Een stap richting gepersonaliseerde geneeskunde in de psychiatrie
Gepersonaliseerde geneeskunde wordt omschreven als een opkomende aanpak voor behandeling en preventie waarbij rekening gehouden wordt met de variabiliteit betreffende genen, omgeving en levensstijl van personen. De ontwikkeling van gepersonaliseerde geneeskunde is de laatste jaren in een stroomversnelling gekomen. Psychiatrie is echter een specialisme dat nog niet heeft kunnen meegenieten van geavanceerde diagnostische en therapeutische technologieën, die wel reeds deel uitmaken van andere klinische specialiteiten. Met het oog op ‘gepersonaliseerde geneeskunde’ beloven dergelijke technologieën in de toekomst een nog meer revolutionaire vooruitgang ten opzichte van andere disciplines binnen de geneeskunde.
Wat ooit een onbevattelijke opdracht leek, omdat het onredelijk is te denken dat aandoeningen met zo’n klinische en pathofysiologische diversiteit een simpel definieerbaar pathologisch mechanisme zouden hebben, is tegenwoordig meer toegankelijk. Deze enorme uitdaging op gebied van hersenwetenschappen moet echter worden onderzocht op meerdere terreinen, namelijk data van fysiologische processen, brain imaging, ‘omics’ biomarkers en omgevingsblootstelling.
Zo is de behandeling met antidepressiva anno 2017 nog steeds veeleer gebaseerd op ‘trial and error’, enigszins gestuurd door richtlijnen, voorkeur van patiënt en voorschrijver of bijwerkingsprofiel van specifieke molecules. Antidepressiva hebben reeds hun nut bewezen voor verschillende psychiatrische aandoeningen, maar de exacte werkingsmechanismen zijn nog altijd niet gekend noch begrepen. Desondanks er veel verschillende antidepressiva op de markt zijn, moeten patiënten vaak verscheidene antidepressiva gebruiken vooraleer het juiste geneesmiddel te vinden waarmee ze in remissie gaan. Dit leidt tot veel frustratie en teleurstelling bij zowel artsen als patiënten. Selectieve serotonine heropname inhibitoren (SSRIs) zijn de dag van vandaag de meest gebruikte antidepressiva, maar hun therapeutische respons is zeer variabel.
Een veelbelovend onderzoeksgebied dat de laatste jaren veel aandacht krijgt, is de ontwikkeling en toepassing van biomarkers die predictief zijn voor therapierespons. Het ontdekken van een biomarker zal niet alleen een grote meerwaarde zijn voor clinici in het kiezen van een antidepressivum vroeg in de behandeling, maar ook voor follow-up van therapierespons. Het zorgt eveneens voor een stap richting medicatieontwikkeling. Op die manier zouden biomarkers kunnen zorgen voor minder mislukte behandelingspogingen en zouden ze dus een grote impact hebben op zowel het lijden van patiënten, alsook op de economische aspecten van gezondheidszorg door reductie of eliminatie van langdurige en ineffectieve therapiepogingen.
Centrale serotonerge neurotransmissie is een belangrijke component in de pathofysiologie van psychiatrische aandoeningen zoals unipolaire depressie, bipolaire stoornis, schizofrenie en angststoornissen. Tevens is serotonerge neurotransmissie doelwit van farmacotherapeutische interventies, alhoewel de effecten van farmacotherapie op dit systeem tot op heden niet meetbaar zijn.
Sinds einde jaren ’80 bestaat de hypothese dat LDAEP-meting (Loudness Dependency of Auditory Evoked Potentials) een maat is voor de centrale serotonerge neurotransmissie. LDAEP is een component van Event-Related Potentials (ERPs). De ERP is een onderdeel van het EEG en is tijdsgebonden. Het zijn veranderingen in voltage (µV) gevolgd op een sensorische stimulus, die wijzen op uitgelokte hersenactiviteit en die geregistreerd worden als golven, waarin verschillende deelcomponenten geïdentificeerd kunnen worden. De stimulusgerelateerde activiteit kan uit het beeld van de continue EEG gefilterd worden door na meerdere stimuli het gemiddelde van de voltagedeflecties te nemen.
LDAEP is volgens verschillende klinische en preklinische studies momenteel de best gevalideerde indicator voor serotonerge neurotransmissie, dusdanig dat een toegenomen LDAEP wijst op een verlaagde serotonerge activiteit en vice versa.
De toenemende kennis betreffende anatomische structuren en cellulaire processen onderliggend aan ERPs, alsook methodologische en technische verbeteringen in ERP data-analyse, zorgen dat de lacune tussen ERPs en neurochemische aspecten verkleinen. Betrouwbare indicatoren van het serotoninerg systeem zijn noodzakelijk, omwille van zijn pathofysiologische rol en de daarop gerichte farmacotherapeutische interventies. Wel te beseffen dat serotonerge dysfunctie niet specifiek is voor een van de klassieke nosologische entiteiten. Doch is LDAEP een parameter van potentiële klinische waarde daar subgroepen van patiënten met serotonerge dysfunctie zouden kunnen onderscheiden worden, waardoor een meer specifieke farmacotherapeutische behandeling mogelijk zou kunnen zijn. Deze techniek biedt de mogelijkheid de serotonerge activiteit op een niet-invasieve manier te meten.
Daarenboven wordt er veel medicatie met serotonerge eigenschappen voorgeschreven binnen verschillende indicaties en met verschillende alternatieven binnen die indicaties. Het effect van deze serotonerge eigenschappen op de centrale serotonerge neurotransmissie en daaropvolgende neuropsychiatrische verschijnselen zijn nog onvoldoende gekend.
Ondanks een groot aantal studies over de correlatie tussen klinische stoornissen en serotonerge dysfunctie, is de exacte natuur van de relatie tussen serotonine en de LDAEP nog niet verklaard. Verder speelt de serotonerge neurotransmissie een rol bij meerdere psychiatrische aandoeningen, maar de exacte pathofysiologie van deze aandoeningen is nog niet of alleszins onvoldoende gekend. Het blijft tot nu toe dan ook onduidelijk wat de mogelijkheden van LDAEP zouden kunnen zijn in de klinische praktijk. Verder onderzoek naar de mogelijkheden van LDAEP metinge zou alvast een grote stap in de goede richting zijn.
Bibliografie
1. National Research Council. Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease. Washington: The National Academies Press; 2011
2. Vieta E. Personalised medicine applied to mental health: Precision psychiatry. Rev Psiquiatr Salud Ment 2015;8(3):117-8.
3. Fernandes BS, Williams LM, Steiner J, Leboyer M, Carvalho AF, Berk M. The new field of 'precision psychiatry'. BMC Med 2017;15(1):80.
4. Kupfer DJ, Frank E, Phillips ML. Major depressive disorder: new clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet 2012;379(9820):1045-55.
5. Jia Y, Zhu H, Leung SW. Comparative efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) in treating major depressive disorder: a protocol for network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2016;6:e010142.
6. Baskaran A, Milev R, McIntyre RS. The neurobiology of the EEG biomarker as a predictor of treatment response in depression. Neuropharmacology 2012;63(4):507-13.
7. O'Neill BV, Croft RJ, Nathan PJ. The loudness dependence of the auditory evoked potential (LDAEP) as an in vivo biomarker of central serotonergic function in humans: rationale, evaluation and review of findings. Hum Psychopharmacol 2008;23(5):355-70.
8. Hagenmuller F, Heekeren K, Meier M, Theodoridou A, Walitza S, Haker H, et al. The Loudness Dependence of Auditory Evoked Potentials (LDAEP) in individuals at risk for developing bipolar disorders and schizophrenia. J Clin Neurophysiol 2016;127(2):1342-50.
9. Key, Alexandra. Human Auditory Processing: Insights from Cortical Event-related Potentials. AIMS Neuroscience 2016;3:141-162.
10. Hegerl U, Gallinat J, Juckel G. Event-related potentials: Do they reflect central serotonergic neurotransmission and do they predict clinical response to serotonin agonists? J Affect Disord 2001;62(1-2):93-100.
11. Hegerl U, Juckel G. Intensity dependence of auditory evoked potentials as an indicator of central serotonergic neurotransmission: a new hypothesis. Biol Psychiatry 1993;33(3):173-87.
12. Juckel G, Molnár M, Hegerl U, Csépe V, Karmos G. Auditory-evoked potentials as indicator of brain serotonergic activity--first evidence in behaving cats. Biol Psychiatry 1997;41(12):1181-95.
13. Marken PA, Munro JS. Selecting a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor: Clinically Important Distinguishing Features. J Clin Psychiatry 2000;2(6):205-10.
14. Kornstein SG. Gender differences in depression: implications for treatment. J Clin Psychiatry 1997;58(15):12-8.
15. Stahl SM. Basic psychopharmacology of antidepressants, part 1: Antidepressants have seven distinct mechanisms of action. J Clini Psychiatry 1998;59(4):5-14.
16. Bondy B. Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment. Dialogues Clin Neurosci 2002;4(1):7-20.
17. Cowen P, Browning M. What had serotonin to do with depression? World Psychiatry 2015;14(2):158-60.
18. Lin SH, Lee LT, Yang YK. Serotonin and Mental Disorders: A Concise Review on Molecular Neuroimaging Evidence. Clin Psychopharmacol Neurosci 2014;12(3):196-202.
19. Alhaj H, Wisniewski G, McAllister-Williams RH. The use of the EEG in measuring therapeutic drug action: focus on depression and antidepressants. J Psychopharmacol 2011;25(9):1175-91.
20. Marcus SC, Olfson M. National trends in the treatment for depression from 1998 to 2007. Arch Gen Psychiatry 2010;67(12):1265-73.
21. Jaworska N, Blondeau C, Tessier P, Norris S, Fusee W, Blier P, et al. Response prediction to antidepressants using scalp and source-localized loudness dependence of auditory evoked potential (LDAEP) slopes. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013;44:100-7.
22. Lam RW, Hossie H, Solomons K, Yatham LN. Citalopram and bupropion-SR: combining versus switching in patients with treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2004;65(3):337-40.
23. Ghanbari R, El Mansari M, Blier P. Electrophysiological effects of the co-administration of escitalopram and bupropion on rat serotonin and norepinephrine neurons. J Psychopharmacol 2010;24(1):39-50.
24. Lee BH, Park YM, Lee SH, Shim M. Prediction of long-term treatment response to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) using scalp and source loudness dependence of auditory evoked potentials (LDAEP) analysis in patients with major depressive disorder. Int J Mol Sci 2015;16(3):6251-65.
25. Gallinat J, Bottlender R, Juckel G, Munke-Puchner A, Stotz G, Kuss HJ, et al. The loudness dependency of the auditory evoked N1/P2-component as a predictor of the acute SSRI response in depression. Psychopharmacology (Berl) 2000;148(4):404-11.
26. Juckel G, Pogarell O, Augustin H, Mulert C, Muller-Siecheneder F, Frodl T, et al. Differential prediction of first clinical response to serotonergic and noradrenergic antidepressants using the loudness dependence of auditory evoked potentials in patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007;68(8):1206-12.
27. Mulert C, Juckel G, Augustin H, Hegerl U. Comparison between the analysis of the loudness dependency of the auditory N1/P2 component with LORETA and dipole source analysis in the prediction of treatment response to the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in major depression. Clin Neurophysiol 2002;113:1566-72.
28. Lee TW, Yu Y, Chen TJ, Tsai SJ. Loudness dependence of the auditory evoked potential and response to antidepressants in Chinese patients with major depression. J Psychiatry Neurosci 2005;30(3):202-5.
29. Linka T, Sartory G, Wiltfang J, Müller B. Treatment effects of serotonergic and noradrenergic antidepressants on the intensity dependence of auditory ERP components in major depression. Neuroscience Letters 2009;463(1):26-30.
30. Guille V, Croft R, O'Neill B, Illic S, Phan K. An examination of acute changes in serotonergic neurotransmission using the loudness dependence measure of auditorycortex evoked activity: effects of citalopram, escitalopram and sertraline. Hum Psychopharmacol 2008;23:231-41.
31. Oliva J, Leung S, Croft S, O'Neill B. The loudness dependence auditory evoked potential is insensitive to acute changes in serotonergic and noradrenergic neurotransmission. Hum Psychopharmacol 2010;25:423-7.
32. Nathan PJ, Segrave R, Phan KL, O'Neill B, Croft RJ. Direct evidence that acutely enhancing serotonin with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram modulates the loudness dependence of the auditory evoked potential (LDAEP) marker of central serotonin function. Hum Psychopharmacol 2006;21(1):47-52.
33. Simmons JG, Nathan PJ, Berger G, Allen NB. Chronic modulation of serotonergic neurotransmission with sertraline attenuates the loudness dependence of the auditory evoked potential in healthy participants. Psychopharmacology 2011;217(1):101-10.
34. Keltner NL, McAfee KM, Taylor CL. Mechanisms and treatments of SSRI-induced sexual dysfunction. Perspect Psychiatr Care 2002;38(3):111-6.
35. Park YM. Relationship between SSRI-induced sexual dysfunction and central serotonergic activity based on the loudness dependence of auditory evoked potentials. Psychopharmacology (Berl) 2014;231(3):551-5.
36. Pier MP, Hulstein W, Sabbe BG. Differential patterns of psychomotor functioning in unmedicated melancholic and nonmelancholic depressed patients. J Psychiatr Res 2004;38(4):425-35.
37. Malhi GS, Parker GB, Greenwood J. Structural and functional models of depression: from sub-types to substrates. Acta Psychiatr Scand 2005;111(2):94-105.
38. Fitzgerald PB, Mellow TB, Hoy KE, Segrave R, Cooper NR, Upton DJ, et al. A study of intensity dependence of the auditory evoked potential (IDAEP) in medicated melancholic and non-melancholic depression. J Affect Disord 2009;117(3):212-6.
39. Krystal JH, Sanacora G, Blumberg H, Anand A, Charney DS, Marek G, et al. Glutamate and GABA systems as targets for novel antidepressant and mood-stabilizing treatments. Mol Psychiatry 2002;7(1):71-80.
40. Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson CN, Wu YT, Appel M, Rothman DL, et al. Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamate in patients with major depression. Arch General Psychiatry 2004;61(7):705-13.
41. Min JA, Lee SH, Lee SY, Chae JH, Lee CU, Park YM, et al. Clinical characteristics associated with different strengths of loudness dependence of auditory evoked potentials (LDAEP) in major depressive disorder. Psychiatry Res 2012;200(2-3):374-81.
42. Uhl I, Illes F, Grassnickel V, Echterhoff S, Norra C, Juckel G. Loudness dependence of auditory evoked potentials (LDAEP) in clinical monitoring of suicidal patients with major depression: a pilot study. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2012;262:487-92.
43. Davidson JR. First-line pharmacotherapy approaches for generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2009;2:25-31.
44. Senkowski D, Linden M, Zubragel D, Bar T, Gallinat J. Evidence for disturbed cortical signal processing and altered serotonergic neurotransmission in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 2003;53(4):304-14.
45. Charney DS, Deutch A. A functional neuroanatomy of anxiety and fear: implications for the pathophysiology and treatment of anxiety disorders. Crit Rev Neurobiol 1996;10(3-4):419-46.
46. Park YM, Kim DW, Kim S, Im CH, Lee SH. The loudness dependence of the auditory evoked potential (LDAEP) as a predictor of the response to escitalopram in patients with generalized anxiety disorder. Psychopharmacology 2011;213(2-3):625-32.
47. Hettema JM. What is the genetic relationship between anxiety and depression? American Journal of Medical Genetics 2008;15(2):140-6.
48. Gorwood P. Generalized anxiety disorder and major depressive disorder comorbidity: an example of genetic pleiotropy? Eur Psychiatry 2004;19(1):27-33.
49. Salvadore G, Quiroz JA, Machado-Vieira R, Henter ID, Manji HK, Zarate CA. The neurobiology of the switch process in bipolar disorder: a review. J Clin Psychiatry. 2010;71(11):1488-501.
50. Lee SH, Kim JH, Lee JH, Kim S, Park YM, Bae SM, et al. Aberrant Response of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor in Two Patients with High N100 Amplitude Slope. Korean J Psychopharmacol 2008;19(6):341-7.
51. Park YM, Lee SH, Kim S, Bae SM. The loudness dependence of the auditory evoked potential (LDAEP) in schizophrenia, bipolar disorder, major depressive disorder, anxiety disorder, and healthy controls. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010;34(2):313-6.
52. Kyung-Sang L, Young-Min P, Seung-Hwan L. Serotonergic Dysfunction in Patients with Bipolar Disorder Assessed by the Loudness Dependence of the Auditory Evoked Potential. Psychiatry Investigation 2012;9(3):298-306.
53. Juckel G, Mavrogiorgou P, Bredemeier S, Gallinat J, Frodl T, Schulz C, et al. Loudness dependence of primary auditory-cortex-evoked activity as predictor of therapeutic outcome to prophylactic lithium treatment in affective disorders-a retrospective study. Pharmacopsychiatry 2004;37(2):46-51.
54. Sarah T, Pamela M, James P. Predictors of lithium response in bipolar disorder. Therapeutic Advances in Chronic Disease 2011;2(3):209-26.
55. Ulrich H, Hilde W, Bruno M-O. Intensity Dependence of Auditory Evoked Potentials and Clinical Response to Prophylactic Lithium Medication: A Replication Study. Psychiatry Research 1992;44:181-91.
56. Hegerl U, Ulrich G, Muller-Oerlinghausen B. Auditory evoked potentials and response to lithium prophylaxis. Pharmacopsychiatry 1987;20(5):213-6.
57. Carlsson A, Waters N, Carlsson ML. Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic implications. Biol Psychiatry 1999;46(10):1388-95.
58. Meltzer HY. The role of serotonin in antipsychotic drug action. Neuropsychopharmacology 1999;21(2 Suppl):106S-155S.
59. Seo D, Patrick C, Kennealy P. Role of Serotonin and Dopamine System Interactions in the Neurobiology of Impulsive Aggression and its Comorbidity with other Clinical Disorders. Aggression and Violent Behavior 2008;13(5):383-95.
60. Wyss C, Hitz K, Hengartner MP, Theodoridou A, Obermann C, Uhl I, et al. The loudness dependence of auditory evoked potentials (LDAEP) as an indicator of serotonergic dysfunction in patients with predominant schizophrenic negative symptoms. PLOS ONE 2013;8(7).
61. Gudlowski Y, Ozgurdal S, Witthaus H, Gallinat J, Hauser M, Winter C, et al. Serotonergic dysfunction in the prodromal, first-episode and chronic course of schizophrenia as assessed by the loudness dependence of auditory evoked activity. Schizophr Res 2009;109(1-3):141-7.
62. Juckel G, Gallinat J, Riedel M, Sokullu S, Schulz C, Moller HJ, et al. Serotonergic dysfunction in schizophrenia assessed by the loudness dependence measure of primary auditory cortex evoked activity. Schizophr Res 2003;64(2-3):115-24.
63. Juckel G, Gudlowski Y, Muller D, Ozgurdal S, Brune M, Gallinat J, et al. Loudness dependence of the auditory evoked N1/P2 component as an indicator of serotonergic dysfunction in patients with schizophrenia-a replication study. Psychiatry Res 2008;158(1):79-82.
64. Hagenmuller F, Hitz K, Darvas F, Kawohl W. Determination of the loudness dependence of auditory evoked potentials: single-electrode estimation versus dipole source analysis. Hum Psychopharmacol 2011;26(2):147-54.
