, III27-32.

Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., Medrano, E.E., Linskens, M., Rubelj, I., Pereira- Smith, O., et al. (1995). A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 92, 9363-9367.

Erol, E.M., Ugur, M., Öksüz, S., Ersoy, T.F., Esendagli, G., and Güç, D. (2008). The regulation of p21Waf1/Cip1, p27Kip1 and p57Kip2 gene expression in response to hydrocortisone, progesterone and ßestradiol in HL-60 myeloid leukemia cells. Turkish Journal of Cancer 38, 184-189.

Erusalimsky, J.D. (2009). Vascular endothelial senescence: from mechanisms to pathophysiology. J Appl Physiol (1985) 106, 326-332.

European Medicines Agency (2016). Avandia (Rosiglitazone). (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medic… 00662.jsp&mid=WC0b01ac058001d124).

Fajardo, L.F., and Stewart, J.R. (1970). Experimental radiation-induced heart disease. I. Light microscopic studies. Am J Pathol 59, 299-316.

Fazel, R., Krumholz, H.M., Wang, Y., Ross, J.S., Chen, J., Ting, H.H., Shah, N.D., Nasir, K., Einstein, A.J., and Nallamothu, B.K. (2009). Exposure to low-dose ionizing radiation from medical imaging procedures. N Engl J Med 361, 849-857.

FDA (2015). FDA Drug Safety Communication: FDA Eliminates the Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) for rosiglitazone-containing diabetes medicines. (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm476466.htm).

Fleissner, F., and Thum, T. (2011). Critical role of the nitric oxide/reactive oxygen species balance in endothelial progenitor dysfunction. Antioxid Redox Signal 15, 933-948.

Flores, J.M., Martin-Caballero, J., and Garcia-Fernandez, R.A. (2014). p21 and p27 a shared senescence history. Cell Cycle 13, 1655-1656. 

Foreman, K.E., and Tang, J. (2003). Molecular mechanisms of replicative senescence in endothelial cells. Exp Gerontol 38, 1251-1257.

Fritz, G., Henninger, C., and Huelsenbeck, J. (2011). Potential use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) as radioprotective agents. Br Med Bull 97, 17-26.

Gazzerro, P., Proto, M.C., Gangemi, G., Malfitano, A.M., Ciaglia, E., Pisanti, S., Santoro, A., Laezza, C., and Bifulco, M. (2012). Pharmacological actions of statins: a critical appraisal in the management of cancer. Pharmacol Rev 64, 102-146.

Georgakopoulou, E.A., Tsimaratou, K., Evangelou, K., Fernandez Marcos, P.J., Zoumpourlis, V., Trougakos, I.P., Kletsas, D., Bartek, J., Serrano, M., and Gorgoulis, V.G. (2013). Specific lipofuscin staining as a novel biomarker to detect replicative and stress-induced senescence. A method applicable in cryo-preserved and archival tissues. Aging (Albany NY) 5, 37-50.

Glanzmann, C., Kaufmann, P., Jenni, R., Hess, O.M., and Huguenin, P. (1998). Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease. Radiother Oncol 46, 51-62.

GlaxoSmithKline (2007). Avandia® (rosiglitazone maleate). (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/021071s031lbl…).

González, A.J. (1994). Biological effects of low doses of ionizing radiation: A fuller picture.

Haendeler, J., Hoffmann, J., Diehl, J.F., Vasa, M., Spyridopoulos, I., Zeiher, A.M., and Dimmeler, S. (2004). Antioxidants inhibit nuclear export of telomerase reverse transcriptase and delay replicative senescence of endothelial cells. Circ Res 94, 768-775.

Haffner, S.M., Greenberg, A.S., Weston, W.M., Chen, H., Williams, K., and Freed, M.I. (2002). Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 106, 679-684.

Hampel, B., Fortschegger, K., Ressler, S., Chang, M.W., Unterluggauer, H., Breitwieser, A., Sommergruber, W., Fitzky, B., Lepperdinger, G., Jansen-Durr, P., et al. (2006). Increased expression of extracellular proteins as a hallmark of human endothelial cell in vitro senescence. Exp Gerontol 41, 474-481.

Handayaningsih, A.E., Takahashi, M., Fukuoka, H., Iguchi, G., Nishizawa, H., Yamamoto, M., Suda, K., and Takahashi, Y. (2012). IGF-I enhances cellular senescence via the reactive oxygen species-p53 pathway. Biochem Biophys Res Commun 425, 478-484.

Hayflick, L., and Moorhead, P.S. (1961). The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res 25, 585- 621.

Herrington, W., Lacey, B., Sherliker, P., Armitage, J., and Lewington, S. (2016). Epidemiology of Atherosclerosis and the Potential to Reduce the Global Burden of Atherothrombotic Disease. Circ Res 118, 535-546.

Home, P.D., Pocock, S.J., Beck-Nielsen, H., Curtis, P.S., Gomis, R., Hanefeld, M., Jones, N.P., Komajda, M., McMurray, J.J., and Team, R.S. (2009). Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 373, 2125-2135.

Hooning, M.J., Botma, A., Aleman, B.M., Baaijens, M.H., Bartelink, H., Klijn, J.G., Taylor, C.W., and van Leeuwen, F.E. (2007). Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 99, 365-375.

Hsueh, W.A., Jackson, S., and Law, R.E. (2001). Control of vascular cell proliferation and migration by PPAR- gamma: a new approach to the macrovascular complications of diabetes. Diabetes Care 24, 392-397. 

Hull, M.C., Morris, C.G., Pepine, C.J., and Mendenhall, N.P. (2003). Valvular dysfunction and carotid, subclavian, and coronary artery disease in survivors of hodgkin lymphoma treated with radiation therapy. JAMA 290, 2831- 2837.

ICRP (2007). The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 103. Ann. ICRP 37.

Iliakis, G., Wang, Y., Guan, J., and Wang, H. (2003). DNA damage checkpoint control in cells exposed to ionizing radiation. Oncogene 22, 5834-5847.

Itahana, K., Dimri, G., and Campisi, J. (2001). Regulation of cellular senescence by p53. Eur J Biochem 268, 2784- 2791.

Ivanov, V.K., Maksioutov, M.A., Chekin, S., Kruglova, Z.G., Petrov, A.V., and Tsyb, A.F. (2000). Radiation- epidemiological analysis of incidence of non-cancer diseases among the Chernobyl liquidators. Health Phys 78, 495-501.

José Luis Silencio Barrita, M.d.S.S.S. (2013). Oxidative Stress and Chronic Degenerative Diseases: A Role for Antioxidants. (InTech).

Kaneta, S., Satoh, K., Kano, S., Kanda, M., and Ichihara, K. (2003). All hydrophobic HMG-CoA reductase inhibitors induce apoptotic death in rat pulmonary vein endothelial cells. Atherosclerosis 170, 237-243.

Kim, K.S., Seu, Y.B., Baek, S.H., Kim, M.J., Kim, K.J., Kim, J.H., and Kim, J.R. (2007). Induction of cellular senescence by insulin-like growth factor binding protein-5 through a p53-dependent mechanism. Mol Biol Cell 18, 4543- 4552.

Kobashigawa, S., Kashino, G., Mori, H., and Watanabe, M. (2015). Relief of delayed oxidative stress by ascorbic acid can suppress radiation-induced cellular senescence in mammalian fibroblast cells. Mech Ageing Dev 146- 148, 65-71.

Kondo, H., Kasuga, H., and Noumura, T. (1983). Effects of various steroids on in vitro lifespan and cell growth of human fetal lung fibroblasts (WI-38). Mechanisms of Ageing and Development 21, 335-344.

Kong, Y., Cui, H., Ramkumar, C., and Zhang, H. (2011). Regulation of senescence in cancer and aging. J Aging Res 2011, 963172.

Kuilman, T., Michaloglou, C., Mooi, W.J., and Peeper, D.S. (2010). The essence of senescence. Genes Dev 24, 2463-2479.

Lee, B.Y., Han, J.A., Im, J.S., Morrone, A., Johung, K., Goodwin, E.C., Kleijer, W.J., DiMaio, D., and Hwang, E.S. (2006). Senescence-associated beta-galactosidase is lysosomal beta-galactosidase. Aging Cell 5, 187-195.

Lee, M.S., Seo, J., Choi, D.Y., Lee, E.W., Ko, A., Ha, N.C., Yoon, J.B., Lee, H.W., Kim, K.P., and Song, J. (2013). Stabilization of p21 (Cip1/WAF1) following Tip60-dependent acetylation is required for p21-mediated DNA damage response. Cell Death Differ 20, 620-629.

Lee, Y.H., Lee, N.H., Bhattarai, G., Yun, J.S., Kim, T.I., Jhee, E.C., and Yi, H.K. (2010). PPARgamma inhibits inflammatory reaction in oxidative stress induced human diploid fibloblast. Cell Biochem Funct 28, 490-496.

Li, X., Liu, L., Tupper, J.C., Bannerman, D.D., Winn, R.K., Sebti, S.M., Hamilton, A.D., and Harlan, J.M. (2002). Inhibition of protein geranylgeranylation and RhoA/RhoA kinase pathway induces apoptosis in human endothelial cells. J Biol Chem 277, 15309-15316.

Libby, P., Ridker, P.M., and Hansson, G.K. (2011). Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 473, 317-325. 

Lins, R.L., Matthys, K.E., Verpooten, G.A., Peeters, P.C., Dratwa, M., Stolear, J.C., and Lameire, N.H. (2003). Pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites after single and multiple dosing in hypercholesterolaemic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 18, 967-976.

Little, M.P., Tawn, E.J., Tzoulaki, I., Wakeford, R., Hildebrandt, G., Paris, F., Tapio, S., and Elliott, P. (2008). A systematic review of epidemiological associations between low and moderate doses of ionizing radiation and late cardiovascular effects, and their possible mechanisms. Radiat Res 169, 99-109.

Lombardi, A., Cantini, G., Piscitelli, E., Gelmini, S., Francalanci, M., Mello, T., Ceni, E., Varano, G., Forti, G., Rotondi, M., et al. (2008). A new mechanism involving ERK contributes to rosiglitazone inhibition of tumor necrosis factor- alpha and interferon-gamma inflammatory effects in human endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28, 718-724.

Lowe, D., and Raj, K. (2014). Premature aging induced by radiation exhibits pro-atherosclerotic effects mediated by epigenetic activation of CD44 expression. Aging Cell 13, 900-910.

Marx, N., Kehrle, B., Kohlhammer, K., Grub, M., Koenig, W., Hombach, V., Libby, P., and Plutzky, J. (2002). PPAR activators as antiinflammatory mediators in human T lymphocytes: implications for atherosclerosis and transplantation-associated arteriosclerosis. Circ Res 90, 703-710.

Matsushita, H., Chang, E., Glassford, A.J., Cooke, J.P., Chiu, C.P., and Tsao, P.S. (2001). eNOS activity is reduced in senescent human endothelial cells: Preservation by hTERT immortalization. Circ Res 89, 793-798.

Mehta, K. (2005). Radiation: basic principles. J Vasc Surg 42, 1237-1238.
Minamino, T., and Komuro, I. (2007). Vascular cell senescence: contribution to atherosclerosis. Circ Res 100, 15-

26.
Minamino, T., Miyauchi, H., Yoshida, T., Ishida, Y., Yoshida, H., and Komuro, I. (2002). Endothelial cell senescence

in human atherosclerosis: role of telomere in endothelial dysfunction. Circulation 105, 1541-1544.

Montecinos, V., Guzman, P., Barra, V., Villagran, M., Munoz-Montesino, C., Sotomayor, K., Escobar, E., Godoy, A., Mardones, L., Sotomayor, P., et al. (2007). Vitamin C is an essential antioxidant that enhances survival of oxidatively stressed human vascular endothelial cells in the presence of a vast molar excess of glutathione. J Biol Chem 282, 15506-15515.

Murphy, M.P. (2009). How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem J 417, 1-13. Naidu, K.A. (2003). Vitamin C in human health and disease is still a mystery? An overview. Nutr J 2, 7.

NEA OECD (2011). Evolution of ICRP Recommendations 1977, 1990 and 2007. (https://www.oecd- nea.org/rp/reports/2011/nea6920-ICRP-recommendations.pdf).

Nissen, S.E., and Wolski, K. (2007). Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 356, 2457-2471.

Nubel, T., Damrot, J., Roos, W.P., Kaina, B., and Fritz, G. (2006). Lovastatin protects human endothelial cells from killing by ionizing radiation without impairing induction and repair of DNA double-strand breaks. Clin Cancer Res 12, 933-939.

OpenStax Biology (2016). Biological effects of exposure to radiation. (http://www.alyvea.com/chemistry/effects- radiation.php#CNX_Chem_21_06_Damage2).

Ostrau, C., Hulsenbeck, J., Herzog, M., Schad, A., Torzewski, M., Lackner, K.J., and Fritz, G. (2009). Lovastatin attenuates ionizing radiation-induced normal tissue damage in vivo. Radiother Oncol 92, 492-499. 

Ota, H., Eto, M., Kano, M.R., Kahyo, T., Setou, M., Ogawa, S., Iijima, K., Akishita, M., and Ouchi, Y. (2010). Induction of endothelial nitric oxide synthase, SIRT1, and catalase by statins inhibits endothelial senescence through the Akt pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30, 2205-2211.

Panganiban, R.A., and Day, R.M. (2013). Inhibition of IGF-1R prevents ionizing radiation-induced primary endothelial cell senescence. PLoS One 8, e78589.

Pestell, R.G., Albanese, C., Reutens, A.T., Segall, J.E., Lee, R.J., and Arnold, A. (1999). The cyclins and cyclin- dependent kinase inhibitors in hormonal regulation of proliferation and differentiation. Endocr Rev 20, 501-534.

Phillips, P.D., Woolwich, K., and Cristofalo, V.J. (1982). Hydrocortisone stimulation of DNA synthesis in bromodeoxyuridine-selected non-dividing WI-38 cells. Mech Ageing Dev 20, 271-277.

Picciotto, S., Brown, D.M., Chevrier, J., and Eisen, E.A. (2013). Healthy worker survivor bias: implications of truncating follow-up at employment termination. Occup Environ Med 70, 736-742.

Radiological Society of North America (2016). Radiation Dose in X-Ray and CT exams. (http://www.radiologyinfo.org/en/info.cfm?pg=safety-xray).

Reinders, J.G., Heijmen, B.J., Olofsen-van Acht, M.J., van Putten, W.L., and Levendag, P.C. (1999). Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51, 35-42.

Rodríguez, I.R.O., B.B.; Olivar, L.M.; de Lema, A.M. (2015). Chapter 6: Radiation-Induced Heart Disease. In Cardio- Oncology, pp. 57-72.

Roland, J. (2015). Six Statin Drugs and Their Side Effects.

Rombouts, C., Aerts, A., Quintens, R., Baselet, B., El-Saghire, H., Harms-Ringdahl, M., Haghdoost, S., Janssen, A., Michaux, A., Yentrapalli, R., et al. (2014). Transcriptomic profiling suggests a role for IGFBP5 in premature senescence of endothelial cells after chronic low dose rate irradiation. Int J Radiat Biol 90, 560-574.

Rossig, L., Jadidi, A.S., Urbich, C., Badorff, C., Zeiher, A.M., and Dimmeler, S. (2001). Akt-dependent phosphorylation of p21(Cip1) regulates PCNA binding and proliferation of endothelial cells. Mol Cell Biol 21, 5644-5657.

Royal College of Radiologists (2016). Radiotherapy dose fractionation - second edition. (https://www.rcr.ac.uk/publication/radiotherapy-dose-fractionation-secon…).

Schultz-Hector, S., and Trott, K.R. (2007). Radiation-induced cardiovascular diseases: is the epidemiologic evidence compatible with the radiobiologic data? Int J Radiat Oncol Biol Phys 67, 10-18.

Shah, D. (2009). Healthy worker effect phenomenon. Indian J Occup Environ Med 13, 77-79.

Sherr, C.J., and DePinho, R.A. (2000). Cellular senescence: Mitotic clock or culture shock? Cell 102, 407-410.

Shimizu, Y., Kodama, K., Nishi, N., Kasagi, F., Suyama, A., Soda, M., Grant, E.J., Sugiyama, H., Sakata, R., Moriwaki, H., et al. (2010). Radiation exposure and circulatory disease risk: Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivor data, 1950-2003. BMJ 340, b5349.

Singh, M., and Piekorz, R.P. (2013). Senescence-associated lysosomal alpha-L-fucosidase (SA-alpha-Fuc): a sensitive and more robust biomarker for cellular senescence beyond SA-beta-Gal. Cell Cycle 12, 1996.

Singh, S., Loke, Y.K., and Furberg, C.D. (2007). Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta- analysis. JAMA 298, 1189-1195. 

Sonveaux, P., Brouet, A., Havaux, X., Gregoire, V., Dessy, C., Balligand, J.L., and Feron, O. (2003). Irradiation- induced angiogenesis through the up-regulation of the nitric oxide pathway: implications for tumor radiotherapy. Cancer Res 63, 1012-1019.

Spoelhof, B., and Ray, S.D. (2014). Corticosteroids A2 - Wexler, Philip. In Encyclopedia of Toxicology (Third Edition) (Oxford: Academic Press), pp. 1038-1042.

Standring, W. (2006). Review of the current status and operations at Mayak Production Association. (http://www.nrpa.no/dav/1fbb52ea04.pdf).

Stein, G.H., Drullinger, L.F., Soulard, A., and Dulic, V. (1999). Differential roles for cyclin-dependent kinase inhibitors p21 and p16 in the mechanisms of senescence and differentiation in human fibroblasts. Mol Cell Biol 19, 2109-2117.

Stoneman, V.E., and Bennett, M.R. (2004). Role of apoptosis in atherosclerosis and its therapeutic implications. Clin Sci (Lond) 107, 343-354.

Takahashi, Y. (2012). The regulation of aging and cellular senescence by IGF-1. Anti-Aging Medicine 9, 174-179. Tran, D., Bergholz, J., Zhang, H., He, H., Wang, Y., Zhang, Y., Li, Q., Kirkland, J.L., and Xiao, Z.X. (2014). Insulin-like

growth factor-1 regulates the SIRT1-p53 pathway in cellular senescence. Aging Cell 13, 669-678. UNSCEAR (2000). Sources and effects of ionizing radiation.

(http://www.unscear.org/unscear/en/publications/2000_1.html).
Uselmann, A.J., and Thomadsen, B.R. (2015). On effective dose for radiotherapy based on doses to nontarget

organs and tissues. Med Phys 42, 977-982.

Verheij, M., Dewit, L.G., Boomgaard, M.N., Brinkman, H.J., and van Mourik, J.A. (1994). Ionizing radiation enhances platelet adhesion to the extracellular matrix of human endothelial cells by an increase in the release of von Willebrand factor. Radiat Res 137, 202-207.

Voccoli, V., Tonazzini, I., Signore, G., Caleo, M., and Cecchini, M. (2014). Role of extracellular calcium and mitochondrial oxygen species in psychosine-induced oligodendrocyte cell death. Cell Death Dis 5, e1529.

Vrijheid, M., Cardis, E., Ashmore, P., Auvinen, A., Bae, J.M., Engels, H., Gilbert, E., Gulis, G., Habib, R., Howe, G., et al. (2007). Mortality from diseases other than cancer following low doses of ionizing radiation: results from the 15-Country Study of nuclear industry workers. Int J Epidemiol 36, 1126-1135.

Wakino, S., Kintscher, U., Kim, S., Yin, F., Hsueh, W.A., and Law, R.E. (2000). Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit retinoblastoma phosphorylation and G1--> S transition in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 275, 22435-22441.

Wang, Z., Bhattacharya, N., Mixter, P.F., Wei, W., Sedivy, J., and Magnuson, N.S. (2002). Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase. Biochim Biophys Acta 1593, 45-55.

WHO (2016a). Cardiovascular diseases (CVDs). (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/).

WHO (2016b). Ionizing radiation. (http://www.who.int/ionizing_radiation/about/what_is_ir/en/).

WHO (2017). Non-ionizing radiation. (http://www.who.int/topics/radiation_non_ionizing/en/).

World Heart Federation (2016). Different Heart Diseases. (http://www.world-heart- federation.org/cardiovascular-health/heart-disease/different-heart-diseases/).

World Heart Federation (2017). Cardiovascular disease risk factors. (http://www.world-heart- federation.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-risk-factors/). 

World Nuclear Association (2016). What is radiation? ( http://www.world-nuclear.org/nuclear-basics/what-is- radiation.aspx).

Yentrapalli, R., Azimzadeh, O., Barjaktarovic, Z., Sarioglu, H., Wojcik, A., Harms-Ringdahl, M., Atkinson, M.J., Haghdoost, S., and Tapio, S. (2013a). Quantitative proteomic analysis reveals induction of premature senescence in human umbilical vein endothelial cells exposed to chronic low-dose rate gamma radiation. Proteomics 13, 1096-1107.

Yentrapalli, R., Azimzadeh, O., Sriharshan, A., Malinowsky, K., Merl, J., Wojcik, A., Harms-Ringdahl, M., Atkinson, M.J., Becker, K.F., Haghdoost, S., et al. (2013b). The PI3K/Akt/mTOR pathway is implicated in the premature senescence of primary human endothelial cells exposed to chronic radiation. PLoS One 8, e70024.

Yusuf, S.W., Sami, S., and Daher, I.N. (2011). Radiation-induced heart disease: a clinical update. Cardiol Res Pract 2011, 317659.

Zhivotovsky, B., and Orrenius, S. (2011). Calcium and cell death mechanisms: a perspective from the cell death community. Cell Calcium 50, 211-221.

Zink, F.E. (1997). X-ray tubes. Radiographics 17, 1259-1268. 

Universiteit of Hogeschool
Master in de Biochemie en Biotechnologie: Moleculaire en Cellulaire Genbiotechnologie
Publicatiejaar
2017
Promotor(en)
dr. ir. An Aerts
Kernwoorden
Share this on: