In België kiest meer dan 90% van de zwangere vrouwen die te horen krijgt dat hun kind downsyndroom heeft voor een beëindiging van de zwangerschap. Het syndroom van Down heeft een grote impact op het leven van de getroffen persoon en zijn omgeving en er is op dit moment nog geen behandeling voor de afwijkingen die hierbij ontstaan. Maar stel je voor dat je de symptomen van downsyndroom zou kunnen verminderen door het drinken van tien tassen groene thee?
Downsyndroom wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van een extra, derde kopie van chromosoom 21 waardoor bepaalde genen overmatig tot uiting komen. Klinisch leidt dit tot meerdere symptomen, de meest ingrijpende daarvan zijn cognitieve beperkingen en een typische vervorming van het gezicht. DYRK1A is een van de genen die mogelijk een grote rol speelt in de vorming van het gezicht en het ontstaan van het cognitieve profiel van mensen met downsyndroom. EGCG, epigallocatechin-3-gallate, is een stof die van nature voorkomt in groene thee en die op dit moment ook vrij verkrijgbaar is onder de vorm van een gezondheidssupplement. Deze stof werkt remmend op de genen die te veel tot uiting komen bij personen met downsyndroom. Met de juiste dosis en tijdschema zou EGCG de symptomen van downsyndroom kunnen verminderen.
Eerdere onderzoek met Spaanse jongeren met downsyndroom toonde reeds aan dat EGCG in combinatie met cognitieve training een positief effect had op hun cognitieve vaardigheden. Ook een ander onderzoek, dat gebeurde aan de KU Leuven, toonde aan dat de inname van groenetheesupplementen die EGCG bevatten door jonge kinderen leidde tot minder van de typische gezichtsvormen die te zien zijn bij downsyndroom. Dit effect werd op latere leeftijd echter minder zichtbaar.
In deze thesis werden de effecten van groenetheesupplementen die EGCG bevatten onderzocht op twee groepen muizen. Een eerste groep muizen stond model voor downsyndroom en vertoonde grotendeels dezelfde eigenschappen als mensen met downsyndroom. Een tweede groep was een controlegroep die bestond uit gewone muizen.
De behandeling van de muizen werd gestart juist voor de zwangerschap halverwege was en werd gegeven via het drinkwater van de moeder. Na de geboorte werden de jonge muizen verder behandeld met EGCG tot ze volwassen waren. De dagdosis van EGCG die gegeven werd gedurende het hele experiment was het equivalent van de dosis die we van nature aantreffen in ongeveer tien koppen groene thee. Om het effect van de behandeling te meten werden er op verschillende momenten scans gemaakt van de botten in het aangezicht en werden er gedragstesten afgenomen bij de muizen.
Op jongere leeftijd leek de behandeling te werken voor de gezichtsstructuur van de onderkaak. De onderkaak van de muizen die model stonden voor downsyndroom werd vergelijkbaar met die van de muizen uit de controlegroep. Jammer genoeg was dit positieve effect tijdelijk en verdween het op latere leeftijd. Problematischer was dat we zagen dat de gezichtsstructuur van de controlegroep vervormd werd. De controlemuizen kregen een gezichtsstructuur met kenmerken die typisch zijn voor downsyndroom. De behandeling was dus niet onschuldig. Gelukkig was dit effect tijdelijk en niet meer zichtbaar op latere leeftijd. Toch kunnen we besluiten dat het niet aangewezen is om deze behandeling toe te dienen zonder medische grond.
Wat het cognitief profiel betreft onderzocht deze thesis enkel muizen die niet behandeld werden. De onbehandelde muizen die model stonden voor downsyndroom vertoonde, zoals verwacht, meer problemen met het geheugen en meer hyperactiviteit dan de onbehandelde muizen uit de controlegroep. Er werden geen verschillen gevonden tussen de twee groepen in het sociale gedrag.
Dit onderzoek kadert zich in een groter en algemeen onderzoek naar downsyndroom dat wereldwijd wordt uitgevoerd. Het doel hiervan is om te bepalen welke aspecten van downsyndroom de grootste impact hebben op het leven van deze individuen en hiervoor een mogelijke behandeling te zoeken.
De vorm van het gezicht heeft op meer invloed dan enkel op het uiterlijk van iemand. Zo kan de gezichtsvorm ook relevant zijn voor bijvoorbeeld problemen met de luchtwegen of invloed hebben op de vorming van de hersenen. Het is dus zeker niet de bedoeling om puur het uiterlijk van personen met downsyndroom te gaan aanpassen.
Ook al zijn deze resultaten veelbelovend moeten we voorzichtig blijven. Zo is het huidige onderzoek uitgevoerd op muizen en is er nog meer onderzoek nodig voordat we daadwerkelijk kunnen beginnen met het behandelen van mensen. Maar wie weet is downsyndroom in de toekomst wel behandelbaar met iets zo simpel als tien koppen groene thee per dag.
Abeysekera, I., Thomas, J., Georgiadis, T. M., Berman, A. G., Hammond, M. A., Dria, K. J., Wallace, J. M., & Roper, R. J. (2016). Differential effects of epigallocatechin-3-gallate containing supplements on correcting skeletal defects in a down syndrome mouse model. Molecular nutrition & food research, 60 (4), 717–726.
Albasser, M. M., Chapman, R. J., Amin, E., Iordanova, M. D., Vann, S. D., & Aggleton, J. P. (2010). New behavioral protocols to extend our knowledge of rodent object recognition memory. Learning & Memory, 17 (8), 407–419.
American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596
Annus, T., Wilson, L. R., Hong, Y. T., Acosta–Cabronero, J., Fryer, T. D., Cardenas–Blanco, A., Smith, R., Boros, I., Coles, J. P., Aigbirhio, F. I., Menon, D. K., Zaman, S. H., Nestor, P. J., & Holland, A. J. (2016). The pattern of amyloid accumulation in the brains of adults with down syndrome. Alzheimer’s & dementia, 12 (5), 538–545.
Antonarakis, S. E., Lyle, R., Dermitzakis, E. T., Reymond, A., & Deutsch, S. (2004). Chromosome 21 and down syndrome: From genomics to pathophysiology. Nature reviews. Genetics, 5 (10), 725–738.
Arron, J. R., Winslow, M. M., Polleri, A., Chang, C.-P., Wu, H., Gao, X., Neilson, J. R., Chen, L., Heit, J. J., Kim, S. K., Nobuyuki, Y., Miyakawa, T., & Crabtree, G. R. (2006). NFAT dysregulation by increased dosage of DSCR1 and DYRK1A on chromosome 21. Nature, 441 (7093), 595–600.
Asim, A., Kumar, A., Muthuswamy, S., Jain, S., & Agarwal, S. (2015). "down syndrome: An insight of the disease". Journal of biomedical science, 22 (1), 41–41. Bain, J., McLauchlan, H., Elliott, M., & Cohen, P. (2003). The specificities of protein kinase inhibitors: An update. Biochemical journal, 371 (1), 199–204.
Becker, W., & Sippl, W. (2011). Activation, regulation, and inhibition of dyrk1a. The FEBS Journal, 278 (2), 246–256. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2010.07956.x Blazek, J. D., Abeysekera, I., Li, J., & Roper, R. J. (2015). Rescue of the abnormal skeletal phenotype in ts65dn down syndrome mice using genetic and therapeutic modulation of trisomic dyrk1a. Human Molecular Genetics, 24 (20), 5687–5696. https://doi.org/10.1093/hmg/ddv284
Chai, Y., & Maxson Jr, R. E. (2006). Recent advances in craniofacial morphogenesis. Developmental Dynamics, 235 (9), 2353–2375. https://doi.org/10.1002/dvdy.20833
Cheong, J. L., Anderson, P. J., Roberts, G., Burnett, A. C., Lee, K. J., Thompson, D. K., Molloy, C., Wilson-Ching, M., Connelly, A., Seal, M. L., et al. (2013). Contribution of brain size to iq and educational underperformance in extremely preterm adolescents. PloS one, 8 (10), e77475.
Chu, K., Wang, C., Chu, C., Choy, K., Pang, C., & Rogers, M. (2006). Uptake and distribution of catechins in fetal organs following in utero exposure in rats. Human Reproduction, 22 (1), 280–287. https://doi.org/10.1093/humrep/del353
Cole, J. H., Annus, T., Wilson, L. R., Remtulla, R., Hong, Y. T., Fryer, T. D., Acosta-Cabronero, J., Cardenas-Blanco, A., Smith, R., Menon, D. K., Zaman, S. H., Nestor, P. J., & Holland, A. J. (2017). Brain-predicted age in down syndrome is associated with beta amyloid deposition and cognitive decline. Neurobiology of Aging, 56, 41–49. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2017.04.006
Contestabile, A., Benfenati, F., & Gasparini, L. (2010). Communication breaks-down: From neurodevelopment defects to cognitive disabilities in down syndrome. Progress in Neurobiology, 91 (1), 1–22. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2010.01.003
Coussons-Read, M. E., & Crnic, L. S. (1996). Behavioral assessment of the ts65dn mouse, a model for down syndrome: Altered behavior in the elevated plus maze and open field. Behavior genetics, 26 (1), 7–13.
Day, S. M., Yang, W., Wang, X., Stern, J. E., Zhou, X., Macauley, S. L., & Ma, T. (2019). Glucagon-like peptide-1 cleavage product improves cognitive function in a mouse model of down syndrome. eNeuro, 6 (2), ENEURO.0031–19.2019.
De la Torre, R., De Sola, S., Pons, M., Duchon, A., de Lagran, M. M., Farré, M., Fitó, M., Benejam, B., Langohr, K., Rodriguez, J., Pujadas, M., Bizot, J. C., Cuenca, A., Janel, N., Catuara, S., Covas, M. I., Blehaut, H., Herault, Y., Delabar, J. M., & Dierssen, M. (2014). Epigallocatechin-3-gallate, a dyrk1a inhibitor, rescues cognitive deficits in down syndrome mouse models and in humans. Molecular Nutrition & Food Research, 58 (2), 278–288. https://doi.org/10.1002/mnfr.201300325
Dekant, W., Fujii, K., Shibata, E., Morita, O., & Shimotoyodome, A. (2017). Safety assessment of green tea based beverages and dried green tea extracts as nutritional supplements. Toxicology Letters, 277, 104–108. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2017.06.008
Dekker, A. D., Vermeiren, Y., Albac, C., Lana-Elola, E., Watson-Scales, S., Gibbins, D., Aerts, T., Van Dam, D., Fisher, E. M., Tybulewicz, V. L., Potier, M.-C., & De Deyn, P. P. (2017). Aging rather than aneuploidy affects monoamine neurotransmitters in brain regions of down syndrome mouse models. Neurobiology of Disease, 105, 235–244. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.06.007
Delabar, J. M., Aflalo-Rattenbac, R., & Créau, N. (2006). Developmental defects in trisomy 21 and mouse models. The Scientific World Journal, 6, 1945–1964.
Dierssen, M., & de Lagrán, M. M. (2006). Dyrk1a (dual-specificity tyrosine-phosphorylated and -regulated kinase 1a): A gene with dosage effect during development and neurogenesis. The Scientific World Journal, 6, 1911–1922.
Dierssen, M., Herault, Y., & Estivill, X. (2009). Aneuploidy: From a physiological mechanism of variance to down syndrome. Physiological Reviews, 89 (3), 887–920.
Down, J. L. H. (1866). Observations on an ethnic classification of idiots. London Hospital Reports, (3), 259–262.
Dressler, A., Perelli, V., Feucht, M., & Bargagna, S. (2010). Adaptive behaviour in down syndrome: A cross-sectional study from childhood to adulthood. Wiener Klinische Wochenschrift, 122 (23), 673–680.
Duchon, A., & Herault, Y. (2016). Dyrk1a, a dosage-sensitive gene involved in neurodevelopmental disorders, is a target for drug development in down syndrome. Frontiers in behavioral neuroscience, 10, 104–104.
Esbensen, A. J., Seltzer, M. M., & Krauss, M. W. (2008). Stability and change in health, functional abilities, and behavior problems among adults with and without down syndrome. American Journal on Mental Retardation, 113 (4), 263–277.
Escorihuela, R. M., Fernández-Teruel, A., Vallina, I. F., Baamonde, C., Lumbreras, M. A., Dierssen, M., Tobeña, A., & Flórez, J. (1995). A behavioral assessment of ts65dn mice: A putative down syndrome model. Neuroscience Letters, 199 (2), 143–146. https://doi.org/10.1016/0304-3940(95)12052-6
Ethen, M. K., & Canfield, M. A. (2002). Impact of including elective pregnancy terminations before 20 weeks gestation on birth defect rates: Congenital malformations: Surveillance report. Teratology (Philadelphia), 66, S32–S35.
Faizi, M., Bader, P. L., Tun, C., Encarnacion, A., Kleschevnikov, A., Belichenko, P., Saw, N., Priestley, M., Tsien, R. W., Mobley, W. C., & Shamloo, M. (2011). Comprehensive behavioral phenotyping of ts65dn mouse model of down syndrome: Activation of b1-adrenergic receptor by xamoterol as a potential cognitive enhancer. Neurobiology of Disease, 43 (2), 397–413. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2011.04.011
Garner, C. C., Zuniga, E., Malenka, R. C., Nguyen, J., Fernandez, F., Morishita, W., & Blank, M. (2007). Pharmacotherapy for cognitive impairment in a mouse model of down syndrome. Nature neuroscience, 10 (4), 411–413.
Glasson, E., Sullivan, S., Hussain, R., Petterson, B., Montgomery, P., & Bittles, A. (2002). The changing survival profile of people with down’s syndrome: Implications for genetic counselling. Clinical genetics, 62 (5), 390–393.
Grieco, J., Pulsifer, M., Seligsohn, K., Skotko, B., & Schwartz, A. (2015). Down syndrome: Cognitive and behavioral functioning across the lifespan. American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics, 169C (2), 135–149.
Guedj, F., Sébrié, C., Rivals, I., Ledru, A., Paly, E., Bizot, J. C., Smith, D., Rubin, E., Gillet, B., Arbones, M., & Delabar, J. M. (2009). Green tea polyphenols rescue of brain defects induced by overexpression of dyrk1a. PloS one, 4 (2), e4606–e4606.
Hamner, T., Udhnani, M. D., Osipowicz, K. Z., & Lee, N. R. (2018). Pediatric brain development in down syndrome: A field in its infancy. Journal of the International Neuropsychological Society, 24 (9), 966–976. https://doi.org/10.1017/S1355617718000206
Holtzman, D. M., Santucci, D., Kilbridge, J., Chua-Couzens, J., Fontana, D. J., Daniels, S. E., Johnson, R. M., Chen, K., Sun, Y., Carlson, E., Alleva, E., Epstein, C. J., & Mobley, W. C. (1996). Developmental abnormalities and age-related neurodegeneration in a mouse model of down syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS, 93 (23), 13333–13338.
Illouz, T., Madar, R., Biragyn, A., & Okun, E. (2019). Restoring microglial and astroglial homeostasis using dna immunization in a down syndrome mouse model. Brain, Behavior, and Immunity, 75, 163–180. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.10.004
Isbrucker, R., Edwards, J., Wolz, E., Davidovich, A., & Bausch, J. (2006). Safety studies on epigallocatechin gallate (egcg) preparations. part 3: Teratogenicity and reproductive toxicity studies in rats. Food and Chemical Toxicology, 44 (5), 651–661. https://doi.org/10.1016/j.fct.2005.11.002
Jarhad, D. B., Mashelkar, K. K., Kim, H.-R., Noh, M., & Jeong, L. S. (2018). Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1a (dyrk1a) inhibitors as potential therapeutics. Journal of medicinal chemistry, 61 (22), 9791–9810.
Kent, L., Evans, J., Paul, M., & Sharp, M. (1999). Comorbidity of autistic spectrum disorders in children with down syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology, 41 (3), 153–158. https://doi.org/10.1017/S001216229900033X
Kleschevnikov, A. M., Belichenko, P. V., Faizi, M., Jacobs, L. F., Htun, K., Shamloo, M., & Mobley, W. C. (2012). Deficits in cognition and synaptic plasticity in a mouse model of down syndrome ameliorated by gabab receptor antagonists. The Journal of neuroscience, 32 (27), 9217–9227.
Krinsky-McHale, S. J., Devenny, D. A., Gu, H., Jenkins, E. C., Kittler, P., Murty, V. V., Schupf, N., Scotto, L., Tycko, B., Urv, T. K., et al. (2008). Successful aging in a 70-year-old man with down syndrome: A case study. Intellectual and Developmental Disabilities, 46 (3), 215–228.
Max Roser, E. O.-O., & Ritchie, H. (2013). Life expectancy [https://ourworldindata.org/life- expectancy]. Our World in Data.
McElyea, S. D., Starbuck, J. M., Tumbleson-Brink, D. M., Harrington, E., Blazek, J. D., Ghoneima, A., Kula, K., & Roper, R. J. (2016). Influence of prenatal egcg treatment and dyrk1a dosage reduction on craniofacial features associated with down syndrome. Human molecular genetics, 25 (22), 4856–4869.
Mouse Genome Sequencing Consortium. (2002). Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome. Nature (London), 420 (6915), 520–562.
Myers, B. A., & Pueschel, S. M. (1991). Psychiatric disorders in persons with down syndrome. The journal of nervous and mental disease, 179 (10), 609–613.
Patterson, D. (2007). Genetic mechanisms involved in the phenotype of down syndrome. Mental retardation and developmental disabilities research reviews, 13 (3), 199–206.
Pervin, M., Unno, K., Ohishi, T., Tanabe, H., Miyoshi, N., & Nakamura, Y. (2018). Beneficial effects of green tea catechins on neurodegenerative diseases. Molecules (Basel, Switzerland), 23 (6), 1297.
Pinter, J., Brown, W., Eliez, S., Schmitt, J., Capone, G., & Reiss, A. (2001). Amygdala and hippocampal volumes in children with down syndrome: A high-resolution mri study. Neurology, 56 (7), 972–974.
Rachidi, M., & Lopes, C. (2008). Mental retardation and associated neurological dysfunctions in down syndrome: A consequence of dysregulation in critical chromosome 21 genes and associated molecular pathways. European Journal of Paediatric Neurology, 12 (3), 168–182. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2007.08.010
Richtsmeier, J. T., Baxter, L. L., & Reeves, R. H. (2000). Parallels of craniofacial maldevelopment in down syndrome and ts65dn mice. Developmental dynamics, 217 (2), 137–145.
Richtsmeier, J. T., Zumwalt, A., Carlson, E. J., Epstein, C. J., & Reeves, R. H. (2002). Craniofacial phenotypes in segmentally trisomic mouse models for down syndrome. American Journal of Medical Genetics, 107 (4), 317–324. https://doi.org/10.1002/ajmg.10175
Rodrigues, M., Nunes, J., Figueiredo, S., Martins de Campos, A., & Geraldo, A. F. (2019). Neuroimaging assessment in down syndrome: A pictorial review. Insights into imaging, 10 (1), 1–13.
Roizen, N. J., & Patterson, D. (2003). Down’s syndrome. The Lancet, 361 (9365), 1281–1289. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)12987-X
Rueda, N., Flórez, J., & Martínez-Cué, C. (2012). Mouse models of down syndrome as a tool to unravel the causes of mental disabilities. Neural plasticity, 2012, 584071–26.43
Rushton, J. P., & Rushton, E. W. (2003). Brain size, iq, and racial-group differences: Evidence from musculoskeletal traits. Intelligence, 31 (2), 139–155.
Schmidt, C., Moran, T. H., Wohn, A., Davisson, M. T., Reeves, R. H., Irving, N. G., Sisodia, S. S., Bronson, R. T., & Kitt, C. (1995). A mouse model for down syndrome exhibits learning and behaviour deficits. Nature genetics, 11 (2), 177–184.
Shukla, D., Bablani, D., Chowdhry, A., Thapar, R., Gupta, P., & Mishra, S. (2014). Dento- facial and cranial changes in down syndrome. Osong Public Health and Research Perspectives, 5 (6), 339–344. https://doi.org/10.1016/j.phrp.2014.09.004
Skotko, B. G. (2009). With new prenatal testing, will babies with down syndrome slowly disappear? Archives of Disease in Childhood, 94 (11), 823–826. https://doi.org/10.1136/adc.2009.166017
Śmigielska-Kuzia, J., Boćkowski, L., Sobaniec, W., Sendrowski, K., Olchowik, B., Cholewa, M., łukasiewicz, A., & łebkowska, U. (2011). A volumetric magnetic resonance imaging study of brain structures in children with down syndrome. Neurologia i neurochirurgia polska, 45 (4), 363–369.
Souchet, B., Duchon, A., Gu, Y., Dairou, J., Chevalier, C., Daubigney, F., Nalesso, V., Créau, N., Yu, Y., Janel, N., et al. (2019). Prenatal treatment with egcg enriched green tea extract rescues gad67 related developmental and cognitive defects in down syndrome mouse models. Scientific reports, 9 (1), 1–13.
Steingass, K. J., Chicoine, B., McGuire, D., & Roizen, N. J. (2011). Developmental disabilities grown up: Down syndrome. Journal of developmental and behavioral pediatrics, 32 (7), 548–558.
Stringer, M., Abeysekera, I., Thomas, J., LaCombe, J., Stancombe, K., Stewart, R. J., Dria, K. J., Wallace, J. M., Goodlett, C. R., & Roper, R. J. (2017). Epigallocatechin-3-gallate (egcg) consumption in the ts65dn model of down syndrome fails to improve behavioral deficits and is detrimental to skeletal phenotypes. Physiology & Behavior, 177, 230–241. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2017.05.003
Tejedor, F. J., & Hämmerle, B. (2011). Mnb/dyrk1a as a multiple regulator of neuronal development. The FEBS Journal, 278 (2), 223–235. https://doi.org/10.1111/j.1742- 4658.2010.07954.x
Toyoda, A., Noguchi, H., Taylor, T. D., Ito, T., Pletcher, M. T., Sakaki, Y., Reeves, R. H., & Hattori, M. (2002). Comparative genomic sequence analysis of the human chromosome 21 down syndrome critical region. Genome research, 12 (9), 1323–1332.
Vicari, S., Bates, E., Caselli, M. C., Pasqualetti, P., Gagliardi, C., Tonucci, F., & Volterra, V. (2004). Neuropsychological profile of italians with williams syndrome: An example of a dissociation between language and cognition? Journal of the International Neuropsychological Society, 10 (6), 862–876.
Wegiel, J., Gong, C.-X., & Hwang, Y.-W. (2011). The role of dyrk1a in neurodegenerative diseases. The FEBS Journal, 278 (2), 236–245. https : / / doi . org / 10 . 1111 / j . 1742 -
4658.2010.07955.x
Willerman, L., Schultz, R., Neal Rutledge, J., & Bigler, E. D. (1991). In vivo brain size and intelligence. Intelligence, 15 (2), 223–228. https://doi.org/10.1016/0160- 2896(91) 90031-8
Wiseman, F. K., Alford, K. A., Tybulewicz, V. L., & Fisher, E. M. (2009). Down syndrome—recent progress and future prospects. Human molecular genetics, 18 (R1), R75–R83.
Wolfram, S. (2007). Effects of green tea and egcg on cardiovascular and metabolic health. Journal of the American College of Nutrition, 26 (4), 373S–388S. Zigman, W. B. (2013). Atypical aging in down syndrome. Developmental disabilities research reviews, 18 (1), 51–67.