De Zware Lasten na Kanker bij Kinderen: een Muizenstudie over Cognitieve Moeilijkheden door Chemotherapie en Maternal Separation

Sien

Verelst

Inleiding

“Kinderen moeten kind kunnen zijn,” zegt men in mijn omgeving wel eens hoofdschuddend wanneer een jong iemand wordt opgezadeld met een te grote verantwoordelijkheid. Maar wat betekent dat precies, ‘kind kunnen zijn’? Welke verantwoordelijkheden of lasten zijn (nog) niet bedoeld om op de schouders van een kind te rusten? Op deze vraag bestaan honderden mogelijke antwoorden.

Illustratie Kinderkanker

Mijn thesisonderzoek van afgelopen academiejaar gaat over één van deze lasten, namelijk de gevolgen van een chemobehandeling na kanker in de kindertijd. Gezien de overlevingsgraad van kinderkanker inmiddels 81% is, is het meer dan ooit tijd om, naast overleving, ook te focussen op de levenskwaliteit na kanker (Gatta et al., 2014). Mijn muizenstudie was deel van een groep projecten die de gevolgen van chemotherapie bij kinderen gediagnosticeerd met acute lymfocytische leukemie (ALL, één van de meest voorkomende kinderkankers) in kaart willen brengen. Zo hoopt men in de toekomst preventief te kunnen ingrijpen op de langetermijngevolgen van kankerbehandelingen. In deze inleiding vertel ik kort wat reeds geweten is over kinderkanker, de behandeling ervan en waarom dit soort onderzoek belangrijk is. Vervolgens leg ik uit hoe we dit probeerden te vertalen naar een dierenexperiment.

Een vaak voorkomend medicijn in de chemobehandeling voor ALL is methotrexaat (MTX) (von Stackelberg et al., 2008). Hiervan worden veel negatieve gevolgen gerapporteerd, zoals verminderde aanmaak van neuronen, verminderde bloedtoevoer, celdood van gezonde cellen en schade aan de witte massa (Seigers et al., 2011). Hoewel MTX bijdraagt aan betere overlevingskansen, komt deze genezing niet zonder een prijs. Zo zal 17-33% van de kinderkankerpatiëntjes later meer kans hebben op lichamelijke, psychologische, sociale en cognitieve problemen als gevolg van de giftigheid van hun behandeling (Seigers et al., 2011; de Fine Licht et al., 2017). Ze hebben nog vele mijlpalen in het vooruitzicht (een opleiding, carrière, eventueel een gezin stichten…) waardoor de langetermijneffecten van chemotherapie een grote impact hebben op hun leven, dat van hun families en de samenleving (Askins & Moore, 2008; Robison et al., 2005).

Een kind ondergaat kanker niet alleen. Achter elk kind staat een gezin, een familie en vaak nog een groter netwerk. Kinderkanker heeft een enorme impact en wordt gezien als één van de meest stresserende gebeurtenissen die je als gezin kan meemaken (Kaatsch, 2006; Orbuch et al., 2005). Een grote uitdaging is dat kinderkanker plaatsvindt tijdens een belangrijke ontwikkelingsperiode. Hechting is noodzakelijk om een kind veilig te laten opgroeien, maar de timing en kwaliteit ervan bepaalt hun verdere ontwikkeling (Malekpour, 2007). Hechting wordt verdeeld in twee grote categorieën: veilige en onveilige hechting (Granqvist et al., 2017). Dit bepaalt de manier waarop een kind reageert op emotionele gebeurtenissen en in welke mate ze daarbij kunnen rekenen op ouderlijke steun (Fearon et al., 2010). Een kankerdiagnose bij kinderen zorgt ervoor dat ze vaak lange tijd van hun ouders gescheiden worden (Arruda-Colli et al., 2018), wat hechting moeilijk kan maken. De gevolgen zijn onvoorspelbaar. Onveilige hechting kan leiden tot een reeks aan problemen en risico’s, zoals depressie, zelfmoord, middelenmisbruik, roken, moeite met sociale interacties en emotieregulatie, angst, enz. (Naveed et al., 2016; Peña et al., 2019).

Omwille van bovenstaande moeilijkheden werd in deze muizenstudie MTX toegediend aan muizenpups en pasten we het maternal separation (MS) paradigma toe (Peña et al., 2019). MS wordt gebruikt om vroege levensstress na te bootsen in dieren, zoals hier het langdurig gescheiden zijn van ouder en kind (Nishi, 2020).

Methoden

Aangezien onderzoek bij doen bij kinderkankerpatiëntjes erg lastig is, is het belangrijk eerst een goed zicht te krijgen op wat er precies scheelt. Dit kunnen we ‘makkelijker’ onderzoeken met dieren, zoals muizen. In dit onderzoek werden de muizenpups vanaf dag 10 na de geboorte t.e.m. dag 18 onderworpen aan het MS paradigma. Hiervoor werden de muizenpups (op een onvoorspelbaar tijdstip) gedurende 3 tot 4 uur van hun moeder gescheiden. De controlegroep bleef de hele tijd bij de moeder maar werden ook even opgetild. Op dag 21 werd de moeder weggehaald (dit noemen we ‘weaning’) en kregen ze hun eerste MTX-injectie. De tweede en derde injecties volgden op dag 28 en dag 35. De controlegroep kreeg ook injecties, maar met een placebo. Wanneer de muizen nadien volwassen werden (rond dag 70), namen we allerlei gedragstesten af om te kijken hoe de chemobehandeling hun prestaties beïnvloed had. Zo boden we de muizen sociale interacties aan, lieten we hen terreinen verkennen, zwemmen, een waterdoolhof doorlopen, enz. In dit onderzoek gingen we er dus vanuit dat de effecten van de chemo op de hersenen zichtbaar zouden zijn in het gedrag van de dieren.

Tijdlijn Experiment

Resultaten

Bij de muizenpups die MTX kregen, zagen we een lager lichaamsgewicht. Dit herstelde zich wanneer ze volwassen waren. Tijdens de gedragstesten observeerden we, ondanks andere verwachtingen, weinig depressief of angstig gedrag. We zagen wel enkele verschillen in sociaal gedrag. Soortgenoten leken minder geïnteresseerd in sociale interacties met de muizen die MTX kregen. Sommige muizen die MTX kregen, leken zelf ook minder geïnteresseerd in sociaal contact. Muizen die MS ondergingen vertoonden regelmatig ook vertraagde bewegingen en leken soms geheugenproblemen te hebben. De resultaten tonen ons dat muizen uit de MS groep meer gevolgen lijken te vertonen die we aanvankelijk verwacht hadden bij de chemogroep.

Conclusie

Hoewel we de cognitieve problemen die kinderkankerpatiëntjes ervaren in het dagelijks leven nog niet naar waarheid konden nabootsen in dieren, zet elk onderzoek als dit ons een stapje verder op weg. Het is mogelijk dat de hoeveelheid/soort chemo die de muizen kregen niet optimaal was om op te merken in gedragstesten. Soortgenoten lijken echter wel chemo op te merken in contact aangezien ze minder interesse toonden in chemomuizen. Het kan ook dat de gedragseffecten van chemo stabiliseerden in de volwassenheid, net zoals de lichaamsgewichten. Veel verklaringen zijn mogelijk.

Ondanks de subtiele effecten, is het belangrijk dit soort onderzoek verder te zetten met grotere steekproeven en verbeterde onderzoeksopzetten. De strijd tegen kinderkanker is nog lang niet gestreden en meer onderzoek zal ook meer inzicht geven in hoe we hun levenskwaliteit op termijn kunnen verbeteren!

Bibliografie

Alzoubi, K. H., Abdul-Razzak, K. K., Khabour, O. F., Al-Tuweiq, G. M., Alzubi, M. A., & Alkadhi, K. A., (2009). Adverse effect of combination of chronic psychosocial stress and high fat diet on hippocampus-dependent memory in rats. Behavioral Brain Research, 204(1), 117–123. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2009.05.025

Amatoury, M., Maguire, A. M., Olivier, J., Barton, B., Gabriel, M., Dalla-Pozza, L., Steinbeck, K. S., & Battisti, R. A., (2018). Salivary cortisol reveals overt and hidden anxiety in survivors of childhood cancer attending clinic. Journal of Affective Disorders, 240, 105–112. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.07.035

Arruda-Colli, M. N., Bedoya, S. Z., Muriel, A., Pelletier, W., & Wiener, L., (2018). In good times and in bad: what strengthens or challenges a parental relationship during

a child's cancer trajectory? Journal of Psychosocial Oncology, 36(5), 635–648. https://doi.org/10.1080/07347332.2018.1485813

Bakitas, M. A., (2007). Background Noise: The Experience of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Nursing Research (New York), 56(5), 323–331. https://doi.org/10.1097/01.NNR.0000289503.22414.79

Bazyar, S., Inscoe, C.R., Benefield, T., Zhang, L., Lu, J., Zhou, O., Le,e Y. Z., (2017). Neurocognitive sparing of desktop microbeam irradiation. Radiat Oncol. 2017 Aug 11;12(1):127. doi: 10.1186/s13014-017-0864-2. PMID: 28800740; PMCID: PMC5554005.

Bisen-Hersh, E. B., Hineline, P. N., & Walker, E. A. (2013). Effects of early chemotherapeutic treatment on learning in adolescent mice: Implications for cognitive impairment and remediation in childhood cancer survivors. Clinical Cancer Research, 19(11), 3008–3018. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3764

Blackburn, L. M., Bender, S., & Brown, S., (2019). Acute Leukemia: Diagnosis and Treatment. Seminars in Oncology Nursing, 35(6), 150950–150950. https://doi.org/10.1016/j.soncn.2019.150950

Bretherton, I., (1992). The Origins of Attachment Theory. Developmental Psychology, 28(5), 759–775. https://doi.org/10.1037/0012-1649.28.5.759

Bridges, D.. (2017). Weight loss effects of methotrexate and cyclophosphamide. Oncotarget, 8(3), 5640–5640. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14569

Brown, R. E., Mathieson, W. B., Stapleton, J., & Neumann, P. E. (1999). Maternal Behavior in Female C57BL/6J and DBA/2J Inbred Mice. Physiology & Behavior, 67(4), 599-605. https://doi.org/10.1016/S0031-9384(99)00109-2

Brugnoletti, F., Morris, E. B., Laningham, F. H., Patay, Z., Pauley, J. L., Pui, C.-H., Jeha, S., & Inaba, H., (2009). Recurrent intrathecal methotrexate induced neurotoxicity in an adolescent with acute lymphoblastic leukemia: Serial clinical and radiologic findings. Pediatric Blood & Cancer, 52(2), 293–295. https://doi.org/10.1002/pbc.21764

Clanton, N. R., Klosky, J. L., Li, C., Jain, N., Srivastava, D. K., Mulrooney, D., Zeltzer, L., Stovall, M., Robison, L. L., & Krull, K. R., (2011). Fatigue, vitality, sleep, and neurocognitive functioning in adult survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer, 117(11), 2559–2568. https://doi.org/10.1002/cncr.25797

Cole, P. D., & Kamen, B. A., (2006). Delayed neurotoxicity associated with therapy for children with acute lymphoblastic leukemia. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, 12(3), 174–183. https://doi.org/10.1002/mrdd.20113

Copeland, D. R., Moore, B. D., Francis, D. J., Jaffe, N., & Culbert, S. J., (1996). Neuropsychologic effects of chemotherapy on children with cancer: a longitudinal

study. Journal of Clinical Oncology 14(10), 2826-35.

doi: 10.1200/JCO.1996.14.10.2826

Crawley, J. N., & Paylor, R. (1997). A Proposed Test Battery and Constellations of Specific

Behavioral Paradigms to Investigate the Behavioral Phenotypes of Transgenic and Knockout Mice. Hormones and Behavior, 31(3), 197–211. https://doi.org/10.1006/hbeh.1997.1382

D’Hooge, R., & De Deyn, P. P., (2001). Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory. Brain Research Reviews, 36(1), 60-90. https://doi.org/10.1016/S0165-0173(01)00067-4

Dube, S. R., Anda, R. F., Felitti, V. J., Chapman, D. P., Williamson, D. F., & Giles, W. H., (2001). Childhood Abuse, Household Dysfunction, and the Risk of Attempted Suicide Throughout the Life Span: Findings From the Adverse Childhood Experiences Study. JAMA : the Journal of the American Medical Association, 286(24), 3089–3096.https://doi.org/10.1001/jama.286.24.3089

Duschinsky, R., & Solomon, J., (2017). Infant disorganized attachment: Clarifying levels of analysis. Clinical Child Psychology and Psychiatry, 22(4), 524–538. https://doi.org/10.1177/1359104516685602

Elens, I., Dekeyster, E., Moons, L., & D'Hooge, R., (2019). Methotrexate Affects Cerebrospinal Fluid Folate and Tau Levels and Induces Late Cognitive Deficits in Mice. Neuroscience, 404, 62–70. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.01.024

Eryılmaz, E., & Canpolat, C., (2017). Novel agents for the treatment of childhood leukemia: An update. OncoTargets and Therapy, 10, 3299–3306. https://doi.org/10.2147/OTT.S126368

Fearon, R. P., Bakermans-Kranenburg, M. J., van IJzendoorn, M. H., Lapsley, A.-M., & Roisman, G. I., (2010). The Significance of Insecure Attachment and Disorganization in the Development of Childrens Externalizing Behavior: A Meta-Analytic Study. Child Development, 81(2), 435–456. https://doi.org/10.1111/j.1467-8624.2009.01405.x

Foster, J. B., & Maude, S. L., (2018). New developments in immunotherapy for pediatric leukemia. Current Opinion in Pediatrics, 30(1), 25–29. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000572

Gatta, G., Botta, L., Rossi, S., Aareleid, T., Bielska-Lasota, M., Clavel, J., Dimitrova, N., Jakab, Z., Kaatsch, P., Lacour, B., Mallone, S., Marcos-Gragera, R., Minicozzi, P., Sánchez-Pérez, M., Sant, M., Santaquilani, M., Stiller, C., Tavilla, A., Trama, A., ... Peris-Bonet, R., (2014). Childhood cancer survival in Europe 1999–2007: results of EUROCARE-5—a population-based study. The Lancet Oncology, 15(1), 35–47. https://doi.org/10.1016/S14702045(13)70548-5

Gibson, E. M., Nagaraja, S., Ocampo, A., Tam, L. T., Wood, L. S., Pallegar, P. N., Greene, J. J., Geraghty, A. C., Goldstein, A. K., Ni, L., Woo, P. J., Barres, B. A., Liddelow, S., Vogel, H., & Monje, M., (2019). Methotrexate Chemotherapy Induces Persistent Tri glial Dysregulation that Underlies Chemotherapy-Related Cognitive

Impairment. Cell, 176(1-2), 43–55.e13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.049 Gilbert, M. R., Harding, B., & Grossman, S., (1989). METHOTREXATE

NEUROTOXICITY - INVITRO STUDIES USING CEREBELLAR EXPLANTS

FROM RATS. Cancer Research (Chicago, Ill.), 49(9), 2502–2505.

Granqvist, P., Sroufe, L. A., Dozier, M., Hesse, E., Steele, M., van Ijzendoorn, M., Solomon,

J., Schuengel, C., Fearon, P., Bakermans-Kranenburg, M., Steele, H., Cassidy, J.,

Carlson, E., Madigan, S., Jacobvitz, D., Foster, S., Behrens, K., Rifkin-Graboi, A., Gribneau, N., ..., Duschinsky, R., (2017). Disorganized attachment in infancy: a review of the phenomenon and its implications for clinicians and policy-makers. Attachment & Human Development, 19(6), 534–558. https://doi.org/10.1080/14616734.2017.1354040

Heyman, M., Bacon, L., Baruchel, A., Bierings, M., Brito, M., Büchner, J., de Haas, V., De Moerloose, B., Duarte, J., Escherich, G., Flood, K., Halfon-Domenech, C., Hallböök, H., Hancock, J., Horstmann, M., Hough, R., Ifversen, M., Juhlin, J., ..., Zimmermann, M., (2020). ALLTogether1 – A treatment study protocol for the ALL Together Consortium for children and young adults (1-45 years of age) with newly diagnosed acute lymphoblastic leukaemia (ALL). ALL Together, 426.

Iwai, N., Shimada, A., Iwai, A., Yamaguchi, S., Tsukahara, H., & Oda, M., (2017). Childhood cancer survivors: Anxieties felt after treatment and the need for continued support. Pediatrics International, 59(11), 1140–1150. https://doi.org/10.1111/ped.13390

Kaatsch, P., Steliarova-Foucher, E., Crocetti, E., Magnani, C., Spix, C., & Zambon, P., (2006). Time trends of cancer incidence in European children (1978–1997): Report from the Automated Childhood Cancer Information System project. European Journal of Cancer (1990), 42(13), 1961–1971. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2006.05.014

Kannarkat, G., Lasher, E. E., & Schiff, D., (2007). Neurologic complications of chemotherapy agents. Current Opinion in Neurology, 20(6), 719–725. https://doi.org/10.1097/WCO.0b013e3282f1a06e

Kiani, F., Rasouli, N., Kashkoolinejad, T., Safarian, S., Zargar, S. J., & Sheibani, N., (2018). Methotrexate induced cell death mechanisms in MCF-7 adenocarcinoma breast cancer cells: Enhanced cytotoxicity following dff45

siRNA pre-treatment. Synergy (Elsevier), 7, 10–16.

https://doi.org/10.1016/j.synres.2018.08.002

Komada, M., Takao, K., & Miyakawa, T., (2008). Elevated Plus Maze for Mice. Journal of Visualized Experiments, 22. https://doi.org/10.3791/1088

Konat, G. W., Kraszpulski, M., James, I., Zhang, H.-T., & Abraham, J., (2008). Cognitive dysfunction induced by chronic administration of common cancer chemotherapeutics in rats. Metabolic Brain Disease, 23(3), 325–333.https://doi.org/10.1007/s11011-008-9100-y

Koźmiński, P., Halik, P. K., Chesori, R., & Gniazdowska, E., (2020). Overview of dual-acting drug methotrexate in different neurological diseases, autoimmune pathologies and cancers. International Journal of Molecular Sciences, 21(10), 3483. https://doi.org/10.3390/ijms21103483

Krull, K. R., Bhojwani, D., Conklin, H. M., Pei, D., Cheng, C., Reddick, W. E., Sandlund, J. T., & Pui, C.-H., (2013). Genetic Mediators of Neurocognitive Outcomes in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of Clinical Oncology, 31(17), 2182–2188. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.46.7944

Lau, L., D'Hooge, R., & Craeghs, L., (2020). The effects of chemotherapy during childhood on early maternal bonding and adult social and cognitive functioning in laboratory mice. KU Leuven. Faculteit Psychologie en Pedagogische Wetenschappen.

Leroy, T., Silva, M., D’Hooge, R., Aerts, J.-M., & Berckmans, D., (2009). Automated gait analysis in the open-field test for laboratory mice. Behavior Research Methods, 41(1), 148–153. https://doi.org/10.3758/BRM.41.1.148

Levine, S., (2005). Developmental determinants of sensitivity and resistance to stress. Psychoneuroendocrinology, 30(10), 939–946. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2005.03.013

Li, C., Liu, D., Huang, L., Wang, H., Zhang, J.-Y., & Luo, X.-G., (2008). Cytosine arabinoside treatment impairs the remote spatial memory function and induces dendritic retraction in the anterior cingulate cortex of rats. Brain Research Bulletin, 77(5), 237–240. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2008.07.010

Li, Y., Vijayanathan, V., Gulinello, M. E., & Cole, P. D., (2010). Systemic methotrexate induces spatial memory deficits and depletes cerebrospinal fluid folate in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 94(3), 454–463.https://doi.org/10.1016/j.pbb.2009.10.008

Liddelow, S. A., Guttenplan, K. A., Clarke, L. E., Bennett, F. C., Bohlen, C. J., Schirmer, L., Bennett, M. L., Münch, A. E., Chung, W.-S., Peterson, T. C., Wilton, D. K., Frouin, A., Napier, B. A., Panicker, N., Kumar, M., Buckwalter, M. S., Rowitch, D. H., Dawson, V. L., Dawson, T. M., ... Barres, B. A., (2017). Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature (London), 541(7638), 481–487. https://doi.org/10.1038/nature21029

Madhyastha, S., Somayaji, S. N., Rao, M. S., Nalini, K., & Bairy, K. L., (2002). Hippocampal brain amines in methotrexate-induced learning and memory deficit. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 80(11), 1076–1084.

https://doi.org/10.1139/y02135

Malekpour, M., (2007). Effects of Attachment on Early and Later Development. The British Journal of Developmental Disabilities, 53(105), 81–95. https://doi.org/10.1179/096979507799103360

Moleski, M., (2000). Neuropsychological, Neuroanatomical, and Neurophysiological Consequences of CNS Chemotherapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. Archives of Clinical Neuropsychology, 15(7), 603–630. https://doi.org/10.1093/arclin/15.7.603

Montour-Proulx, I., Kuehn, S. M., Keene, D. L., Barrowman, N. J., Hsu, E., Matzinger, M.-A., Dunlap, H., & Halton, J. M., (2005). Cognitive Changes in Children Treated for Acute Lymphoblastic Leukemia With Chemotherapy Only According to the Pediatric Oncology Group 9605 Protocol. Journal of Child Neurology, 20(2), 129–133. https://doi.org/10.1177/08830738050200020901

Moules, N. J., Estefan, A., McCaffrey, G., Tapp, D. M., & Strother, D., (2016). Differences and Trading: examining the effects of childhood cancer on the parental subsystem - part

1. Journal of Family Nursing, 22(4), 515–539. https://doi.org/10.1177/1074840716668102

Mullenix, P. J., Kernan, W. J., Schunior, A., Howes, A., Waber, D. P., Sallan, S. E., & Tarbell, N. J., (1994). Interactions of steroid, methotrexate, and radiation determine neurotoxicity in an animal model to study therapy for childhood leukemia. Pediatric Research, 35(2), 171–178. https://doi.org/10.1203/00006450-199402000-00009

Naveed, S., Saboor, S., & Zeshan, M., (2020). An overview of attachment patterns: Psychology, neurobiology, and clinical implications. Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services, 58(8), 18–22. https://doi.org/10.3928/02793695-20200717-01

Ness, K. K., Armstrong, G. T., Kundu, M., Wilson, C. L., Tchkonia, T., & Kirkland, J. L., (2015). Frailty in childhood cancer survivors. Cancer, 121(10), 1540–1547. https://doi.org/10.1002/cncr.29211

Ness, K. K., Leisenring, W. M., Huang, S., Hudson, M. M., Gurney, J. G., Whelan, K., Hobbie, W. L., Armstrong, G. T., Robison, L. L., & Oeffinger, K. C., (2009). Predictors of Inactive Lifestyle Among Adult Survivors of Childhood Cancer A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer, 115(9), 1984- 1994. https://doi.org/10.1002/cncr.24209

Kaye, E., C., Brinkman, T. M., & Baker, J. N., (2017). Development of depression in survivors of childhood and adolescent cancer: a multi-level life course conceptual framework. Supportive Care in Cancer, 25(6), 2009–2017. https://doi.org/10.1007/s00520-017-3659-y

Nishi, M., Horii-Hayashi, N., & Sasagawa, T. (2014). Effects of early life adverse experiences on the brain: Implications from maternal separation models in rodents. Frontiers in Neuroscience, 8(8), 166–166. https://doi.org/10.3389/fnins.2014.00166

Noldus (Wageningen, Netherlands). Ethovision XT video tracking software. https://www.noldus.com/ethovision-xt

Odent, P., Creemers, J. W., Bosmans, G., & D’Hooge, R., (2021). Spectrum of social alterations in the Neurobeachin haploinsufficiency mouse model of autism. Brain Research Bulletin, 167, 11–21. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2020.11.007

Oral, R., Ramirez, M., Coohey, C., Nakada, S., Walz, A., Kuntz, A., Benoit, J., & Peek-Asa, C., (2016). Adverse childhood experiences and trauma informed care: The future of health care. Pediatric Research, 79(1-2), 227–233.

https://doi.org/10.1038/pr.2015.197

Orbuch, T., Parry, C., Chesler, M., Fritz, J., & Repetto, P., (2005). Parent-child

relationships and quality of life: Resilience among childhood cancer survivors.

Family Relations, 54(2), 171–183. https://doi.org/10.1111/j.0197

6664.2005.00014.x

Pallé, A., Zorzo, C., Luskey, V. E., Mcgreevy, K. R., Fernández, S., & Trejo, J. L. (2019).

Social dominance differentially alters gene expression in the medial prefrontal cortex without affecting adult hippocampal neurogenesis or stress and anxiety‐like behavior. The FASEB Journal, 33(6), 6995–7008. https://doi.org/10.1096/fj.201801600R

Paternain, L., Martisova, E., Campión, J., Martínez, J. A., Ramírez, M. J., & Milagro, F. I., (2016). Methyl donor supplementation in rats reverses the deleterious effect of maternal separation on depression-like behavior. Behavioral Brain Research, 299, 51–58. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2015.11.031

Peña, C. J., Nestler, E. J., & Bagot, R. C., (2019). Environmental programming of susceptibility and resilience to stress in adulthood in male mice. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 13, 40–40. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00040

Rijmenams, I., Moechars, D., Uyttebroeck, A., Radwan, A., Blommaert, J., Deprez, S., Sunaert, S., Segers, H., Gillebert, C. R., Lemiere, J., & Sleurs, C., (2021). Age-and intravenous methotrexate-associated leukoencephalopathy and its neurological impact in pediatric patients with lymphoblastic leukemia. Cancers, 13(8), 1939.https://doi.org/10.3390/cancers13081939

Rincón-Cortés, M., & Sullivan, R. M., (2014). Early life trauma and attachment: Immediate and enduring effects on neurobehavioral and stress axis development. Frontiers in Endocrinology (Lausanne), 5, 33–33. https://doi.org/10.3389/fendo.2014.00033

Robeyns, L., D'Hooge, R., & Craeghs, L., (2021). Alloparenting as a potential intervention against the effects of childhood cancer treatment on early maternal bonding and adult

socio-cognitive functioning in laboratory mice. KU Leuven. Faculteit Psychologie en

Pedagogische Wetenschappen.

Robison, L. L., Green, D. M., Hudson, M., Meadows, A. T., Mertens, A. C., Packer,

R. J., Sklar, C. A., Strong, L. C., Yasui, Y., & Zeltzer, L. K., (2005). Long-term outcomes of adult survivors of childhood cancer: Results from the childhood cancer survivor study. Cancer, 104(11), 2557–2564. https://doi.org/10.1002/cncr.21249

De Fine Licht, S., Rugbjerg, K., Gudmundsdottir, T., Bonnesen, T. G., Asdahl, P. H., Holmqvist, A. S., Madanat-Harjuoja, L., Tryggvadottir, L., Wesenberg, F., Hasle, H., Winther, J. F., & Olsen, J. H., (2017). Long-term inpatient disease burden in the Adult Life after Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS) study: A cohort study of 21,297 childhood cancer survivors. PLoS Medicine, 14(5), e1002296–e1002296. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002296

Rourke, M., Hobbie, W. L., Schwartz, L., & Kazak, A. E., (2007). Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) in young adult survivors of childhood cancer. Pediatric Blood & Cancer, 49(2), 177–182. https://doi.org/10.1002/pbc.20942

Ryu, V., Yoo, S. B., Kang, D.-W., Lee, J.-H., & Jahng, J. W., (2009). Post-weaning isolation promotes food intake and body weight gain in rats that experienced neonatal maternal separation. Brain Research, 1295, 127–134. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2009.08.006

Schornagel, J. H., & McVie, J., (1983). The clinical pharmacology of methotrexate. Cancer Treatment Reviews, 10(1), 53–75. https://doi.org/10.1016/S0305-7372(83)80032-2

Seigers, R., & Fardell, J. E., (2011). Neurobiological basis of chemotherapy-induced cognitive impairment: A review of rodent research. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 35(3), 729–741. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2010.09.006

Seigers, R., Pourtau, L., Schagen, S. B., van Dam, F. S. A. ., Koolhaas, J. M., Konsman, J. P., & Buwalda, B., (2009). Inhibition of hippocampal cell proliferation by methotrexate in rats is not potentiated by the presence of a tumor. Brain Research Bulletin, 81(4), 472- 476. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2009.10.006

Seigers, R., Schagen, S. B., Coppens, C. M., van der Most, P. J., van Dam, F. S. A. ., Koolhaas, J., M., & Buwalda, B., (2009). Methotrexate decreases hippocampal cell proliferation and induces memory deficits in rats. Behavioral Brain Research, 201(2), 279–284. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2009.02.025

Seigers, R., Schagen, S. B., Van Tellingen, O., & Dietrich, J., (2013). Chemotherapy related cognitive dysfunction: current animal studies and future directions. Brain

Imaging and Behavior, 7(4), 453–459. https://doi.org/10.1007/s11682

013-9250-3

Shah, D., Verhoye, M., Van der Linden, A., & D’Hooge, R., (2019). Acquisition of Spatial

Search Strategies and Reversal Learning in the Morris Water Maze Depend on Disparate Brain Functional Connectivity in Mice. Cerebral Cortex, 29(11), 4519–4529. https://doi.org/10.1093/cercor/bhy329

Shonkoff, J. P., Garner, A. S., Siegel, B. S., Dobbins, M. I., Earls, M. F., McGuinn, L., Pascoe, J., Wood, D. L., High, P. C., Donoghue, E., Fussell, J. J., Gleason, M. M., Jaudes, P. K., Jones, V. F., Rubin, D. M., Schulte, E. E., Macias, M. M., Bridgemohan, C., Fussell, J. J., ... Wegner, L. M., (2012). The lifelong effects of early

childhood adversity and toxic stress. Pediatrics (Evanston), 129(1), e232–e246.

https://doi.org/10.1542/peds.2011-2663

Shuper, A., Stark, B., Kornreich, L., Cohen, I. J., Aviner, S., Steinmetz, A., Stein, J., Goshen, Y., & Yaniv, I., (2000). Methotrexate Treatment Protocols and the Central Nervous System: Significant Cure With Significant Neurotoxicity. Journal of Child Neurology, 15(9), 573–580. https://doi.org/10.1177/088307380001500902

Steliarova-Foucher, E., Colombet, M., Ries, L., Moreno, F., Dolya, A., Bray, F., Hesseling, P., Shin, H. Y., & Stiller, C., (2017). International incidence of childhood cancer, 2001–10: a population-based registry study. The Lancet Oncology, 18(6), 719–731. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30186-9

Stoelting Co. (2019). ANY-maze Behavior tracking software. https://www.any-maze.com

Van der Plas, E., Nieman, B. J., Butcher, D. T., Hitzler, J. K., Weksberg, R., Ito, S., & Schachar, R., (2015). Neurocognitive late effects of chemotherapy in survivors of acute lymphoblastic leukemia: Focus on methotrexate. Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 24(1), 25–32.

Van Schoors, M., De Paepe, A. L., Lemiere, J., Morez, A., Norga, K., Lambrecht, K., Goubert, L., & Verhofstadt, L. L., (2019). Family Adjustment When Facing Pediatric Cancer: The Role of Parental Psychological Flexibility, Dyadic Coping, and Network Support. Frontiers In Psychology, 10. https://doi.org/10.3389/fpsyg.2019.02740

Vezmar, S., Becker, A., Bode, U., & Jaehde, U., (2003). Biochemical and Clinical Aspects of Methotrexate Neurotoxicity. Chemotherapy (Basel), 49(1-2), 92–104. https://doi.org/10.1159/000069773

Wefel, J. S., & Schagen, S. B., (2012). Chemotherapy-Related Cognitive Dysfunction. Current Neurology and Neuroscience Reports, 12(3), 267–275. https://doi.org/10.1007/s11910-012-0264-9

Wefel, J. S., Witgert, M. E., & Meyers, C. A., (2008). Neuropsychological Sequelae of Non-Central Nervous System Cancer and Cancer Therapy. Neuropsychology Review, 18(2), 121-131. https://doi.org/10.1007/s11065-008-9058-x

Xie, Y., Yuan, Y., Tan, H., Bai, Y., Zheng, Q., Mao, L., Wu, Y., Wang, L., Da, W., Ye, Q., Zhang, S., Wang, J., Yin, W., Bian, Y., Ma, W., Zhang, L., Zhang, R., Yu, H., & Guo, Y., (2022). The combination of living Bifidobacterium, Lactobacillus, and Streptococcus improves social ranking and relieves anxiety‐like behaviors in competitive mice in a social dominance tube test. Brain and Behavior, 12(1), e2453- n/a. https://doi.org/10.1002/brb3.2453