Assessment of early cognitive performance and social behaviour in the biAT/TPLH mouse models for Alzheimer's disease

Celine Samaey
Preklinische tekorten in het cognitief en sociaal functioneren bij muizen met de ziekte van Alzheimer.

De ziekte van Alzheimer vroegtijdig opsporen dankzij onderzoek bij muizen

In België zijn meer dan 200000 mensen getroffen door dementie, waarvan zo’n 70% door de ziekte van Alzheimer. Aangezien leeftijd de grootste risicofactor is voor de ziekte, zal dit aantal vermoedelijk nog verdubbelen tegen 2060. Ondanks de grote maatschappelijke kost van dementie, bestaat er tot op heden nog geen geneesmiddel. Hoog tijd dus om nieuwe wegen in te slaan in de strijd tegen dementie.

De ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer, wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van dementie, is een neurocognitieve stoornis met grote impact op het dagelijks leven van zowel de patiënt als de zorgverleners. De ziekte ontwikkelt langzaam met aanvankelijk milde symptomen zoals geheugenverlies en problemen met het werkgeheugen. Later ontstaan ook problemen met taal, het uitvoeren van dagdagelijkse taken en desoriëntatie in plaats en tijd. Bovendien kampen veel patiënten met gedragsproblemen en psychologische klachten zoals depressie en een gevoel van eenzaamheid. De gemiddelde levensverwachting van patiënten met de ziekte van Alzheimer is 10 jaar na diagnose.

Deze symptomen worden veroorzaakt door twee hoofdveranderingen in de hersenen, namelijk amyloïde plakken en neurofibrillaire knopen. Amyloïde plakken worden gevormd door een abnormale ophoping van β-amyloïde, een eiwitfragment van het grotere amyloïde precursor eiwit die instaat voor de groei van zenuwcellen, tussen de cellen. Neurofibrillaire knopen bestaan voornamelijk uit het eiwit tau. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer verandert dit eiwit van structuur, waardoor de eiwitstrengen binnenin de hersencellen onoplosbaar worden.

Vroegtijdige symptomen van dementie

Uit verschillende studies is echter gebleken dat verschillende veranderingen in de hersenen, waaronder de amyloïde plakken en neurofibrillaire knopen, ruim 10 jaar voor diagnose aanwezig zijn. Bovendien zijn er verschillende kleine gedragsveranderingen geïdentificeerd bij mensen die nog geen symptomen van dementie vertonen. Deze veranderingen worden gedefinieerd als preklinische veranderingen en bestaan uit een verminderd geheugen, tragere verwerkingsprocessen en subtiele veranderingen in persoonlijkheid en gemoedstoestand.

De ziekte van Alzheimer bij muizen

Het blijft echter moeilijk om deze relatief vage en vaak dubbelzinnige symptomen te onderzoeken bij personen met risico op de ziekte van Alzheimer. Bijgevolg hebben wij onderzocht welke preklinische veranderingen er optreden bij muizen met een predispositie tot de ziekte van Alzheimer. We maakten hiervoor gebruik van 3-maand oude muizen die een genetische predispositie tot de ziekte van Alzheimer hadden. Daarnaast werden ter controle ook muizen zonder genetische predispositie getest. Alle muizen werden in verschillende situaties geplaatst om zo hun cognitief en sociaal functioneren te beoordelen. Deze situaties werden zorgvuldig uitgekozen om een zo’n breed mogelijk arsenaal aan natuurlijk gedrag toe te laten alsook om mogelijke tekorten in het functioneren bloot te leggen.

In lijn met voorgaande studies over neurologische veranderingen bij muizen met een predispositie tot de ziekte van Alzheimer, vertoonden de muizen in onze studie verschillende tekorten in hun sociaal en cognitief functioneren, zelfs op erg jonge leeftijd. Zo waren ze minder efficiënt in hun dagelijks functioneren en minder actief in de exploratie van hun omgeving. Bovendien waren de muizen met predispositie tot de ziekte van Alzheimer over het algemeen angstiger dan hun gezonde leeftijdsgenoten. Ten slotte vertoonden ze ook inflexibiliteit in hun spatiaal leren.

Toekomst

Deze symptomen zijn erg gelijkaardig aan de preklinische veranderingen die ook bij mensen gerapporteerd worden. Bijgevolg kunnen we concluderen dat muizen een grote troef kunnen vormen bij het vastleggen van criteria om de ziekte van Alzheimer ook bij mensen vroegtijdig op te sporen en zodoende behandelingen effectiever te maken. Op die manier kan toekomstig gedragsonderzoek bij muizen alsnog een doorbraak in de strijd tegen dementie teweegbrengen.

Bibliografie

American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Washington, DC: Author.

Amieva, H., Le Goff, M., Millet, X., Orgogozo, J. M., P´er`es, K., Barberger-Gateau, P.,... Dartigues, J. F. (2008). Prodromal Alzheimer’s disease: Successive emergence of the clinical symptoms. Annals of Neurology, 64 (5), 492-498. doi:10.1002/ana.21509

Alzheimer’s Association (2016). Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s and Dementia, 12 (4), 459-509. doi:10.1016/j.jalz.2016.03.001

Bäckman, L., Jones, S., Berger, A. K., Jonsson Laukka, E., & Small, B. J. (2005). Cognitive impairment in preclinical Alzheimer’s disease: A meta-analysis. Neuropsychology, 19 (4), 520-531. doi:10.1037/0894-4105.19.4.520

Balsis, S., Carpenter, B. D., & Storandt, M. (2005). Personality change precedes clinical diagnosis of dementia of the Alzheimer type. The Journals of Gerontology Series B Psychological Sciences and Social Sciences, 60 (2), 98-101. doi:10.1093/geronb/60.2.P98

Bateman, R. J., Xiong, C., Benzinger, T. L. S., Fagan, A. M., Goate, A., Fox, N. C.,. . . Morris, J. C. (2012). Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. The New England Journal of Medicine, 367 (9), 795-804.
doi:10.1056/NEJMoa1202753

Bertram, L., Lill, C. M., & Tanzi, R. E. (2010). The genetics of Alzheimer disease: Back to the future. Neuron, 68, 270-281. doi:10.1016/j.neuron.2010.10.013

Braak, H., & Braak, E. (1991). Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathologica, 82 (4), 239-259. doi:10.1007/BF00308809

Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., & Gould, T. D. (2012). The tail suspension test. Journal of Visualized Experiments, 59: e3769. doi:10.3791/3769

Counts, S. E., Ikonomovic, M. D., Mercado, N., Vega, I. E., & Mufson, E. J. (2017). Biomarkers for the early detection and progression of Alzheimer’s disease. Neurotherapeutics, 14, 35-53. doi:10.1007/s13311-016-0481-z

Cryan, J. F., Mombereau, C., & Vassout, A. (2005). The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 29 (4-5), 571-625. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.03.00951

Cui, Y., Liu, B., Luo, S., Zhen, X., Fan, M., Liu, T.,. . . Jin. J. S. (2011). Identification of conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease using multivariate predictors. PLoS ONE, 6 (7): e21896. doi:10.1371/journal.pone.0021896

Deacon, R. (2012). Assessing burrowing, nest construction, and hoarding in mice. Journal of Visualized experiments, 59: 2607. doi:10.3791/2607

Donovan, N. J., Locascio, J. J., Marshall, G. A., Gatchel, J., Hanseeuw, B. J., Rentz, D. M., Johnson, K. A., & Sperling, R. A. (2018). Longitudinal association of amyloid beta and anxious-depressive symptoms in cognitively normal older adults. American Journal of Psychiatry. doi:10.1176/appi.ajp.2017.17040442

Dorszewska, J., Prendecki, M., Oczkowska, A., Dezor, M., & Kozubski, W. (2016). Molecular basis of familial and sporadic Alzheimer’s disease. Current Alzheimer Research, 13 (9), 952-963. doi:10.2174/1567205013666160314150501

Drummond, E., & Wisniewski, T. (2017). Alzheimer’s disease: Experimental models and reality. Acta Neuropathologica, 133, 155-175. doi:10.1007/s00401-016-1662-x

Duthey, B. (2013). Background Paper 6.11 Alzheimer Disease and other Dementias, Update on 2004. World Health Organization, (February), 1–77.

Emery, V. O. B. (2011). Alzheimer disease: Are we intervening too late? Journal of Neural Transmission, 118, 1361-1378. doi:10.1007/s00702-011-0663-0

Filali, M., Lalonde, R., & Rivest, S. (2011). Anomalies in social behaviours and exploratory activities in an APPswe/PS1 mouse model of Alzheimer’s disease. Psychology & Behavior, 104, 880-885. doi:10.1016/j.physbeh.2011.05.023

Fischer, P., Jungwirth, S., Zehetmayer, S., Weissgram, S., Hoenigschnabl, S., Gelpi, E., Krampla, W., & Tragl, K. H. (2007). Conversion from subtypes of mild cognitive impairment to Alzheimer dementia. Neurology, 68 (4), 288-291. doi:10.1212/
01.wnl.0000252358.03285.9d

Fuentes, P. (2012). Clinical diagnosis in preclinical stage of Alzheimer’s disease. Archives of Medical Research, 43, 667-670. doi:10.1016/j.arcmed.2012.10.014

Gauthier, S., Reisberg, B., Zaudig, M., Petersen, R. C., Ritchie, K., Broich, K., ... Cummings, J. L. (2006). Mild cognitive impairment. The Lancet, 367 (9518), 1262-1270. doi:10.1016/S0140-6736(06)68542-5

Goedert, M., & Spillantini, M. G. (2006). A century of Alzheimer’s disease. Science, 314 (5800), 777-781. doi:10.1126/science.113281452

Götz, J., & Ittner, L. M. (2008). Animal models of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia. Nature Reviews Neuroscience, 9 (7), 532-544. doi:10.1038/nrn2420

Götz, J., Streffer, J. R., David, D., Schild, A., Hoerndli, F., Pennanen, L., . . . Chen, F. (2004). Transgenic animal models of Alzheimer’s disease and related disorders: Histopathology, behaviour and therapy. Molecular Psychiatry, 9, 664-683. doi:10.1038/
sj.mp.4001508

Hassenstab, J., Chasse, R., Grabow, P., Benzinger, T. L. S., Fagan, A. M., Xiong, C.,. . . Morris, J. C. (2016). Certified normal: Alzheimer’s disease biomarkers and normative estimates of cognitive functioning. Neurobiology of Aging, 43, 23-33. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.03.014

Hoenig, M. C., Bischof, G. N., Seemiller, J., Hammes, J., Kukolja, J., Onur, O. A.,. . . Drzezga, A. (2018). Networks of tau distribution in Alzheimer’s disease. Brain, 141 (2), 568-581. doi: 10.1093/brain/awx353

Iqbal, K., Liu, F., Gong, C. X., Grundke-Iqbal, I. (2010). Tau in Alzheimer disease and related tauopathies. Current Alzheimer Research, 7 (8), 656-664. doi:10.1016/j.bbadis.2004.09.008

Jankowsky, J. L., Slunt, H. H., Ratoviski, T., Jenkins, N. A., Copeland, N. G., & Borchelt, D. R. (2001). Co-expression of multiple transgenes in mouse CNS: A comparison of strategies. Biomolecular Engineering, 17 (6), 157-165. doi:110.1016/S1389-
0344(01)00067-3

Jaworski, T., Dewachter, I., Seymour, C. M., Borghgraef, P., Devijver, H., K¨ugler, S., & Van Leuven, F. (2010). Alzheimer’s disease: Old problem, new views from transgenic and viral models. Biochimica et Biophysica Acta, 10, 808-818. doi:10.1016/
j.bbadis.2010.03.005

Jost, B. C., & Grossberg, G. T. (1996). The evolution of psychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: A natural history study. Journal of the American Geriatrics Society, 44 (9), 1078-1081. doi:10.1111/j.1532-5415.1996.tb02942.x

Karran, E., Mercken, M., & De Strooper, B. (2011). The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease: An appraisal for the development of therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, 10 (9), 698-712. doi:10.1038/nrd3505

Khachaturian, Z. S. (2005). Diagnosis of Alzheimer’s disease: Two decades of progress. Alzheimer’s & Dementia, 1, 93-98. doi:10.1016/j.jalz.2005.09.00153

LaFerla, F. M., & Green, K. N. (2012). Animal models of Alzheimer Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2(11):a006320. doi:10.1101/cshperspect.a006320

Latif-Hernandez, A., Ahmed, T., Shah, D., Cambier, L., Luyten, J., Cambier, R., . . . D’Hooge, R. (2016, November). APP knock-in (NLGF) model of Alzheimer’s disease: Accelarated A! pathology leads to cognitive, synaptic and neuronal synchrony deficits.
Paper presented at the Society for Neuroscience Annual Meeting, San Diego, CA.

Lehtovirta, M., Soininen, H., Helisalmi, S., Mannermaa, A., Helkala, E. L., Hartikainen, P., H¨anninen, T., Ryyn¨anen, M., & Riekkinen, P. J. (1996). Clinical and neuropsychological characteristics in familial and sporadic Alzheimer’s disease: Relation to alipoprotein E polymorphism. Neurology, 46 (2), 413-419. doi:10.1212/WNL.46.2.413

Leo, S., Straetemans, R., D’Hooge, R., & Meert, T. (2008). Differences in nociceptive behavioral performance between C57BL/6J, 129S6/SvEv, B6 129F1 and NMRI mice. Behavioural Brain Research, 190 (2), 233-242. doi:10.1016/j.bbr.2008.03.001

Lo, A. C., Iscru, E., Blum, D., Tesseur, I., Callaerts-Vegh, Z., Buée, L., ... D’Hooge, R. (2013). Amyloid and tau neuropathology differentially affect prefrontal synaptic plasticity and cognitive performance in mouse models of Alzheimer’s disease. Journal
of Alzheimer’s Disease, 37, 109-125. doi:10.3233/JAD-122296

Lyketsos, C. G., Carrillo, M. C., Ryan, J. M., Khachaturian, A. S., Trzepacz, P., Amatniek, J., . . . Miller, D. S. (2011). Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, 7, 532-539. doi:10.1016/j.jalz.2011.05.2410

Mirra, S. S., Heyman, A., McKeel, D., Sumi, S. M., Crain, B. J., Brownlee, L. M., ... Berg, L. (1991). The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD). Part II. Standardization of the neuropathological assessment of Alzheimer’s disease.
Neurology, 41 (4), 479. doi:10.1212/WNL.41.4.479

Mufson, E. J., Ikonomovic, M. D., Counts, S. E., Perez, S. E., Malek-Ahmadi, M., Scheff, S. W., & Ginsberg, S. D. (2016). Molecular and cellular pathophysiology of preclinical Alzheimer’s disease. Behavioural Brain Research, 311, 54-69. doi:10.1016/
j.bbr.2016.05.030

Naert, A., Callaerts-Vegh, Z., & D’Hooge, R. (2011). Nocturnal hyperactivity, increased social novelty preference and delayed extinction of fear responses in postweaning socially isolated mice. Brain Research Bulletin, 85 (6), 354-362.
doi:10.1016/j.brainresbull.2011.03.02754

Onos, K. D., Suko↵ Rizzo, S. J., Howell, G. R., & Sasner, M. (2016). Toward more predictive genetic mouse models of Alzheimer’s disease. Brain Research Bulletin, 122, 1-11. doi:10.1016/j.brainresbull.2015.12.003

Palmer, K., Berger, A. K., Monastero, R., Winblad, B., Bäckman, L., & Fratiglioni, L. (2007). Predictors of progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology, 68, 1596-1602. doi:10.1212/01.wnl.0000260968.92345.3f

Paradee, W., Melikian, H. E., Rasmussen, D. L., Kenneson, A., Conn, P. J., & Warren, S. T. (1999). Fragile X mouse: strain effects of knockout phenotype and evidence suggesting deficient amygdala function. Neuroscience, 94 (1), 185-192. doi:10.1016/S0306-4522(99)00285-7

Schreurs, A., Hernandez, A. L., Ahmed, T., Van Leuven, F., & Balschun, D. (2017, March). Synaptic deficits in prefrontal cortex and hippocampus of young APP-V717I x TAU-P301L and TAU-P301L mice. Poster session presented at the International Conference on Alzheimer’s & Parkinson’s Diseases, Vienna, Austria.

Selkoe, D., & Hardy, J. (2016). The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Molecular Medicine, 8, 595-608. doi:10.15252/emmm.201606210

Sperling, R., & Johnson, K. (2013). Biomarkers of Alzheimer disease: Current and future applications to diagnostic criteria. Continuum, 19, 325-338.
doi:10.1212/01.CON.0000429181.60095.99

Spires-Jones, T. L., & Hyman, B. T. (2014). The intersection of amyloid beta and tau at synapses in Alzheimer’s disease. Neuron, 82 (4), 756-771. doi:10.1016/ j.neuron.2014.05.004

Steenland, K., Karnes, C., Seals, R., Carnevale, C., Hermida, A., & Levey, A. (2012). Late-life depression as a risk factor for mild cognitive impairment or Alzheimer’s disease in 30 US Alzheimer’s Disease Centers. Journal of Alzheimers Disease, 31 (2), 265-275. doi:10.3233/ JAD-2012-111922

Storandt, M. (2008). Cognitive deficits in the early stages of Alzheimer’s disease. Current directions in psychological science, 17 (3), 198-202. doi:10.1111/j.1467-8721.2008.00574.x

Thal, D. R., Rüb, U., Orantes, M., & Braak, H. (2002). Phases of A!-deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology, 58 (12), 1791-1800. doi:10.1212/WNL.58.12.1791

Teng, E., Lu, P. H., & Cummings, J. L. (2007). Neuropsychiatric symptoms are associated with progression from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. Dementia 55
and Geriatric Cognitive Disorders, 24 (4), 253-259. doi:10.1159/000107100

Terwel, D., Muyllaert, D., Dewachter, I., Borghgraef, P., Croes, S., Devijver, H., & Van Leuven, F. (2008). Amyloid activates GSK-3! to aggravate neuronal taupathology in bigenic mice. Neurobiology, 172 (3), 786-798. doi:10.2353/ajpath.2008.070904

Van der Jeugd, A., Blum, D., Raison, S., Eddarkaoui, S., Bu´ee, L., & D’Hooge, R.(2013). Observations in THY-Tau22 mice that resemble behavioral and psychological signs and symptoms of dementia. Behavioural Brain Research, 242, 34-39.
doi:10.1016/j.bbr.2012.12.008

Van de Weerd, H. A., Van Loo, P. L. P., Van Zutphen, L. F. M., Koolhaas, J. M., & Baumans, V. (1997). Preferences for nesting material as environmental enrichment for laboratory mice. Laboratory Animals, 31, 133-143. doi:10.1258/002367797780600152

Volicer, L., Harper, D. G., Manning, B. C., Goldstein, R. & Satlin, A. (2001). Sundowning and circadian rhythms in Alzheimer’s disease. American Journal of Psychiatry, 158 (5), 704-7011. doi:10.1176/appi.ajp.158.5.704

Wang, R., Dineley, K. T., Sweatt, J. D., & Zheng, H. (2004). Presenilin 1 familial Alzheimer’s disease mutation leads to defective associative learning and impaired adult neurogenesis. Neuroscience, 126 (2), 305-312. doi:10.1016/j.neuroscience.2004.03.048

Webster, S. J., Bachstetter, A. D., Nelson, P. T., Schmitt, F. A., & Van Eldik, L. J. (2014). Using mice to model Alzheimer’s dementia: an overview of the clinical disease and the preclinical behavioural changes in 10 mouse models. Frontiers in Genetics, 5, 1-14.
doi: 10.3389/fgene.2014.00088

Zhao, L. N., Lu, L., Chew, L. Y., & Mu, Y. (2014). Alzheimer’s disease – a panorama glimpse. International Journal of Molecular Sciences, 15, 12631-12650. doi:10.3390/ijms150712631

Universiteit of Hogeschool
Master of Psychology: Theory and Research
Publicatiejaar
2018
Promotor(en)
Detlef Balschun; An Schreurs; Stijn Stroobants
Kernwoorden
Share this on: