Antibiotica voor oma?
- ArnaudDe Clercq
Antibiotica kennen we allemaal. Er wordt ons bovendien regelmatig op het hart gedrukt dat we niet lichtzinnig mogen omspringen met deze wondergeneesmiddelen. Toch blijkt dat over kundig antibioticagebruik bij bepaalde bevolkingsgroepen erg weinig geweten is. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de oudere bevolkingslagen.
Ouderen en antibiotica: een inleiding:
Antibiotica zijn de geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van bacteriële infecties. De komst van de antibiotica in de 20ste eeuw bracht een ware medische revolutie met zich mee. Plots was er een pasklaar antwoord op een hele waaier aan nare ziekten. Bovendien werden er allerlei nieuwe interventies zoals complexe chirurgie en orgaantransplantatie mogelijk. De antibiotische droom werd echter ruw verstoord door het ontstaan van resistente ziektekiemen. Dit zijn bacteriën die er met een verscheidenheid van slinkse manieren in slagen om het dodende effect van antibiotica te ontlopen. Ontwikkeling van resistentie is helaas een fenomeen dat obligaat bij antibioticagebruik hoort. Het is geweten dat resistentievorming veel sneller optreedt bij onoordeelkundig gebruik van antibiotica. Onder onoordeelkundig gebruik vallen bijvoorbeeld het onnodig voorschrijven van antibiotica (bij een virale infectie), of het niet volledig innemen van een kuur. Bijgevolg moet men om oordeelkundig te kunnen voorschrijven zo veel mogelijk inzicht verwerven in ‘optimaal antibioticagebruik’. Hierbij worden er antwoorden gezocht op vragen met betrekking tot dosis, behandelingsduur en aantal giften per dag. Daarom wordt er door de farmaceutische bedrijven en academische centra heel wat onderzoek verricht naar hoe antibiotica zich gedragen in het menselijk lichaam, en hoe antibiotica inwerken op bacteriële ziekteverwekkers. Een manier om data te verzamelen, is door het op vaste tijdstippen afnemen van bloedstalen bij patiënten of gezonde vrijwilligers die antibiotica toegediend krijgen. Een caveat hierbij is dat de voorwaarden waaraan een studiedeelnemer moet voldoen vaak erg stringent zijn. Zodoende worden er belangrijke bevolkingsgroepen uit het onderzoek geweerd. Voorbeelden hiervan zijn bijv. zwangere vrouwen of bejaarden. Zeker bij ouderen is dit een niet te verwaarlozen probleem. Hoewel momenteel 8,9% van de Belgische bevolking ouder is dan 75 jaar, zijn ouderen vaak ondervertegenwoordigd in studies. Nochtans zijn ouderen belangrijke consumenten van antibiotica. Naarmate mensen ouder worden, vallen ze steeds vaker ten prooi aan infectieziekten. Dit komt door een veelheid aan factoren. Zo is er het fenomeen van ‘immunosenescentie’, waarbij het verouderende immuunsysteem steeds minder krachtig kan reageren. Daarnaast worden sommige ouderen minder zelfredzaam, waardoor ze vaker beroep moeten doen op zorginstellingen. Het meer frequente contact met deze instellingen zorgt voor een toegenomen blootstelling aan ziekteverwekkers. Bovendien is de gezondheidstoestand van een oudere niet zelden erg complex. De combinatie van een afgenomen spiermassa, de aanwezigheid van meerdere chronische ziekten die worden behandeld met een ware medicatiecocktail en de toegenomen zorgafhankelijkheid vormt een entiteit die samen het ‘geriatrisch profiel’ wordt genoemd. Wanneer een oudere met een geriatrisch profiel nood heeft aan antibiotica, komt men in een soort ‘terra incognita’. Welk effect zal de thuismedicatie hebben op de behandeling met antibiotica? Zal de veranderde lichaams-samenstelling een effect hebben op de verdeling van het geneesmiddel? De hamvraag is bovendien: Is leeftijd an sich voldoende reden om dosisaanpassingen door te voeren?
Deelnemers van dagen
Er worden 64 patiënten bereid gevonden om deel te nemen aan de studie. Dit zijn stuk voor stuk individuen ouder dan 75 jaar met een uitgesproken geriatrisch profiel, die zich op de dienst Spoedgevallen van het UZ Gent hebben gepresenteerd met tekenen van een infectieuze ziekte. Patiënten bij wie vervolgens het antibioticum amoxicilline-clavulaanzuur of piperacilline-tazobactam intraveneus werd opgestart, kwamen in aanmerking om deel te nemen aan het onderzoek. Bij deze 64 personen werden in totaal 370 bloedafnames verricht, die de onderzoekers in staat stelden om het algemene verloop van de antibioticaspiegels in kaart te brengen. De blauwe lijn op de centrale figuur toont grosso modo hoe de antibiotica-concentratie in het bloed evolueert. Een opgaande fase terwijl de antibioticumbaxter inloopt, en een neergaande fase terwijl het lichaam het geneesmiddel langzaam uit het lichaam verwijdert. Idealiter blijft de blauwe lijn hierbij boven de rode lijn, die de ‘minimaal inhibitorische concentratiespiegel’ of ‘MIC’ voorstelt. De MIC is de laagst mogelijke concentratie van antibiotica waarbij er een dodend of ‘groeistop’ effect kan worden waargenomen. Bij de onderzochte studie- antibiotica zien we een optimaal genezend effect, wanneer de bloedspiegels 30 à 50% van de tijd boven de MIC blijven. Daarnaast mag de maximale antibioticumconcentratie (blauwe piek) nooit te hoog worden, aangezien er dan sneller ongewenste bijwerkingen zouden kunnen optreden.
Een adequate dosering?
De resultaten van deze studie tonen vooral dat de antibioticaconcentraties die na de eerste toediening worden bereikt, in ruim één derde van de patiënten niet gedurende 50% van de tijd boven de MIC uitstijgen. Deze bevinding is een argument dat de huidige standaard doseerschema’s die in de Belgische ziekenhuizen gehanteerd worden, misschien niet optimaal geschikt zijn voor gebruik bij geriatrische ouderen. Evenwel moet worden opgemerkt dat deze vaststelling niet meteen kon worden gelinkt aan een slechtere genezing of overleving. Als tweede punt zien we dat bijwerkingen van geneesmiddelen vaker voorkomen bij oudere dan bij jongere patiënten. Er kan echter niet worden aangetoond dat patiënten met hogere antibioticaconcentraties in het bloed, vaker nevenwerkingen vertonen. Op de centrale vraag of leeftijd een onafhankelijk variabele is die noopt tot een aangepast doseerregimen, moet negatief worden geantwoord. Ouder worden, en ziek worden zijn geen synoniemen. Zodoende kunnen mensen die gezond oud worden gerust de standaarddosis ontvangen die ook aan jongere patiënten wordt gegeven, zonder dat een puur leeftijdsgebonden correctie zich opdringt. De belangrijkste parameter met effect op de antibioticaspiegels is de nierfunctie. Het afnemen van de nierfunctie bij het voortschrijden van de leeftijd is een goed gedocumenteerd verschijnsel. Op heden wordt de nierfunctie berekend aan de hand van formules gebaseerd op creatinine-waarden. Creatinine is een afvalstofje dat wordt geproduceerd door de skeletspieren. In deze thesis komt naar voren dat creatinineformules voor nierfunctie soms erg onbetrouwbaar kunnen zijn bij frêle bejaarden. Bepalen van de nierfunctie aan de hand van andere merkers, zoals cystatine c, biedt mogelijk een waardevol alternatief. Tot slot kan worden besloten dat bijkomend wetenschappelijk onderzoek met nadruk op oudere patiënten zich opdringt.
Bibliografie
REFERENTIES
1. Statbel. Online oktober 2020. Opgehaald op 13 november 2020, van https://statbel.fgov.be/sites/default/files/files/documents/NL_kerncijf… 2. Populationpyramid. Online december 2019. Opgehaald op 13 november 2020, van https://www.populationpyramid.net/belgium/2019/ 3. De Spiegeleer B, Wynendaele E, Bracke N, Veryser L, Taevernier L, Degroote A, et al. Regulatory development of geriatric medicines: To GIP or not to GIP? Ageing Res Rev. 2016;27:23- 36. 4. Hazra NC, Rudisill C, Gulliford MC. Determinants of health care costs in the senior elderly: age, comorbidity, impairment, or proximity to death? Eur J Health Econ. 2018;19(6):831-42. 5. Shenoy P, Harugeri A. Elderly patients' participation in clinical trials. Perspect Clin Res. 2015;6(4):184-9. 6. Yoshikawa TT. Epidemiology and unique aspects of aging and infectious diseases. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2000;30(6):931-3. 7. Petrovic M. Cursus Geriatrie: uit PROBLEMEN VAN DE OUDERE. Universiteit Gent. 2020. 8. Weber S, Mawdsley E, Kaye D. Antibacterial Agents in the Elderly. Infectious Disease Clinics of North America. 2009;23(4):881-98. 9. Bellmann-Weiler R, Weiss G. Pitfalls in the diagnosis and therapy of infections in elderly patients- -a mini-review. Gerontology. 2009;55(3):241-9. 10. Haeseker M, Havenith T, Stolk L, Neef C, Bruggeman C, Verbon A. Is the standard dose of amoxicillin-clavulanic acid sufficient? BMC Pharmacol Toxicol. 2014;15:38. 11. Calderón-Larrañaga A, Vetrano DL, Onder G, Gimeno-Feliu LA, Coscollar-Santaliestra C, Carfí A, et al. Assessing and Measuring Chronic Multimorbidity in the Older Population: A Proposal for Its Operationalization. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(10):1417-23. 12. Dejaeger M, Gielen E, Vandewoude M, Milisen K, Laurent M, Vanderschueren D, et al. Frailty: A syndrome at the core of geriatric medicine. Tijdschrift voor Geneeskunde. 2011;67(22):1059-70. 13. Lefebvre R. Cursus farmacologie: uit FARMACOLOGIE. Universiteit Gent. 2018. 14. Roberts JA, Paul SK, Akova M, Bassetti M, De Waele JJ, Dimopoulos G, et al. DALI: defining antibiotic levels in intensive care unit patients: are current beta-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis. 2014;58(8):1072-83. 15. BCFI. Online februari 2018. Opgehaald op 14 november 2020, van http://bijsluiters.faggafmps.be/registrationSearchServlet?key=BE271196&leafletType=skp 16. BCFI. Online juni 2016. Opgehaald 14 november 2020, van bijsluiters.fagg-afmps.be/registrationSearchServlet?key=BE347873&leafletType=skp 17. Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly. Drug Metab Rev. 2009;41(2):67- 76. 18. Mangoni AA, Jackson SH. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications. British journal of clinical pharmacology. 2004;57(1):6-14. 19. Veiga RP, Paiva JA. Pharmacokinetics-pharmacodynamics issues relevant for the clinical use of beta-lactam antibiotics in critically ill patients. Critical care (London, England). 2018;22(1):233. 20. Le Couteur DG, Blyth FM, Creasey HM, Handelsman DJ, Naganathan V, Sambrook PN, et al. The association of alanine transaminase with aging, frailty, and mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(7):712-7. 21. Solensky R. Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Clin Rev Allergy Immunol. 2003;24(3):201-20. 22. Crass RL, Pai MP. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of β-Lactamase Inhibitors. Pharmacotherapy. 2019;39(2):182-95. 23. Westphal JF, Brogard JM, Caro-Sampara F, Adloff M, Blicklé JF, Monteil H, et al. Assessment of biliary excretion of piperacillin-tazobactam in humans. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1997;41(8):1636-40. 24. Denic A, Lieske JC, Chakkera HA, Poggio ED, Alexander MP, Singh P, et al. The Substantial Loss of Nephrons in Healthy Human Kidneys with Aging. J Am Soc Nephrol. 2017;28(1):313-20. 25. Noreddin AM, El-Khatib W, Haynes V. Optimal dosing design for antibiotic therapy in the elderly: a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2008;3(1):45-52. 26. Carlier M, Noë M, De Waele JJ, Stove V, Verstraete AG, Lipman J, et al. Population pharmacokinetics and dosing simulations of amoxicillin/clavulanic acid in critically ill patients. Journal 49 of Antimicrobial Chemotherapy. 2013;68(11):2600-8. 27. Huttner A, Harbarth S, Hope WW, Lipman J, Roberts JA. Therapeutic drug monitoring of the beta-lactam antibiotics: what is the evidence and which patients should we be using it for? J Antimicrob Chemother. 2015;70(12):3178-83. 28. Herring AR, Williamson JC. Principles of Antimicrobial Use in Older Adults. Clinics in Geriatric Medicine. 2007;23(3):481-97. 29. Thiem U, Heppner HJ, Pientka L. Elderly patients with community-acquired pneumonia: optimal treatment strategies. Drugs Aging. 2011;28(7):519-37. 30. Ellis K, Rubal-Peace G, Chang V, Liang E, Wong N, Campbell S. Antimicrobial stewardship for a geriatric behavioral health population. Antibiotics. 2016;5(1). 31. Truninger K. [Diarrhea in the elderly]. Ther Umsch. 2014;71(9):545-50. 32. J.M. Flacker: The Big Ten of Geriatrics, Emory University, Department of Geriatric Medicine. Online november 2018. Opgehaald op 14 november 2020, van http://medicine.emory.edu/documents/geriatrics/computer-based-learning-… 33. Parameswaran Nair N, Chalmers L, Peterson GM, Bereznicki BJ, Castelino RL, Bereznicki LR. Hospitalization in older patients due to adverse drug reactions -the need for a prediction tool. Clin Interv Aging. 2016;11:497-505. 34. Vandael E., Magerman K., Catry B. Belgian Hospitals – Surveillance of Antimicrobial Consumption (BeH-SAC): 15-year evolution (2003-2017) of antimicrobial consumption in Belgian hospitals. Online 2019. Opgehaald op 22 november 2020, van https://www.sciensano.be/sites/default/files/national_report_beh-sac_20…- _version_20190315.pdf 35. Drawz SM, Bonomo RA. Three decades of beta-lactamase inhibitors. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):160-201. 36. Farmacotherapeutisch kompas amoxicilline/clavulaanzuur. Online 2011. Opgehaald op 22 november 2020, van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/a… 37. Owens RC, Jr. An overview of harms associated with beta-lactam antimicrobials: where do the carbapenems fit in? Critical care (London, England). 2008;12 Suppl 4:S3. 38. deLemos AS, Ghabril M, Rockey DC, Gu J, Barnhart HX, Fontana RJ, et al. AmoxicillinClavulanate-Induced Liver Injury. Dig Dis Sci. 2016;61(8):2406-16. 39. Farmacotherapeutisch kompas piperacilline/tazobactam. Online 2011. Opgehaald op 22 november 2020, van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/p/p… 40. Schiller LR. Chronic Diarrhea Evaluation in the Elderly: IBS or Something Else? Curr Gastroenterol Rep. 2019;21(9):45. 41. Saga S, Vinsnes AG, Mørkved S, Norton C, Seim A. Prevalence and correlates of fecal incontinence among nursing home residents: a population-based cross-sectional study. BMC Geriatr. 2013;13:87. 42. Foubert K, Mehuys E, Claes L, Van Den Abeele D, Haems M, Somers A, et al. A shared medication scheme for community dwelling older patients with polypharmacy receiving home health care: role of the community pharmacist. Acta Clin Belg. 2019;74(5):326-33. 43. Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, et al. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(5):507-19. 44. Neuhauser MM, Danziger LH. Beta-lactam antibiotics. Drug Interactions in Infectious Diseases: Springer; 2001. p. 151-84. 45. Levey AS, Inker LA, Coresh J. Chronic kidney disease in older people. Jama. 2015;314(6):557- 8. 46. Iversen E, Bodilsen AC, Klausen HH, Treldal C, Andersen O, Houlind MB, et al. Kidney function estimates using cystatin C versus creatinine: Impact on medication prescribing in acutely hospitalized elderly patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;124(4):466-78. 47. Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR estimation: from physiology to public health. Am J Kidney Dis. 2014;63(5):820-34. 48. Dhondt A. Onderzoeksmethoden in de nefrologie, partim nefrologie: uit cursus PROBLEMEN VAN LONGEN, BLOEDVORMENDE ORGANEN EN NIEREN. Universiteit Gent, 2019. 49. Rule AD, Kremers WK. What Is the Correct Approach for Comparing GFR by Different Methods across Levels of GFR? Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1518-21. 50. Bevc S, Hojs R, Ekart R, Gorenjak M, Puklavec L. Simple cystatin C formula compared to sophisticated CKD-EPI formulas for estimation of glomerular filtration rate in the elderly. Ther Apher 50 Dial. 2011;15(3):261-8. 51. Pasala S, Carmody JB. How to use... serum creatinine, cystatin C and GFR. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2017;102(1):37-43. 52. Bacchetta J, Cochat P, Rognant N, Ranchin B, Hadj-Aissa A, Dubourg L. Which creatinine and cystatin C equations can be reliably used in children? Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(3):552-60. 53. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters Version 10.0. Online 2020. Opgehaald op 23 november 2020, van https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint… _Tables.pdf 54. Samaey P. Evaluatie van het gebruik van antibiotica bij gehospitaliseerde geriatrische patiënten. MASTERPROEF voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde, richting geriatrie, Universiteit Gent 2015-2016. 55. Singh R, Kim A, Tanudra MA, Harris JJ, McLaughlin RE, Patey S, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of a β-lactam and β-lactamase inhibitor combination: a novel approach for aztreonam/avibactam. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2015;70(9):2618-26. 56. De Waele JJ, Lipman J, Akova M, Bassetti M, Dimopoulos G, Kaukonen M, et al. Risk factors for target non-attainment during empirical treatment with β-lactam antibiotics in critically ill patients. Intensive Care Med. 2014;40(9):1340-51. 57. Cartet-Farnier E, Goutelle-Audibert L, Maire P, De la Gastine B, Goutelle S. Implications of using the MDRD or CKD-EPI equation instead of the Cockcroft-Gault equation for estimating renal function and drug dosage adjustment in elderly patients. Fundam Clin Pharmacol. 2017;31(1):110-9. 58. Delanaye P, Cavalier E, Moranne O, Lutteri L, Krzesinski JM, Bruyère O. Creatinine-or cystatin C-based equations to estimate glomerular filtration in the general population: impact on the epidemiology of chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2013;14:57. 59. Van Den Noortgate NJ, Janssens WH, Delanghe JR, Afschrift MB, Lameire NH. Serum cystatin C concentration compared with other markers of glomerular filtration rate in the old old. J Am Geriatr Soc. 2002;50(7):1278-82. 60. Kaltenbach G, Heitz D. [Antibiotic-associated diarrhea in the elderly]. Rev Med Interne. 2004;25(1):46-53. 61. Mitchell SJ,
