Investigating the role of the bed nucleus of the stria terminalis in cued fear

Eline Princen
Onderzoek naar de rol van de bed nucleus van de stria terminalis (BST) in gesignaleerde vreesreacties ('cued fear'). Ondanks omstreden onderzoek heeft de BST in ons experiment geen invloed op vreesreacties, consistent met het merendeel van de wetenschappelijke literatuur.

Grote schrik in een kleine hersenkern

Kent u iemand die aan een angststoornis lijdt? Angst, daar hebben we allemaal wel eens last van. Maar soms wordt die overheersend en dan hebben we het over een angststoornis, een van de meest voorkomende mentale stoornissen. Tot een op vijf volwassenen lijdt eraan. Kan er iets aan gedaan worden? Om daar een antwoord te vinden moeten we terug naar het begin. Wat is angst, en waar zit het verstopt in onze hersenen? Alleen met een goede basiskennis kan wetenschappelijk onderzoek zich op een concreet onderwerp focussen, en uiteindelijk praktische toepassingen opleveren.

Angst of vrees?

Om nuanceringen mogelijk te maken hebben wetenschappers twee verschillende termen naar voren geschoven: angst en vrees. Stel dat u over een wankele hangbrug loopt, die het schijnbaar elk moment kan begeven. Wat u dan voelt – uw maag knijpt samen en u ademt door de borst – is angst. Een langgerekt, aanhoudend gevoel dat niet veroorzaakt wordt door ogenblikkelijk gevaar, waarbij de nadruk wordt gelegd op de lange duur van de reactie. Stel nu dat u de straat aan het oversteken bent, en u ziet ineens een auto met hoge snelheid op u afkomen. Het plotse schrikgevoel dat u dan krijgt wordt vrees genoemd, en wordt veroorzaakt door een concrete dreiging (in dit geval de auto).  Bij de term vrees wordt in wetenschappelijk onderzoek de nadruk gelegd op de korte duur van de respons.

De DSM-V, een veelgebruikt handboek over psychische stoornissen, definieert angststoornissen als stoornissen gekenmerkt door buitensporige angst- of vreesreacties, waarbij de termen ‘angst’ en ‘vrees’ de uitersten beschrijven van een breed spectrum. De twee termen kunnen in de praktijk moeilijk uit elkaar gehouden worden. Waarom dan het onderscheid maken?

Rol BST in angst- en stressreacties

Om dingen op te klaren, heeft mijn thesisonderzoek zich gefocust op een minieme hersenregio, de bed nucleus van de stria terminalis, of de BST. Deze hersenregio staat bekend voor zijn rol in angst- en stressreacties, maar niet in vreesreacties. Verschillende studies hebben aangetoond dat een onevenwicht of verandering van activiteit in de BST tot stress- en angst-gerelateerde stoornissen kan leiden. Het is dan ook niet gek dat een groot deel van de huidige behandelingstechnieken voor angststoornissen, de activiteit van de BST beïnvloeden.

Toch zijn er enkele onderzoekers die tegenstrijdige resultaten bekomen, en beweren dat de BST ook een rol kan spelen in vreesreacties. Een van die onderzoeken gebeurde in het labo waar ik mijn thesis heb uitgevoerd. Daaruit bleek de BST wel een invloed te hebben op vreesreacties. Dat experiment heb ik vervolgens herhaald met een geoptimaliseerd protocol, dat minder stress uitlokte bij onze proefdiertjes. Door algemene verminderde stress tijdens het experiment, had de BST geen invloed meer op vreesreacties, wat in lijn ligt met de algemeen aanvaardde visie op de rol van de BST. Dit bevestigde ons vermoeden dat in het voorgaande experiment de BST met stress interfereerde, eerder dan met vrees. Op die manier toonde mijn onderzoek de rol van de BST aan in stressreacties en de afwezigheid ervan in vreesreacties.

Angst en onvoorspelbaarheid

Volgens de definitie van angst speelt de BST dus een belangrijke rol in het verwerken van dreigingen van lange duur (=angstreacties). Tijdens het bestuderen van onderzoeken die beweren dat de BST ook een rol kan hebben in kortdurende reacties (=vreesreacties), is me echter iets interessant opgevallen. Een deel van deze studies gebruiken testsituaties waarbij de deelnemers niet weten wanneer een negatieve prikkel (die vrees moet uitlokken) komt. De deelnemers krijgen een signaal dat de negatieve prikkel aankondigt, maar niet exact zegt wanneer. Ook al is de duur van deze anticipatieperiode kort, ze maakt de negatieve prikkel wel onvoorspelbaar. Angstreacties kennen dit onvoorspelbare aspect ook: denk terug aan die wankele hangbrug, die het elk moment kan begeven. U anticipeert op wat kan gebeuren. Bedenk dat zelfs als u voor een korte periode op deze brug zou staan, u zich angstig zou voelen, in strijd met de definitie van angst (=respons op een dreiging van lange duur). 

Het lijkt dus zo te zijn dat de BST een rol speelt in anticipatie van gevaar en in dreigingen die onvoorspelbaar zijn, eerder dan alleen in dreigingen van lange duur. Deze nuance kan discrepanties in onderzoek naar angst en vrees verklaren, maar geeft ook het belang aan van een goede fundamentele basiskennis voor de ontwikkeling van verder onderzoek. Als we er namelijk van uitgaan dat de BST enkel een rol speelt in angst- (en stress-) reacties, komen we op basis van deze onderzoeken tot andere definities van angst en vrees dan degene die algemeen gebruikt worden.

Fundamenten om op te bouwen

Met behulp van deze genuanceerde definitie van angst kunnen we de functie van de BST beter definiëren. En als we beter begrijpen hoe de BST werkt, kunnen we ook beter begrijpen wat er gebeurt wanneer het misgaat. Die inzichten kunnen dan op hun beurt leiden tot nieuwe behandelingsmethoden.

Daarom leert deze thesis – een studie rond buitensporige angst in een kleine hersenkern die we BST noemen – ons een belangrijke les. Als we complexe stoornissen zoals angststoornissen willen behandelen, moeten we terugkeren naar het begin: welke hersenregio’s zijn betrokken, wat zijn hun functies, wat loopt er mis in het geval van een stoornis, en tenslotte: hoe kunnen we daar iets aan veranderen? Mijn thesis benadrukt het belang van voldoende basiskennis om wetenschappelijk onderzoek in de juiste richting te kunnen sturen. Fundamentele kennis is essentieel, want op zand kan je niet bouwen.

 

Bibliografie

1. Munir, S. and J. Hughes, Anxiety, Generalized Anxiety Disorder (GAD), in StatPearls.
2017: Treasure Island (FL).
2. Davis, M., D.L. Walker, L. Miles, and C. Grillon, Phasic vs sustained fear in rats and
humans: role of the extended amygdala in fear vs anxiety. Neuropsychopharmacology,
2010. 35(1): p. 105-35.
3. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.
5th ed. 2013, Washington, DC.
4. Luyten, L., D. Vansteenwegen, K. van Kuyck, L. Gabriels, and B. Nuttin, Contextual
conditioning in rats as an animal model for generalized anxiety disorder. Cogn Affect
Behav Neurosci, 2011. 11(2): p. 228-44.
5. Grillon, C., J.M. Baas, B. Cornwell, and L. Johnson, Context conditioning and behavioral
avoidance in a virtual reality environment: effect of predictability. Biol Psychiatry, 2006.
60(7): p. 752-9.
6. Korte, S.M. and S.F. De Boer, A robust animal model of state anxiety: fear-potentiated
behaviour in the elevated plus-maze. Eur J Pharmacol, 2003. 463(1-3): p. 163-75.
7. Carola, V., F. D'Olimpio, E. Brunamonti, F. Mangia, and P. Renzi, Evaluation of the
elevated plus-maze and open-field tests for the assessment of anxiety-related behaviour in
inbred mice. Behav Brain Res, 2002. 134(1-2): p. 49-57.
8. Walker, D.L. and M. Davis, Double dissociation between the involvement of the bed
nucleus of the stria terminalis and the central nucleus of the amygdala in startle increases
produced by conditioned versus unconditioned fear. J Neurosci, 1997. 17(23): p. 9375-83.
9. Perusini, J.N. and M.S. Fanselow, Neurobehavioral perspectives on the distinction between
fear and anxiety. Learn Mem, 2015. 22(9): p. 417-25.
10. Mineka, S. and R. Zinbarg, A contemporary learning theory perspective on the etiology of
anxiety disorders: it's not what you thought it was. Am Psychol, 2006. 61(1): p. 10-26.
11. Alheid, G.F., C.A. Beltramino, J.S. De Olmos, M.S. Forbes, D.J. Swanson, and L. Heimer,
The neuronal organization of the supracapsular part of the stria terminalis in the rat: the
dorsal component of the extended amygdala. Neuroscience, 1998. 84(4): p. 967-96.
12. Alheid, G.F. and L. Heimer, New perspectives in basal forebrain organization of special
relevance for neuropsychiatric disorders: the striatopallidal, amygdaloid, and corticopetal
components of substantia innominata. Neuroscience, 1988. 27(1): p. 1-39.
13. Shackman, A.J. and A.S. Fox, Contributions of the Central Extended Amygdala to Fear
and Anxiety. J Neurosci, 2016. 36(31): p. 8050-63.
14. Lee, Y. and M. Davis, Role of the hippocampus, the bed nucleus of the stria terminalis, and
the amygdala in the excitatory effect of corticotropin-releasing hormone on the acoustic
startle reflex. J Neurosci, 1997. 17(16): p. 6434-46.
15. Lee, Y. and M. Davis, Role of the septum in the excitatory effect of corticotropin-releasing
hormone on the acoustic startle reflex. J Neurosci, 1997. 17(16): p. 6424-33.
16. Gungor, N.Z. and D. Pare, Functional Heterogeneity in the Bed Nucleus of the Stria
Terminalis. J Neurosci, 2016. 36(31): p. 8038-49.
17. Luyten, L., K. van Kuyck, D. Vansteenwegen, and B. Nuttin, Electrolytic lesions of the bed
nucleus of the stria terminalis disrupt freezing and startle potentiation in a conditioned
context. Behav Brain Res, 2011. 222(2): p. 357-62.
44
18. Sullivan, G.M., J. Apergis, D.E. Bush, L.R. Johnson, M. Hou, and J.E. Ledoux, Lesions in
the bed nucleus of the stria terminalis disrupt corticosterone and freezing responses elicited
by a contextual but not by a specific cue-conditioned fear stimulus. Neuroscience, 2004.
128(1): p. 7-14.
19. Meloni, E.G., A. Jackson, L.P. Gerety, B.M. Cohen, and W.A. Carlezon, Jr., Role of the
bed nucleus of the stria terminalis (BST) in the expression of conditioned fear. Ann N Y
Acad Sci, 2006. 1071: p. 538-41.
20. Dumont É, C., What is the bed nucleus of the stria terminalis? Prog Neuropsychopharmacol
Biol Psychiatry, 2009. 33(8): p. 1289-90.
21. LeDoux, J.E., J. Iwata, P. Cicchetti, and D.J. Reis, Different projections of the central
amygdaloid nucleus mediate autonomic and behavioral correlates of conditioned fear. J
Neurosci, 1988. 8(7): p. 2517-29.
22. Krettek, J.E. and J.L. Price, Amygdaloid projections to subcortical structures within the
basal forebrain and brainstem in the rat and cat. J Comp Neurol, 1978. 178(2): p. 225-54.
23. Dong, H.W. and L.W. Swanson, Projections from bed nuclei of the stria terminalis,
posterior division: implications for cerebral hemisphere regulation of defensive and
reproductive behaviors. J Comp Neurol, 2004. 471(4): p. 396-433.
24. Newman, S.W., The medial extended amygdala in male reproductive behavior. A node in
the mammalian social behavior network. Ann N Y Acad Sci, 1999. 877: p. 242-57.
25. Simerly, R.B., Wired for reproduction: organization and development of sexually
dimorphic circuits in the mammalian forebrain. Annu Rev Neurosci, 2002. 25: p. 507-36.
26. Paxinos, G. and C. Watson, The rat brain in stereotaxic coordinates. 5th ed. 2005,
Amsterdam: Elsevier Academic.
27. Sun, N. and M.D. Cassell, Intrinsic GABAergic neurons in the rat central extended
amygdala. J Comp Neurol, 1993. 330(3): p. 381-404.
28. Crestani, C.C., F.H. Alves, F.V. Gomes, L.B. Resstel, F.M. Correa, and J.P. Herman,
Mechanisms in the bed nucleus of the stria terminalis involved in control of autonomic and
neuroendocrine functions: a review. Curr Neuropharmacol, 2013. 11(2): p. 141-59.
29. Levita, L., S.E. Hammack, I. Mania, X.Y. Li, M. Davis, and D.G. Rainnie, 5-
hydroxytryptamine1A-like receptor activation in the bed nucleus of the stria terminalis:
electrophysiological and behavioral studies. Neuroscience, 2004. 128(3): p. 583-96.
30. Rainnie, D.G., Neurons of the bed nucleus of the stria terminalis (BNST).
Electrophysiological properties and their response to serotonin. Ann N Y Acad Sci, 1999.
877: p. 695-9.
31. Guo, J.D., S.E. Hammack, R. Hazra, L. Levita, and D.G. Rainnie, Bi-directional
modulation of bed nucleus of stria terminalis neurons by 5-HT: molecular expression and
functional properties of excitatory 5-HT receptor subtypes. Neuroscience, 2009. 164(4): p.
1776-93.
32. Hammack, S.E., J.D. Guo, R. Hazra, J. Dabrowska, K.M. Myers, and D.G. Rainnie, The
response of neurons in the bed nucleus of the stria terminalis to serotonin: implications for
anxiety. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2009. 33(8): p. 1309-20.
33. Dabrowska, J., R. Hazra, J.D. Guo, S. Dewitt, and D.G. Rainnie, Central CRF neurons are
not created equal: phenotypic differences in CRF-containing neurons of the rat
paraventricular hypothalamus and the bed nucleus of the stria terminalis. Front Neurosci,
2013. 7: p. 156.
45
34. Dong, H.W., G.D. Petrovich, A.G. Watts, and L.W. Swanson, Basic organization of
projections from the oval and fusiform nuclei of the bed nuclei of the stria terminalis in
adult rat brain. J Comp Neurol, 2001. 436(4): p. 430-55.
35. Phelix, C.F. and W.K. Paull, Demonstration of distinct corticotropin releasing factor--
containing neuron populations in the bed nucleus of the stria terminalis. A light and
electron microscopic immunocytochemical study in the rat. Histochemistry, 1990. 94(4): p.
345-64.
36. Cummings, S., R. Elde, J. Ells, and A. Lindall, Corticotropin-releasing factor
immunoreactivity is widely distributed within the central nervous system of the rat: an
immunohistochemical study. J Neurosci, 1983. 3(7): p. 1355-68.
37. Turesson, H.K., O.E. Rodriguez-Sierra, and D. Pare, Intrinsic connections in the anterior
part of the bed nucleus of the stria terminalis. J Neurophysiol, 2013. 109(10): p. 2438-50.
38. Kim, S.Y., A. Adhikari, S.Y. Lee, J.H. Marshel, C.K. Kim, C.S. Mallory, M. Lo, S. Pak, J.
Mattis, B.K. Lim, R.C. Malenka, M.R. Warden, R. Neve, K.M. Tye, and K. Deisseroth,
Diverging neural pathways assemble a behavioural state from separable features in
anxiety. Nature, 2013. 496(7444): p. 219-23.
39. Jennings, J.H., D.R. Sparta, A.M. Stamatakis, R.L. Ung, K.E. Pleil, T.L. Kash, and G.D.
Stuber, Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states. Nature, 2013.
496(7444): p. 224-8.
40. Walker, D.L., D.J. Toufexis, and M. Davis, Role of the bed nucleus of the stria terminalis
versus the amygdala in fear, stress, and anxiety. Eur J Pharmacol, 2003. 463(1-3): p. 199-
216.
41. Luyten, L., C. Casteels, D. Vansteenwegen, K. van Kuyck, M. Koole, K. Van Laere, and
B. Nuttin, Micro-positron emission tomography imaging of rat brain metabolism during
expression of contextual conditioning. J Neurosci, 2012. 32(1): p. 254-63.
42. Zimmerman, J.M. and S. Maren, The bed nucleus of the stria terminalis is required for the
expression of contextual but not auditory freezing in rats with basolateral amygdala
lesions. Neurobiol Learn Mem, 2011. 95(2): p. 199-205.
43. Zimmerman, J.M., C.A. Rabinak, I.G. McLachlan, and S. Maren, The central nucleus of
the amygdala is essential for acquiring and expressing conditional fear after overtraining.
Learn Mem, 2007. 14(9): p. 634-44.
44. Alvarez, R.P., G. Chen, J. Bodurka, R. Kaplan, and C. Grillon, Phasic and sustained fear
in humans elicits distinct patterns of brain activity. Neuroimage, 2011. 55(1): p. 389-400.
45. Straube, T., H.J. Mentzel, and W.H. Miltner, Waiting for spiders: brain activation during
anticipatory anxiety in spider phobics. Neuroimage, 2007. 37(4): p. 1427-36.
46. Munsterkotter, A.L., S. Notzon, R. Redlich, D. Grotegerd, K. Dohm, V. Arolt, H. Kugel,
P. Zwanzger, and U. Dannlowski, Spider or No Spider? Neural Correlates of Sustained and
Phasic Fear in Spider Phobia. Depress Anxiety, 2015. 32(9): p. 656-63.
47. Bounds, C.G. and V.L. Nelson, Benzodiazepines, in StatPearls. 2018, StatPearls Publishing
LLC.: Treasure Island (FL).
48. Wang, Z., S.P.H. Whiteside, L. Sim, W. Farah, A.S. Morrow, M. Alsawas, P. Barrionuevo,
M. Tello, N. Asi, B. Beuschel, L. Daraz, J. Almasri, F. Zaiem, L. Larrea-Mantilla, O.J.
Ponce, A. LeBlanc, L.J. Prokop, and M.H. Murad, Comparative Effectiveness and Safety
of Cognitive Behavioral Therapy and Pharmacotherapy for Childhood Anxiety Disorders:
A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr, 2017. 171(11): p. 1049-1056.
49. Bandelow, B., S. Michaelis, and D. Wedekind, Treatment of anxiety disorders. Dialogues
Clin Neurosci, 2017. 19(2): p. 93-107.
46
50. Thibaut, F., Anxiety disorders: a review of current literature. Dialogues Clin Neurosci,
2017. 19(2): p. 87-88.
51. Patel, D.R., C. Feucht, K. Brown, and J. Ramsay, Pharmacological treatment of anxiety
disorders in children and adolescents: a review for practitioners. Transl Pediatr, 2018.
7(1): p. 23-35.
52. Tolin, D.F., Can Cognitive Behavioral Therapy for Anxiety and Depression Be Improved
with Pharmacotherapy? A Meta-analysis. Psychiatr Clin North Am, 2017. 40(4): p. 715-
738.
53. Maron, E. and D. Nutt, Biological predictors of pharmacological therapy in anxiety
disorders. Dialogues Clin Neurosci, 2015. 17(3): p. 305-17.
54. Pedrosa-Sanchez, M. and R.G. Sola, [Modern day psychosurgery: a new approach to
neurosurgery in psychiatric disease]. Rev Neurol, 2003. 36(9): p. 887-97.
55. Harat, M. and M. Rudas, [Surgical treatment of mental disorders]. Psychiatr Pol, 2002.
36(5): p. 793-804.
56. Harat, M., M. Rudas, and J. Rybakowski, Psychosurgery: the past and present of ablation
procedures. Neuro Endocrinol Lett, 2008. 29 Suppl 1: p. 105-22.
57. Leiphart, J.W. and F.H. Valone, 3rd, Stereotactic lesions for the treatment of psychiatric
disorders. J Neurosurg, 2010. 113(6): p. 1204-11.
58. Benabid, A.L. and N. Torres, New targets for DBS. Parkinsonism Relat Disord, 2012. 18
Suppl 1: p. S21-3.
59. Nuttin, B., P. Cosyns, H. Demeulemeester, J. Gybels, and B. Meyerson, Electrical
stimulation in anterior limbs of internal capsules in patients with obsessive-compulsive
disorder. Lancet, 1999. 354(9189): p. 1526.
60. Luyten, L., S. Hendrickx, S. Raymaekers, L. Gabriels, and B. Nuttin, Electrical stimulation
in the bed nucleus of the stria terminalis alleviates severe obsessive-compulsive disorder.
Mol Psychiatry, 2016. 21(9): p. 1272-80.
61. Greenberg, B.D., L.A. Gabriels, D.A. Malone, Jr., A.R. Rezai, G.M. Friehs, M.S. Okun,
N.A. Shapira, K.D. Foote, P.R. Cosyns, C.S. Kubu, P.F. Malloy, S.P. Salloway, J.E.
Giftakis, M.T. Rise, A.G. Machado, K.B. Baker, P.H. Stypulkowski, W.K. Goodman, S.A.
Rasmussen, and B.J. Nuttin, Deep brain stimulation of the ventral internal capsule/ventral
striatum for obsessive-compulsive disorder: worldwide experience. Mol Psychiatry, 2010.
15(1): p. 64-79.
62. Denys, D., M. Mantione, M. Figee, P. van den Munckhof, F. Koerselman, H. Westenberg,
A. Bosch, and R. Schuurman, Deep brain stimulation of the nucleus accumbens for
treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 2010. 67(10): p.
1061-8.
63. Luyck, K., T. Tambuyzer, M. Deprez, J. Rangarajan, B. Nuttin, and L. Luyten, Electrical
stimulation of the bed nucleus of the stria terminalis reduces anxiety in a rat model. Transl
Psychiatry, 2017. 7(2): p. e1033.
64. Haufler, D., F.Z. Nagy, and D. Pare, Neuronal correlates of fear conditioning in the bed
nucleus of the stria terminalis. Learn Mem, 2013. 20(11): p. 633-41.
65. Daldrup, T., J. Lesting, P. Meuth, T. Seidenbecher, and H.C. Pape, Neuronal correlates of
sustained fear in the anterolateral part of the bed nucleus of stria terminalis. Neurobiol
Learn Mem, 2016. 131: p. 137-46.
66. Ravinder, S., N.S. Burghardt, R. Brodsky, E.P. Bauer, and S. Chattarji, A role for the
extended amygdala in the fear-enhancing effects of acute selective serotonin reuptake
inhibitor treatment. Transl Psychiatry, 2013. 3: p. e209.
47
67. Hammack, S.E., T.P. Todd, M. Kocho-Schellenberg, and M.E. Bouton, Role of the bed
nucleus of the stria terminalis in the acquisition of contextual fear at long or short contextshock intervals. Behav Neurosci, 2015. 129(5): p. 673-8.
68. Duvarci, S., E.P. Bauer, and D. Pare, The bed nucleus of the stria terminalis mediates interindividual variations in anxiety and fear. J Neurosci, 2009. 29(33): p. 10357-61.
69. Moaddab, M. and J. Dabrowska, Oxytocin receptor neurotransmission in the dorsolateral
bed nucleus of the stria terminalis facilitates the acquisition of cued fear in the fearpotentiated startle paradigm in rats. Neuropharmacology, 2017. 121: p. 130-139.
70. Mobbs, D., R. Yu, J.B. Rowe, H. Eich, O. FeldmanHall, and T. Dalgleish, Neural activity
associated with monitoring the oscillating threat value of a tarantula. Proc Natl Acad Sci
U S A, 2010. 107(47): p. 20582-6.
71. Choi, J.M., S. Padmala, and L. Pessoa, Impact of state anxiety on the interaction between
threat monitoring and cognition. Neuroimage, 2012. 59(2): p. 1912-23.
72. Grupe, D.W., D.J. Oathes, and J.B. Nitschke, Dissecting the anticipation of aversion
reveals dissociable neural networks. Cereb Cortex, 2013. 23(8): p. 1874-83.
73. Klumpers, F., M.C. Kroes, I. Heitland, D. Everaerd, S.E. Akkermans, R.S. Oosting, G. van
Wingen, B. Franke, J.L. Kenemans, G. Fernandez, and J.M. Baas, Dorsomedial Prefrontal
Cortex Mediates the Impact of Serotonin Transporter Linked Polymorphic Region
Genotype on Anticipatory Threat Reactions. Biol Psychiatry, 2015. 78(8): p. 582-9.
74. Luyck, K., B. Nuttin, and L. Luyten, Electrolytic post-training lesions of the bed nucleus
of the stria terminalis block startle potentiation in a cued fear conditioning procedure.
Brain Structure and Function, 2018.
75. Lissek, S., J.M. Baas, D.S. Pine, K. Orme, S. Dvir, M. Nugent, E. Rosenberger, E. Rawson,
and C. Grillon, Airpuff startle probes: an efficacious and less aversive alternative to whitenoise. Biol Psychol, 2005. 68(3): p. 283-97.
76. Luyten, L. and F. Van Cappellen, ExpTimer: timer software to facilitate complex, multistep procedures. Journal of Open Research Software, 2013. 1(1): p. e2.
77. Quinn, V.F. and B. Colagiuri, Using Learning Strategies to Inhibit the Nocebo Effect. Int
Rev Neurobiol, 2018. 138: p. 307-327.
78. Lingawi, N.W., R.F. Westbrook, and V. Laurent, Extinction and Latent Inhibition Involve
a Similar Form of Inhibitory Learning that is Stored in and Retrieved from the Infralimbic
Cortex. Cereb Cortex, 2017. 27(12): p. 5547-5556.
79. Luyten, L., D. Vansteenwegen, K. van Kuyck, D. Deckers, and B. Nuttin, Optimization of
a contextual conditioning protocol for rats using combined measurements of startle
amplitude and freezing: the effects of shock intensity and different types of conditioning. J
Neurosci Methods, 2011. 194(2): p. 305-11.
80. Luyten, L., N. Schroyens, K. Luyck, M.S. Fanselow, and T. Beckers, No effect of glucose
administration in a novel contextual fear generalization protocol in rats. Transl Psychiatry,
2016. 6(9): p. e903.
81. Baas, J.M., Individual differences in predicting aversive events and modulating contextual
anxiety in a context and cue conditioning paradigm. Biol Psychol, 2013. 92(1): p. 17-25.
82. McNish, K.A., J.C. Gewirtz, and M. Davis, Evidence of contextual fear after lesions of the
hippocampus: a disruption of freezing but not fear-potentiated startle. J Neurosci, 1997.
17(23): p. 9353-60.
83. Richardson, R. and G.P. McNally, Effects of an odor paired with illness on startle, freezing,
and analgesia in rats. Physiol Behav, 2003. 78(2): p. 213-9.
48
84. Luyten, L., D. Vansteenwegen, K. Kuyck, and B. Nuttin, Towards chronic contextual
conditioning in rats: the effects of different numbers of unpaired tone-shock presentations
on freezing time and startle. Acta Neurobiol Exp (Wars), 2011. 71(3): p. 331-8.
85. Silva, R.C., A.C. Gargaro, and M.L. Brandao, Differential regulation of the expression of
contextual freezing and fear-potentiated startle by 5-HT mechanisms of the median raphe
nucleus. Behav Brain Res, 2004. 151(1-2): p. 93-101.
86. Davis, M., D. Gendelman, M. Tischler, and P. Gendelman, A primary acoustic startle
circuit: lesion and stimulation studies. The Journal of Neuroscience, 1982. 2(6): p. 791-
805.
87. Forray, M.I. and K. Gysling, Role of noradrenergic projections to the bed nucleus of the
stria terminalis in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Brain Res
Brain Res Rev, 2004. 47(1-3): p. 145-60.
88. Myers, B., C. Mark Dolgas, J. Kasckow, W.E. Cullinan, and J.P. Herman, Central stressintegrative circuits: forebrain glutamatergic and GABAergic projections to the
dorsomedial hypothalamus, medial preoptic area, and bed nucleus of the stria terminalis.
Brain Struct Funct, 2014. 219(4): p. 1287-303.
89. Ch'ng, S., J. Fu, R.M. Brown, S.J. McDougall, and A.J. Lawrence, The intersection of stress
and reward: BNST modulation of aversive and appetitive states. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2018.
90. Bruijnzeel, A.W., R. Stam, J.C. Compaan, G. Croiset, L.M. Akkermans, B. Olivier, and
V.M. Wiegant, Long-term sensitization of Fos-responsivity in the rat central nervous
system after a single stressful experience. Brain Res, 1999. 819(1-2): p. 15-22.
91. Laine, M.A., E. Sokolowska, M. Dudek, S.A. Callan, P. Hyytia, and I. Hovatta, Brain
activation induced by chronic psychosocial stress in mice. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 15061.
92. Daniel, S.E. and D.G. Rainnie, Stress Modulation of Opposing Circuits in the Bed Nucleus
of the Stria Terminalis. Neuropsychopharmacology, 2016. 41(1): p. 103-25.
93. Grillon, C., Startle reactivity and anxiety disorders: aversive conditioning, context, and
neurobiology. Biological Psychiatry, 2002. 52(10): p. 958-975.
94. Goode, T.D. and S. Maren, Role of the bed nucleus of the stria terminalis in aversive
learning and memory. Learn Mem, 2017. 24(9): p. 480-491.
95. Waddell, J., R.W. Morris, and M.E. Bouton, Effects of bed nucleus of the stria terminalis
lesions on conditioned anxiety: aversive conditioning with long-duration conditional
stimuli and reinstatement of extinguished fear. Behav Neurosci, 2006. 120(2): p. 324-36.
96. Brown, K.L. and D.S. Woodruff-Pak, Eyeblink Conditioning in Animal Models and
Humans, in Animal Models of Behavioral Analysis, J. Raber, Editor. 2011, Humana Press:
Totowa, NJ. p. 1-27.
97. A. Schmajuk, N. and B. A. Christiansen, Eyeblink conditioning in rats. Vol. 48. 1990. 755-
8.
98. Curzon, P., N.R. Rustay, and K.E. Browman, Cued and Contextual Fear Conditioning for
Rodents, in Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, J.J. Buccafusco, Editor. 2009,
CRC Press/Taylor & Francis: Boca Raton (FL).

Universiteit of Hogeschool
Biomedische wetenschappen: neurowetenschappen
Publicatiejaar
2018
Promotor(en)
Laura Luyten, Debby Van Dam
Kernwoorden
Share this on: