Genetisch test om het effect van hormoonbehandeling te voorspellen: een stap dichter bij een geïndividualiseerde behandeling voor borstkanker?

Kristien
Rycek

CIJFERS

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen; een kwart van de kankergevallen betreft borstkanker.

 " "

WAAROM HORMOONBEHANDELING? 

Het vrouwelijk hormoon oestrogeen, dat in het lichaam wordt aangemaakt, kan de groei van borstkankercellen bij bepaalde hormoongevoelige borsttumoren bevorderen. Dit is dan ook de reden waarom vrouwen met een hormoongevoelig borstcarcinoom een bijkomende hormoonbehandeling krijgen. De hormonale behandeling met het geneesmiddel tamoxifen is de standaard bij vrouwen die nog niet in de menopauze zitten. Deze behandeling wordt tegenwoordig gedurende vijf jaar toegediend. 

HOE WERKT TAMOXIFEN? 

Tamoxifen behoort tot de groep van de anti-oestrogene geneesmiddelen. Dat wil zeggen dat tamoxifen de werking van het vrouwelijk hormoon oestrogeen tegengaat. Tamoxifen is een prodrug met een lage affiniteit voor de oestrogeenreceptor. Het is bekend dat tamoxifen om een goede werking te kunnen uitvoeren eerst in het lichaam moet worden omgezet in actieve metabolieten waarvan endoxifen het voornaamste actieve metaboliet is. Deze omzetting gebeurd door enzymen die het  CYP450-enzymsysteem worden genoemd. Hiervan is één bepaald enzym namelijk het CYP2D6-enzym de belangrijkste. 

WERKT TAMOXIFEN BIJ IEDEREEN EVEN GOED? 

Wanneer het effect van tamoxifen wordt bekeken zonder rekening te houden met de genetische achtergrond van de patiënt, lijkt tamoxifen voordelig te zijn op ten minste één van de klinische eindpunten bij alle vrouwen met een hormoongevoelig borstcarcinoom. Toch wordt er bij deze groep patiënten nog steeds heel wat variatie gezien in het klinisch eindresultaat en lijkt er nog steeds een bepaalde groep patiënten te bestaan die heel wat minder voordeel haalt uit een hormoonbehandeling met tamoxifen. 

Er wordt vermoed dat verschillen in de samenstelling van de genen die instaan voor de aanmaak van het CYP2D6-enzym er toe leidt dat de ene patiënt een krachtiger CYP2D6-enzym heeft dan de andere. Waardoor de ene patiënt op zijn beurt meer actieve metabolieten aanmaakt en dus beter zal reageren op een behandeling met tamoxifen dan een andere patiënt. Met deze gedachte in het achterhoofd, werd onderzoek uitgevoerd naar de mogelijkheid om op basis van genetische testen het effect van tamoxifen te voorspellen. 

ZWAKKE GENEN? 

Het onderzoek toonde aan dat patiënten met een minder gunstige genetische samenstelling een lagere hoeveelheid van het actieve metaboliet endoxifen in hun bloed hadden in vergelijking met patiënt met een meer voordelig samenstelling. Een lager gehalte van endoxifen, ging op zijn beurt gepaard met een nadeliger klinisch eindresultaat. 

" "

ZIJN HET ALLEEN DE GENEN? 

Wanneer het rechtstreeks verband tussen de genen en het eindresultaat van de behandeling werd bestudeerd, waren de resultaten heel variërend. Er leken ook vrouwen te zijn die ondanks een gunstige genetische samenstelling toch niet voldoende voordeel haalden uit een hormoonbehandeling. Daartegenover waren er ook vrouwen met een minder gunstige genetische samenstelling die toch een mooi resultaat behaalden na een behandeling met tamoxifen. Dit deed concluderen dat het dus niet louter de genen zijn die ervoor zorgen dat de ene patiënt meer voordeel haalt uit een behandeling met tamoxifen dan de andere. 

Een belangrijk deel van de variatie lijkt ook te wijten te zijn aan bijkomende factoren zoals het gebruik van geneesmiddelen die de werking van het CYP2D6-enzyme onderdrukken, de werkzaamheid van andere enzymen in het lichaam en niet-genetische factoren zoals leeftijd, BMI, vitamine D-blootstelling,  etc. Deze bovengenoemde factoren kunnen zorgen voor een daling of een stijging van de concentratie van de actieve stoffen in het lichaam waardoor zij allen een nadelige of voordelige invloed kunnen uitoefenen op het klinisch eindresultaat van tamoxifen. 

GENETISCH TEST OM HET RESULTAAT TE VOORSPELLEN?

Aangezien het klinische eindresultaat dus niet louter bepaald wordt door de genetische samenstelling van de patiënt maar ook afhangt van andere genetische en niet-genetische factoren, lijken genetische testen geen voordeel te bieden voor het voorspellen van de effectiviteit van tamoxifen. 

ALTERNATIEVEN?

Dit negatief resultaat wil echter niet zeggen dat er in de toekomst geen mogelijkheden bestaan om de therapeutische uitkomst te optimaliseren en te streven naar een meer geïndividualiseerd behandelingstraject voor vrouwen met een hormoongevoelig borstcarcinoom.

Dit onderzoek deed ook inzien dat het eventueel via andere wegen wel mogelijk is om het therapeutisch effect te voorspellen. Zo zou het bijvoorbeeld wel interessant zijn om de  concentratie van endoxifen in het bloed op te meten. Wanneer er wordt vastgesteld dat de plasmaconcentratie  bij een bepaalde patiënt te laag is waardoor de patiënt minder effect zou ervaren van een behandeling met tamoxifen, zou men bij deze patiënten kunnen overgaan tot een dosisverhoging van het geneesmiddel tamoxifen. De studies die voorlopig werden uitgevoerd omtrent dosisverhogingen, zijn positief en laten inzien dat een dosisverhoging van tamoxifen leidt tot een verhoging van de actieve stoffen in het bloed. Op deze manier zou men in de toekomst door bloedcontroles kunnen overgaan tot een geïndividualiseerde dosis per patiënt wat op zijn beurt de variatie in het klinisch eindresultaat van tamoxifen zou kunnen doen afnemen waardoor meer vrouwen voordeel halen uit een behandeling met tamoxifen. 

ER IS NOG WERK AAN DE WINKEL...

Alvorens bloedconcentraties als prognostische factor te gebruiken, dienen er echter nog diverse studies uitgevoerd te worden. Om dit systematisch toe te passen zijn er namelijk nog te weinig studies lopende die onderzoek doen  naar de rechtstreekse relatie tussen de plasmaconcentratie en het  eindresultaat. De voorlopig uitgevoerde studies zijn echter wel positief en tonen aan de patiënt vanaf een bepaalde concentratie een betere klinische uitkomst zouden hebben. Wanneer men in de toekomst plasmamonitoring zou willen toepassen, dient ook onderzocht te worden welke concentratie als te laag wordt beschouwd en bij welke concentratie er dus een dosisverhoging zal moeten worden toegepast. 

KORTOM...

Er kan dus geconcludeerd worden dat het CYP2D6-enzym een van de hoofdspelers lijk te zijn in de omzetting van tamoxifen naar zijn actieve stoffen maar dat dit zeker niet voldoende is om als enige parameter te gebruiken om het klinische effect van tamoxifen te voorspellen. De genetische samenstelling verklaart slechts een deel van de variatie die gezien wordt in het klinisch effect van tamoxifen. Daarom lijkt het bepalen van de concentraties actieve stoffen in het bloed meer voordeel te bieden in vergelijking met genetisch onderzoek aangezien de plasmaconcentratie onderhevig is aan diverse genetische en niet genetische factoren. Maar er is nog werk aan de winkel en alvorens over te gaan tot het monitoren van de plasmaconcentratie dient er nog verder onderzoek te gebeuren.  

 

Bibliografie

  1. Stewart BW, Wild CP. World Cancer Report 2014. World Health Organization: Geneva. 2014.

  2. Binkhorst L, Mathijssen RHJ, Jager A, van Gelder T. Individualization of tamoxifen therapy: Much more than just CYP2D6 genotyping. Cancer Treatment Reviews 2015, 41(3): 289-99.

  3. de Vries Schultink AHM, Zwart W, Linn SC, Beijnen JH, Huitema ADR. Effects of Pharmacogenetics on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tamoxifen. Clin Pharmacokinet 2015;54(8):797– 810.

  4. Del Re M, Citi V, Crucitta S, Rofi E, Belcari F, Van Schaik RH, et al. Pharmacogenetics of CYP2D6 and tamoxifen therapy: Light at the end of the tunnel? Pharmacol Res. 2016;107:398–406.

  5. Belgian Cancer Registry. Cancer Burden in Belgium. 2015;233.

  6. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2015. Cancer Facts Fig 2015 ;1–9.

  7. Martinkovich S, Shah D, Planey SL, Arnott JA. Selective estrogen receptor modulators: Tissue specificity and clinical utility. Vol. 9, Clinical Interventions in Aging. 2014. p. 1437–52.

  8. Shelly W, Draper MW, Krishnan V, Wong M, Jaffe RB. Selective estrogen receptor modulators: an update on recent clinical findings. Obstet Gynecol Surv. 2008;63(3):163–81.

  9. Krum SA, Miranda-Carboni GA, Hauschka P V, Carroll JS, Lane TF, Freedman LP, et al. Estrogen protects bone by inducing Fas ligand in osteoblasts to regulate osteoclast survival. EMBO J . 2008;27(3):535–45.

  10. Holleran AL, Lindenthal B, Aldaghlas TA, Kelleher JK. Effect of tamoxifen on cholesterol synthesis in HepG2 cells and cultured rat hepatocytes. Metabolism. 1998;47(12):1504–13.

  11. Stamatelopoulos KS, et al. Tamoxifen improves endothelial function and reduces carotid intima-media thickness in postmenopausal women. Am Heart J. 2004;147(6):1093–9.

  12. Leung FP, Tsang SY, Wong CM, Yung LM, Chan YC, Leung HS, et al. Raloxifene, tamoxifen and vascular tone. Vol. 34, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2007. p. 809–13.

  13. Hackshaw A, Roughton M, Forsyth S, Monson K, Reczko K, Sainsbury R, et al. Long-term benefits of 5 years of tamoxifen: 10-year follow-up of a large randomized trial in women at least 50 years of age with early breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(13):1657–63.

  14. Irvin WJ, Walko CM, Weck KE, Ibrahim JG, Chiu WK, Dees EC, et al. Genotype-guided tamoxifen dosing increases active metabolite exposure in women with reduced CYP2D6 metabolism: A multicenter study. J Clin Oncol. 2011;29(24):3232–9.

  15. Hennig EE, Piatkowska M, Karczmarski J, Goryca K, Brewczynska E, Jazwiec R, et al. Limited predictive value of achieving beneficial plasma (Z)-endoxifen threshold level by CYP2D6 genotyping in tamoxifen-treated Polish women with breast cancer. BMC Cancer. 2015;15(1):570.

  16. Bradford LD. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics. 2002;3(2):229–43.

  17. Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005;97(1):30–9.

  18. Delozier T, Julien J-P, Juret P, Veyret C, Cou6tte J-E, Graic Y, et al. Adjuvant tamoxifen in postmenopausal breast cancer: preliminary results of a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 1986;7:105–10.

  19. Bartlett K, Eremin O, Hutcheon A. Adjuvant tamoxifen in the management of operable breast cancer: The Scottish trial. Lancet. 1987;2(8552):171–5.

  20. The Macmillan Press Ltd. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Br J Cancer. 1988;57:608–11.

Afbeelding verwijderd.Afbeelding verwijderd.Afbeelding verwijderd.Afbeelding verwijderd.Afbeelding verwijderd.

6. REFERENTIES

Afbeelding verwijderd.Afbeelding verwijderd.Afbeelding verwijderd.

43

  1. Analysis P, Adjuvant CRC, Trial B, Party W, Ross W, Roy D, et al. Cyclophosphamide and tamoxifen as adjuvant therapies in the management of breast cancer. CRC Adjuvant Breast Trial Working Party. Br J Cancer. 1988;57(6):604–7.

  2. Fisher B, Costantino J, Redmond C, Poisson R, Bowman D, Couture J. A Randomized Clinical Trial Evaluating Tamoxifen in the Treatment of Patients with Node-Negative Breast Cancer Who Have Estrogen-Receptor–Positive Tumors. N Engl J Med. 1989;320(8):479–87.

  3. Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol. 2001;19(4):931–42.

  4. Davidson NE, O’Neill AM, Vukov AM, Osborne CK, Martino S, White DR, et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: Results from INT 0101 (E5188). J Clin Oncol. 2005;23(25):5973–82.

  5. Kaufmann M, Graf E, Jonat W, Eiermann W, Geberth M, Albert US, et al. Tamoxifen versus control after adjuvant, risk-adapted chemotherapy in postmenopausal, receptor-negative patients with breast cancer: A randomized trial (GABG-IV D-93) - The German Adjuvant Breast Cancer Group. J Clin Oncol. 2005;23(31):7842–8.

  6. Hutchins LF, Green SJ, Ravdin PM, Lew D, Martino S, Abeloff M, et al. Randomized, controlled trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil with and without tamoxifen for high-risk, node-negative breast cancer: Treatment results of Intergroup Protocol INT-010. J Clin Oncol. 2005;23(33):8313–21.

  7. Colleoni M. Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node- positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group trial 13-93. J Clin Oncol. 2006;24(9):1332–41.

  8. Dowsett M, Houghton J, Iden C, Salter J, Farndon J, A’Hern R, et al. Benefit from adjuvant tamoxifen therapy in primary breast cancer patients according oestrogen receptor, progesterone receptor, EGF receptor and HER2 status. Ann Oncol. 2006;17(5):818–26.

  9. Morales L, Canney P, Dyczka J, Rutgers E, Coleman R, Cufer T, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy followed by adjuvant tamoxifen versus nil for patients with operable breast cancer: A randomised phase III trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Group. Eur J Cancer. 2007;43(2):331–40.

  10. Rutqvist LE, Johansson H. Long-term follow-up of the randomized Stockholm trial on adjuvant tamoxifen among postmenopausal patients with early stage breast cancer. Acta Oncol. 2007;46(2):133– 45.

  11. Bramwell VHC, Pritchard KI, Tu D, Tonkin K, Vachhrajani H, Vandenberg TA, et al. A randomized placebo-controlled study of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in premenopausal women with early breast cancer (National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group Trial, MA.12). Ann Oncol. 2010;21(2):283–90.

  12. Breast E, Trialists C, Group C. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: Patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771–84.

  13. Kiyotani K, Mushiroda T, Imamura CK, Hosono N, Tsunoda T, Kubo M, et al. Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients. J Clin Oncol. 2010;28(8):1287–93.

  14. Madlensky L, Natarajan L, Tchu S, Pu M, Mortimer J, Flatt SW, et al. Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):718– 25.

  15. Lim JSL, Chen XA, Singh O, Yap YS, Ng RCH, Wong NS, et al. Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 2011;71(5):737–50.

  16. Zafra-Ceres M, de Haro T, Farez-Vidal E, Blancas I, Bandres F, de Dueñas EM, et al. Influence of CYP2D6 polymorphisms on serum levels of tamoxifen metabolites in Spanish women with breast cancer. Int J Med Sci. 2013;10(7):932–7.

44

  1. Teft WA, Gong IY, Dingle B, Potvin K, Younus J, Vandenberg TA, et al. CYP3A4 and seasonal variation in vitamin D status in addition to CYP2D6 contribute to therapeutic endoxifen level during tamoxifen therapy. Breast Cancer Res Treat. 2013;139(1):95–105.

  2. Saladores P, Mürdter T, Eccles D, Chowbay B, Zgheib NK, Winter S, et al. Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breast cancer. Pharmacogenomics J. 2015;15(1):84–94.

  3. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol. 2005;23(36):9312–8.

  4. Nowell SA, Ahn J, Rae JM, Scheys JO, Trovato A, Sweeney C, et al. Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2005;91(3):249–58.

  5. Wegman P, Elingarami S, Carstensen J, Stål O, Nordenskjöld B, Wingren S. Genetic variants of CYP3A5, CYP2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Res. 2007;9(1):R7.

  6. Schroth W, Antoniadou L, Fritz P, Schwab M, Muerdter T, Zanger UM, et al. Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes. J Clin Oncol. 2007;25(33):5187–93.

  7. Lim HS, Lee HJ, Lee KS, Lee ES, Jang IJ, Ro J. Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3837–45.

  8. Kiyotani K, Mushiroda T, Sasa M, Bando Y, Sumitomo I, Hosono N, et al. Impact of CYP2D6*10 on recurrence-free survival in breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen therapy. Cancer Sci. 2008;99(5):995–9.

  9. Xu Y, Sun Y, Yao L, Shi L, Wu Y, Ouyang T, et al. Association between CYP2D6 *10 genotype and survival of breast cancer patients receiving tamoxifen treatment. Ann Oncol. 2008;19(8):1423–9.

  10. Okishiro M, Taguchi T, Kim SJ, Shimazu K, Tamaki Y, Noguchi S. Genetic polymorphisms of CYP2D6*10 and CYP2C19*2,*3 are not associated with prognosis, endometrial thickness, or bone mineral density in Japanese breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen. Cancer. 2009;115(5):952–61.

  11. Toyama T, Yamashita H, Sugiura H, Kondo N, Iwase H, Fujii Y. No association between CYP2D6*10 genotype and survival of node-negative Japanese breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen treatment. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(10):651–6.

  12. Ramón Y Cajal T, Altés A, Paré L, Del Rio E, Alonso C, Barnadas A, et al. Impact of CYP2D6 polymorphisms in tamoxifen adjuvant breast cancer treatment. Breast Cancer Res Treat. 2010;119(1):33–8.

  13. Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, Platte R, Kalmyrzaev B, Baynes C, et al. CYP2D6 gene variants: association with breast cancer specific survival in a cohort of breast cancer patients from the United Kingdom treated with adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res. 2010;12(4):R64.

  14. Stingl JC, Parmar S, Huber-Wechselberger A, Kainz A, Renner W, Seeringer A, et al. Impact of CYP2D6*4 genotype on progression free survival in tamoxifen breast cancer treatment. Curr Med Res Opin. 2010;26(11):2535–42.

  15. Lash TL, Cronin-Fenton D, Ahern TP, Rosenberg CL, Lunetta KL, Silliman RA, et al. CYP2D6 inhibition and breast cancer recurrence in a population-based study in Denmark. J Natl Cancer Inst. 2011;103(6):489–500.

  16. Park IH, Ro J, Park S, Lim H-S, Lee KS, Kang HS, et al. Lack of any association between functionally significant CYP2D6 polymorphisms and clinical outcomes in early breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen treatment. Breast Cancer Res Treat. 2012;131(2):455–61.

  17. Rae JM, Drury S, Hayes DF, Stearns V, Thibert JN, Haynes BP, et al. CYP2D6 and UGT2B7 genotype and risk of recurrence in tamoxifen-treated breast cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2012;104(6):452– 60.

  18. Regan MM, Leyland-Jones B, Bouzyk M, Pagani O, Tang W, Kammler R, et al. CYP2D6 Genotype and tamoxifen response in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: The breast

45

international group 1-98 trial. J Natl Cancer Inst. 2012;104(6):441–51.

  1. Margolin S, Lindh JD, Thorén L, Xie H, Koukel L, Dahl M-L, et al. CYP2D6 and adjuvant tamoxifen: possible differences of outcome in pre- and post-menopausal patients. Pharmacogenomics. 2013;14(6):613–22.

  2. Chamnanphon M, Pechatanan K, Sirachainan E, Trachu N, Chantratita W, Pasomsub E, et al. Association of CYP2D6 and CYP2C19 polymorphisms and disease-free survival of Thai post- menopausal breast cancer patients who received adjuvant tamoxifen. Pharmgenomics Pers Med. 2013;6(1):37–48.

  3. Mwinyi J, Vokinger K, Jetter A, Breitenstein U, Hiller C, Kullak-Ublick GA, et al. Impact of variable CYP genotypes on breast cancer relapse in patients undergoing adjuvant tamoxifen therapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;73(6):1181–8.

  4. Love RR, Desta Z, Flockhart D, Skaar T, Ogburn ET, Ramamoorthy A, et al. CYP2D6 genotypes, endoxifen levels, and disease recurrence in 224 Filipino and Vietnamese women receiving adjuvant tamoxifen for operable breast cancer. Springerplus. 2013;2(1):52.

  5. van Schaik RHN, Kok M, Sweep FCGJ, van Vliet M, van Fessem M, Meijer-van Gelder ME, et al. The CYP2C19*2 genotype predicts tamoxifen treatment outcome in advanced breast cancer patients. Pharmacogenomics. 2011;12(8):1137–46.

  6. Stearns V. Active Tamoxifen Metabolite Plasma Concentrations After Coadministration of Tamoxifen and the Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Paroxetine. CancerSpectrum Knowl Environ. 2003;95(23):1758–64.

  7. Borges S, Desta Z, Li L, Skaar TC, Ward BA, Nguyen A, et al. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: Implication for optimization of breast cancer treatment. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(1):61–74.

  8. Binkhorst L, Bannink M, de Bruijn P, Ruit J, Droogendijk H, van Alphen RJ, et al. Augmentation of Endoxifen Exposure in Tamoxifen-Treated Women Following SSRI Switch. Clin Pharmacokinet. 2016;55(2):249–55.

  9. Lammers LA, Mathijssen RHJ, van Gelder T, Bijl MJ, de Graan A-JM, Seynaeve C, et al. The impact of CYP2D6-predicted phenotype on tamoxifen treatment outcome in patients with metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2010;103(6):765–71.

  10. Siegelmann-Danieli N, Kurnik D, Lomnicky Y, Vesterman-Landes J, Katzir I, Bialik M, et al. Potent CYP2D6 Inhibiting drugs do not increase relapse rate in early breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2011;125(2):505–10.

  11. Dezentjé VO, V an Blijderveen NJC, Gelderblom H, Putter H, V an Herk-Sukel MPP , Casparie MK, et al. Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(14):2423–9.

  12. Lien EA, Søiland H, Lundgren S, Aas T, Steen VM, Mellgren G, et al. Serum concentrations of tamoxifen and its metabolites increase with age during steady-state treatment. Breast Cancer Res Treat. 2013;141(2):243–8.

  13. Gryn SE, Teft WA, Kim RB. Profound reduction in the tamoxifen active metabolite endoxifen in a patient on phenytoin for epilepsy compared with a CYP2D6 genotype matched cohort. Pharmacogenet Genomics. 2014;24(7):367–9.

  14. Binkhorst L, van Gelder T, Loos WJ, de Jongh FE, Hamberg P, Moghaddam-Helmantel IMG, et al. Effects of CYP Induction by Rifampicin on Tamoxifen Exposure. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(1):62– 7.

  15. Kiyotani K, Mushiroda T, Imamura CK, Tanigawara Y, Hosono N, Kubo M, et al. Dose-adjustment study of tamoxifen based on CYP2D6 genotypes in Japanese breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2012;131(1):137–45.

  16. Martinez de Dueñas E, Ochoa Aranda E, Blancas Lopez-Barajas I, Ferrer Magdalena T, Bandrés Moya F, Chicharro García LM, et al. Adjusting the dose of tamoxifen in patients with early breast cancer and CYP2D6 poor metabolizer phenotype. Breast. 2014;23(4):400–6.

Download scriptie (1.29 MB)
Universiteit of Hogeschool
Universiteit Gent
Thesis jaar
2018
Promotor(en)
prof. dr. Romain Lefebvre
Thema('s)
Farmaceutische wetenschappen,
Geneeskunde
Kernwoorden
Borstkanker,
Tamoxifen,
genetisch onderzoek,
gepersonaliseerde geneeskunde,
CYP2D6