Wist u dat een computermodel van rattenhersenen het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer kan versnellen?
- JeroenSamoey
Een kleine 500 jaar geleden werd in Leuven de hersenanatomie door Vesalius beschreven. Vandaag de dag gebruiken neurowetenschappers elektrodes om bepaalde hersenactiviteiten te meten en om de werking van de hersenen ten volle te kunnen begrijpen. Deze elektrodes worden geïmplanteerd in de hersenen van ratten. Een goede compatibiliteit tussen de elektrode en de hersenen is van belang voor een lange levensduur van de elektrode. Industrieel ingenieurs Brecht Lenaerts en Jeroen Samoey stelden in het kader van hun thesisonderzoek een computermodel op dat de verplaatsing van de elektrode in de hersenen kan voorspellen. Dit model zal een invloed hebben op de keuze van de ideale elektrodematerialen van de toekomst…
Ontwikkeling van elektrodes met hersenaandoeningen als drijfveer
35% van alle ziektes is gerelateerd aan een of andere aandoening aan de hersenen. Onze hersenactiviteit is de drijfveer achter onze bewegingen, onze zintuiglijkheid en ons bewustzijn. Door het meten van elektrische pulsen in onze hersenen verrichten wetenschappers fundamenteel onderzoek naar de werking van het leervermogen en het geheugen. Dit heeft als doel nieuwe therapieën te ontwikkelen voor onder meer de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer.
Het opmeten van de elektrische pulsen gebeurt met behulp van zogenaamde elektrodes, die chirurgen implanteren in rattenhersenen. Die elektrodes zijn fijne draadjes met een haardikte van 60 µm (1 µm is gelijk aan een duizendste van 1 mm). Er zijn echter weinig toepassingen van elektrodes die gedurende langere periodes in de hersenen operationeel kunnen blijven. Men wil namelijk telkens het elektrisch signaal op een bepaald punt in de hersenen opmeten, maar de voortdurende beweging tussen elektrodes en rattenhersenen verstoort de metingen. Dit leidt uiteindelijk tot mechanische spanningen tussen de elektrode en het hersenweefsel. De geïmplanteerde elektrode moet enerzijds uit een materiaal bestaan dat de bewegingen van de hersenen kan volgen en mag anderzijds geen microschade aan de hersenen veroorzaken.
Een computermodel van bewegende hersenen?
Inderdaad, onze hersenen bewegen in onze schedel en bij ratten is dit niet anders. De normale bewegingen van een rat hebben onder andere een invloed op de beweging van de hersenen. Onder normale bewegingen verstaat men het voortbewegen van de rat alsook het draaien van het hoofd. Andere belangrijke factoren die invloed hebben op de beweging van de rattenhersenen zijn de ademhaling en de bloedcirculatie. Enerzijds zorgt de ademhaling voor een drukgolf van de longen naar de hersenen. Anderzijds schommelt de druk in de aders van de hersenen tussen een lage en een hoge druk, met drukgolven als gevolg. De impact van deze drukgolven zorgt voor bewegende hersenen en dus ook bewegende elektrodes. Al deze factoren werden op basis van eerdere studies ingeschat en gebruikt in het computermodel.
Zowel de hersenen als de elektrode worden in het computermodel voorgesteld als een balk, dit om het model later eenvoudig te valideren in een proefopstelling, met andere woorden na te gaan of het model de realiteit benadert. Op vlak van materiaaleigenschappen wordt de elasticiteit, of stugheid, van silicium, waaruit de elektrode vervaardigd is, in rekening gebracht. Bovendien wordt ook de visco-elasticiteit van de rattenhersenen gemodelleerd. Dit houdt in dat de hersenen zowel viskeus, zoals een stroperige vloeistof, als elastisch reageren wanneer ze vervormd worden.
Figuur 1 Doorsnede van het computermodel met links de kant van de neus en rechts de kant van de staart
In figuur 1 zie je een doorsnede van de hersenen met links de kant van de neus en rechts de kant van de staart. De vervorming van de elektrode onder invloed van de ademhaling is centraal weergegeven. De drukgolf, ten gevolge van de ademhaling, beïnvloedt de hersenen langs de kant van de staart. De tip verplaatst ongeveer 71 µm, terwijl de verplaatsing aan het bovenvlak 11 µm bedraagt. Naast de ademhaling worden ook de bloedcirculatie en de normale beweging van de rat gemodelleerd. Het computermodel toont echter aan dat de ademhaling de grootste invloed heeft op de verplaatsing van de elektrode in de rattenhersenen. Dit stemt in orde van grootte overeen met eerder onderzoek.
Fantoommodel als validatie
Om te valideren of het computermodel de realiteit correct weergeeft, werd een experiment uitgevoerd met een fantoomweefsel en een elektrode op schaal 10:1. Het fantoomweefsel bootst de hersenen van de rat na en bestaat eigenlijk uit een soort gel, vergelijkbaar met opgesteven gelatine. Aan de opgeschaalde elektrode, ge-3D-print in metaal, werd bovendien een zelfontworpen sensor bevestigd, die de microverplaatsingen van de elektrode kan meten.
Figuur 2 Experimentopstelling met links de signaalverwerking en rechts het fantoomweefsel en de motor
Figuur 2 toont aan de rechterkant het witte fantoomweefsel, met in het midden de elektrode, dat gegoten werd in een plexiglazen mal die de schedel voorstelt. Het imiteren van de ademhaling werd verwezenlijkt door gebruik te maken van een motor die een drukgolf aanbracht aan één van de zijden van het fantoomweefsel. Hiermee werd een vergelijkbare situatie nagebootst zoals in het computermodel. Er werd een verplaatsing van 300 µm tot 400 µm gemeten ter hoogte van het bovenoppervlak van het fantoomweefsel in het opgeschaald model. Op ware schaal komt dit neer op een verplaatsing van 30 µm tot 40 µm. Een aangepast computermodel, dat rekening houdt met de beperkingen van het experiment, geeft als resultaat een verplaatsing van 40 µm. Het opgestelde computermodel blijkt dus een goed proof-of-concept model te zijn om de verplaatsing van elektrodes in weefsels te voorspellen.
Van Vesalius tot elektrode
De thesis werd uitgevoerd in NeuroElectronics Research Flanders (NERF), een samenwerking tussen imec, KU Leuven en het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), dat zich onder meer bezighoudt met het in kaart brengen en monitoren van rattenhersenen. Het computermodel zal in verder onderzoek gebruikt worden om de microverplaatsingen van materialen in rattenhersenen te voorspellen. Zo kan het ideale elektrodemateriaal geselecteerd worden.
Had Vesalius ooit kunnen of durven dromen dat men 500 jaar later hersenen zou kunnen monitoren in datzelfde Leuven waar hij zijn onderzoek deed? Met haarfijne draadjes die we elektrodes noemen? En wie weet lopen we binnen 500 jaar zelf rond met geïmplanteerde elektrodes…
Bibliografie
Andersen, M. L., & Tufik, S. (2016). Rodent model as tools in ethical biomedical research. Switzerland: Springer.
Antona-Makoshi, J., Eliasson, E., Davidsson, J., Ejima, S., & Ono, K. (2015). Effect of Aging on Brain Injury Prediction in Rotational Head Trauma—A Parameter Study with a Rat Finite Element Model. Traffic Injury Prevention 16, 91-99.
Battaglia, F. P., Kalenscher, T., Cabral, H., Winkel, J., Bos, J., Manuputy, R., . . . Pennartz, C. (2009). The lantern: an ultra-light micro-drive for multi-tetrode recordings in mice and other small animals. Jornal of Neuroscience Methods, 291-300.
Baumgartner, D., Lamy, M., & Willinger, R. (2009). Finite element analysis of traumatic brain injuries mechanisms in the rat. IRCOBI Conference, (pp. 97-108). York (UK).
Betten, J. (2008). Creep Mechanics. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag .
Camilo, L. M., Motta-Ribeiro, G. C., de Ávila, M. B., Paula, L. F., de Abreu, M. B., Carvalho, A. R., & Zin, W. A. (2018). Variable Ventilation Associated With Recruitment Maneuver Minimizes Tissue Damage and Pulmonary Inflammation in Anesthetized Lung-Healthy Rats. Anesthesia & Analgesia, 784-791.
Cook, R. D. (1995). Finite element modeling for stress analysis. New York: John Wiley & sons, inc.
Cops, J., Mullens, W., Verbrugge, F. H., Swennen, Q., Reynders, C., Penders, J., . . . Hansen, D. (2018). Selective abdominal venous congestion to investigate cardiorenal interactions in a rat model. PLOS One.
De Roeck, W. (2020). Finite element based desing: pre-processing. KU Leuven.
Delbeke, J., Haesler, S., & Prodanov, D. (2020). Failure Modes of Implanted Neural. In L. Guo, Neural Interface Engineering: Linking the Physical World and the Nervous System (pp. 123-172). Switzerland: Springer.
Eftekhari, S., Westgate, C. S., Johansen, K. P., Bruun, S. R., & Jensen, R. H. (2012). Long-term monitoring of intracranial pressure in freely-moving rats; impact of different physiological states. Fluids and Barriers of the CNS, 17-39.
Fung, Y. (1981). Biomechanics, Mechanical Properties of Living Tissues. New York: Springer.
Gefen, A., Gefen, N., Zhu, Q., Raghupathi, R., & Margulies, S. S. (2003). Age-Dependent Changes in Material Properties of the Brain and Braincase of the Rat. Journal of neurotrauma, Vol. 20, No. 11, 1163-1177.
Gilletti, A., & Muthuswamy, J. (2006). Brain micromotion around implants in the rodent somatosensory cortex. Journal of Neural Engineering, 189-195.
Guillaume, A., Osmont, D., Gaffie, D., Sarron, J., & Quandieu, P. (1997). Effects of perfusion on the mechanical behavior of the brain exposed to hypergravity. Journal of Biomechanics, Vol. 30, No. 4, 383-389.
Hamilton, W. J. (1982). Textbook of human anatomy. London and Basingstoke: The Macmillan Press LTD.
Holzapfel, G. A., & Ogden, R. W. (2006). Mechanics of Biological Tissue. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag.
Hopcroft, M. A., Nix, W. D., & Kenny, T. W. (2010). What is the Young's modulus of silicon? . Journal of microelectromechanical systems, Vol. 19, No. 2, 229-238.
Interlink Electronics. (2021). Interlink Electronics FSR Force Sensing Resistors. FSR Integration Guide, 1-32.
Karimi, A., & Navidbakhsh, M. (2014). An experimental study on the mechanical properties of rat brain tissue using different stress-strain definitions. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 1623-1630.
Kobayashi, S., Yano, M., Kohno, M., Obayashi, M., Hisamatsu, Y., Ryoke, T., . . . Matsuzaki, M. (1996). Influence of aortic impedance on the development of pressure-overload left ventricular hypertrophy in rats. American Heart Association, Vol. 94, No. 12, 3362-3368.
Krenk, S., & Høgsberg, J. (2013). Statics and mechanics of structures. Dordrecht: Springer.
Ledberg, A., & Robbe, D. (2011). Locomotion-Related Oscillatory Body Movements at 6–12 Hz Modulate the Hippocampal Theta Rhythm. PLoS ONE, 1-10.
Mangelschots, J. (2021, February 24). Home. Retrieved from Strain2Data: https://www.strain2data.eu/
Mao, H., Zhang, L., Yang, K. H., & King, A. I. (2006). Application of a finite element model of the brain to study traumatic brain injury mechanisms in the rat. Stapp Car Crach Journal , Vol. 50, 583-600.
Martin, R. B., Burr, D. B., Sharkey, N. A., & Fyhrie, D. P. (2015). Skeletal Tissue Mechanics. New York: Springer .
Materialise. (2020, November 2). Metal 3D Printing. Retrieved from Materialise: https://www.materialise.com/en/manufacturing/3d-printing-technology/met…
Mautz, W. J., & Bufalino, C. (1989). Breathing pattern and metabolic rate responses of rats exposed to ozone . Respiration Physiolog, 69-78.
Naessens, D. M., Vos, J. d., VanBavel, E., & Bakker, E. N. (2018). Blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barrier permeability in spontaneously hypertensive rats. Fluids and Barriers of the CNS, 15-26.
Nanotec. (2021, February 16). Home. Retrieved from Nanotec: https://en.nanotec.com/
NERF. (2021, April 12). Responsible research. Retrieved from nerf.be: https://www.nerf.be/responsible-research-1
Nickson, C. (2020, November 3). Lung Recruitment Manoeuvres in ARDS. Retrieved from Life in the fastlane: https://litfl.com/lung-recruitment-manoeuvres/
Nowak, K., Mix, E., Gimsa, J., Strauss, U., Sriperumbudur, K. K., Benecke, R., & Gimsa, U. (2011). Optimizing a Rodent Model of Parkinson’s Disease for Exploring the Effects and Mechanisms of Deep Brain Stimulation. Parkinson's Disease, 1-19.
ONELAB. (2021, April 8). Open Numerical Engineering LABoratory. Retrieved from ONELAB: https://onelab.info/
Pasquet, M. O., Tihy, M., Gourgeon, A., Pompili, M. N., Godsil, B. P., Léna, C., & Dugué, G. P. (2016). Wireless inertial measurement of head kinematics in freely-moving rats. Scientific Reports, 1-13.
Polanco, M., Bawab, S., & Yoon, H. (2016). Computational Assessment of Neural Probe and Brain Tissue Interface under Transient Motion. Biosensors 6, 27, 1-13.
Princeton University. (2020, October 30). Composite materials. Retrieved from Princeton University: https://www.princeton.edu/~humcomp/bikes/design/desi_30.htm#:~:text=Com….
Prodanov, D., & Delbeke, J. (2016). Mechanical and biological interactions of implants with the brain and their impact on implant design. Frontiers in Neuroscience, 10:11.
Rashid, B., Destrade, M., & Gilchrist, M. (2012). Mechanical characterization of brain tissue in compression at dynamic strain rates. Journal of the mechanical behavior of biomedical materials, Vol. 10, 23-28.
Schulz, H., & Muhle, H. (2000). Chapter 16 - Respiration. In G. J. Krinke, The Laboratory Rat (pp. 323-344). Stein: Academic Press.
Sengupta, P. (2013). The laboratory rat: relating its age with human's. International Journal of Preventive Medicine, 624-630.
Shafieian, M., Darvish, K. K., & Stone, J. R. (2009). Changes to the viscoelastic properties of brain tissue after traumatic axonal injury. Journal of Biomechanics, 2136-2142.
Sharp, P. E., Tinkelman, A., & Cho, J. (2001). Angular Velocity and Head Direction Signals Recorded From the Dorsal Tegmental Nucleus of Gudden in the Rat: Implications for Path Integration in the Head Direction Cell Circuit. Behavioral Neuroscience, 571-588.
Shulyakov, A. V., Fernando, F., Cenkowski, S. S., & Bigio, M. R. (2009). Simultaneous determination of mechanical propertiesand physiologic parameters in living rat brain. Biomechanics and Modeling in Mechanobiology, Springer-Verlag, 415-425.
Subbaroyan, J., Martin, D. C., & Kipke, D. R. (2005). A finite-element model of the mechanical effects of implantable microelectrodes in the cerebral cortex. Journal of Neural Engineering 2, 103-113.
University of Washington. (2021, April 12). Interaural line. Retrieved from BrainInfo: http://braininfo.rprc.washington.edu/CentralDirectoryDefinition.aspx?ID…
van Daal, R. J., Sun, J.-J., Ceyssens, F., Michon, F., Kraft, M., Puers, R., & Kloosterman, F. (2020). System for recording from multiple flexible polyimide neural probes in freely behaving animals. Journal of Neural Engineering, 1-13.
Vincent, J. (2012). Structural Biomaterials. Princeton: Princeton University Press.
Vishay Precision Group, Inc. (2021, March 19). Premier Solutions for Stress Analysis and Sensor Design. Retrieved from micro-measurements: https://micro-measurements.com/
VWR. (2015, March). Agaroses. Retrieved from https://at.vwr.com/assetsvc/asset/de_AT/id/15973021/contents
Wu, J., Lei, L., Chen, X., Cai, X., Li, Y., & Han, T. (2014). A Three-Dimensional Microdisplacement Sensing System Based. Sensors, 20533-20542.
Yang, P., Wang, Z., Zhang, Z., Liu, D., Manolios, E. N., Chen, C., . . . Chen, N. (2018). The extended apllication of the rat brain in stereotaxic coordinates in rats of various body weight. Journal of Neuroscience Methods, 60-69.
Zhou, R., Li, Y., Cavanaugh, J. M., & Zhang, L. (2020). Investigate the Variations of the Head and Brain Response in a Rodent Head Impact Acceleration Model by Finite Element Modeling. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 1-16.
