HOGE BLOEDDRUK NA LEVERTRANSPLANTATIE BIJ KINDEREN EN ADOLESCENTEN: EEN UITDAGING VOOR DIAGNOSTIEK EN THERAPIE
De lever is een veelzijdig orgaan dat talrijke levensnoodzakelijke functies vervult. Beeld je eens in dat jouw kind lijdt aan een ernstige aandoening waardoor zijn/haar lever het begeeft. Levertransplantatie, met andere woorden vervanging van de zieke lever door (een gedeelte van) de lever van een levende verwante of een overleden persoon, biedt dan soms de enige hoop. Na levertransplantatie dienen patiënten levenslang medicatie in te nemen om afstoting van de nieuwe lever te voorkomen. Gebruik van deze medicatie gaat echter vaak gepaard met bijwerkingen. Zo wordt bij patiënten die een levertransplantatie ondergingen frequent een hoge bloeddruk vastgesteld. Wanneer de bloeddruk gedurende een lange periode verhoogd is, kan er schade optreden ter hoogte van verschillende organen, zoals hart, nieren en ogen. Eline Braekman, masterstudente geneeskunde aan de UGent, verdiepte zich in dit onderwerp. Ze onderzocht in welke mate het Kinderziekenhuis van het UZ Gent erin slaagt hoge bloeddruk na levertransplantatie op kinderleeftijd te detecteren en een behandeling in te stellen om langetermijncomplicaties te voorkomen.
Anti-afstotingsmedicatie: noodzakelijk na levertransplantatie
Levertransplantatie bij kinderen en adolescenten wordt momenteel beschouwd als een standaardbehandeling voor ernstige en vergevorderde leveraandoeningen, zoals foutieve aanleg van de galwegen (afvoerwegen van de lever), plotse uitval van de leverfunctie of levertumoren. Levertransplantatie biedt deze patiënten als het ware kans op een nieuw leven. Aangezien de getransplanteerde lever een lichaamsvreemd orgaan is, zal een functioneel immuunsysteem in aanvalsmodus gaan om de nieuwe lever te vernietigen. Dit gevreesde fenomeen staat bekend als afstoting. Om afstoting te voorkomen moeten patiënten levenslang medicijnen innemen die het immuunsysteem temperen, zogenaamde afweerremmende medicijnen of immunosuppressiva (enkelvoud: immunosuppressivum). De naam van het meest voorgeschreven immunosuppressivum is tacrolimus.
Anti-afstotingsmedicatie als risicofactor voor hoge bloeddruk
Nu levertransplantatie op kinderleeftijd een zeer succesvolle procedure is, richt de medische aandacht zich meer en meer op de gevolgen van langdurig gebruik van immunosuppressiva op het lichaam. Hoewel immunosuppressiva noodzakelijk zijn, hebben ze een aantal bijwerkingen. Zo is hoge bloeddruk een frequent voorkomende nevenwerking van tacrolimus.
“Hoge bloeddruk dient beschouwd te worden als een belangrijke bron van ziekte en overlijden op lange termijn na levertransplantatie bij kinderen en adolescenten.”
Een normale bloeddruk is belangrijk voor de gezondheid van het individu. Bij een te lage bloeddruk kan het lichaam niet goed functioneren. Een te hoge bloeddruk daarentegen veroorzaakt in eerste instantie geen symptomen, maar is op termijn schadelijk voor verschillende organen. Hoge bloeddruk zorgt bijvoorbeeld voor een gedaalde functie van de transplantlever en een verhoogd risico op afstoting. Hoge bloeddruk leidt ook tot nierschade, wat opnieuw een bloeddrukverhogend effect heeft. Zo ontstaat een vicieuze cirkel. Bovendien kan het zicht verslechteren door slijtage van het netvlies (binnenbekleding van het oog). Een ander belangrijk gevolg van hoge bloeddruk is verdikking van de hartspier waardoor het hart overbelast raakt. Hoge bloeddruk draagt tenslotte bij tot het ontwikkelen van vaatwandverkalking. Dit wordt verder in de hand gewerkt door de metabole bijwerkingen van tacrolimus, namelijk suikerziekte en verhoging van het vetgehalte in het bloed.
Streven naar goede bloeddrukcontrole
Regelmatige bloeddrukmeting bij alle levertransplantpatiënten is nodig om patiënten met (risico op) hoge bloeddruk te identificeren en bloeddrukverlagende behandeling in te stellen voor er orgaanschade optreedt. Op die manier kan men de levenskwaliteit en levensverwachting van levertransplantpatiënten verder verbeteren. Concrete richtlijnen voor opsporing en aanpak van hoge bloeddruk na levertransplantatie zijn nauwelijks in de literatuur te vinden, hoewel het belang ervan duidelijk wordt erkend.
Het UZ Gent stelde in 2017 een algemeen protocol op om hoge bloeddruk na levertransplantatie vroegtijdig te detecteren en beter onder controle te krijgen (afbeelding 1). 24-uursbloeddrukmetingen voor alle patiënten vormen de hoeksteen van het protocol. Deze metingen maken het mogelijk geïsoleerde nachtelijke bloeddrukverhoging te diagnosticeren en ze geven bijkomende informatie over de dag-nachtvariatie van de bloeddruk. Ze vinden eenmaal per jaar plaats via een monitorapparaatje dat gedragen wordt in de thuissetting. Bij patiënten met risicofactoren voor hoge bloeddruk wordt zesmaandelijkse evaluatie overwogen.
Afbeelding 1. Protocol voor diagnostiek en behandeling van hoge bloeddruk na levertransplantatie bij kinderen en adolescenten.
Studieopzet
Aan de hand van een experimenteel onderzoek van januari 2017 tot en met april 2022 werd het effect van het nieuwe protocol op het bloeddrukprofiel in kaart gebracht. Er vond tevens een vergelijking plaats tussen de huidige gegevens en de data van een eerdere studie voor de invoering van het nieuwe protocol. Men stelde de hypothese dat het protocol van het UZ Gent een gunstig effect heeft op het bloeddrukprofiel. De analyses werden uitgevoerd bij 32 kinderen en adolescenten die een levertransplantatie ondergingen tussen juli 2003 en augustus 2018.
Resultaten
Het onderzoek toonde aan dat de bloeddrukwaarden bij opvolging en behandeling volgens het nieuwe protocol bijna altijd binnen de referentiewaarden lagen. Zowel de bovendruk (bloeddruk bij samentrekking van het hart) als de onderdruk (bloeddruk bij ontspanning van het hart) waren beter onder controle overdag dan gedurende de nacht. Bij vergelijking van de boven- en onderdruk werd vastgesteld dat de bovendruk beter geregeld was dan de onderdruk.
Conclusie
Aan de hand van de bevindingen kan men concluderen dat het Kinderziekenhuis van het UZ Gent er dankzij het nieuwe protocol reeds goed in slaagt de bloeddruk na levertransplantatie op kinderleeftijd onder controle te brengen. Het voordelig effect is echter minder uitgesproken voor de nachtelijke bloeddruk en voor de onderdruk. Men dient dus verder onderzoek te verrichten om het protocol te verfijnen. Alle bloeddrukparameters zijn bovendien beter dan voor de invoering van het nieuwe protocol.
De studie onderbouwt het diagnostisch belang van 24-uursbloeddrukmetingen op regelmatige basis en de therapeutische meerwaarde van bloeddrukverlagende medicatie. Daarnaast zijn een gezonde levensstijl en correcte medicatie-inname essentieel voor goede bloeddrukcontrole na levertransplantatie op kinderleeftijd.
Toekomstperspectief
Hoge bloeddruk na levertransplantatie is een gekend fenomeen in de klinische praktijk en in de wetenschappelijke literatuur. Langbestaande bloeddrukverhoging veroorzaakt schade ter hoogte van verschillende organen. Bijgevolg dient hoge bloeddruk beschouwd te worden als een belangrijke bron van ziekte en overlijden op lange termijn na levertransplantatie bij kinderen en adolescenten. Wanneer men de huidige en toekomstige bevindingen in rekening brengt in de klinische praktijk, zal dit de gezondheid, levenskwaliteit en levensverwachting van levertransplantpatiënten ten goede komen.
Bibliografie
1. Hackl C, Schlitt HJ, Melter M, Knoppke B, Loss M. Current developments in pediatric liver transplantation. World journal of hepatology. 2015;7(11):1509.
2. Spada M, Riva S, Maggiore G, Cintorino D, Gridelli B. Pediatric liver transplantation. World J Gastroenterol. 2009;15(6):648-74.
3. Cuenca AG, Kim HB, Vakili K. Pediatric liver transplantation. Semin Pediatr Surg. 2017;26(4):217-23.
4. Tiao GM, Alonso MH, Ryckman FC. Pediatric liver transplantation. Semin Pediatr Surg. 2006;15(3):218-27.
5. Debray D, Bernard O, Gauthier F. [Pediatric liver transplantation]. Presse Med. 2009;38(9):1299-306.
6. Miloh T, Barton A, Wheeler J, Pham Y, Hewitt W, Keegan T, et al. Immunosuppression in pediatric liver transplant recipients: Unique aspects. Liver Transpl. 2017;23(2):244-56.
7. Prytuła A, van Gelder T. Clinical aspects of tacrolimus use in paediatric renal transplant recipients. Pediatric Nephrology. 2019;34(1):31-43.
8. Taylor AL, Watson CJ, Bradley JA. Immunosuppressive agents in solid organ transplantation: Mechanisms of action and therapeutic efficacy. Crit Rev Oncol Hematol. 2005;56(1):23-46.
9. Grześk G, Wiciński M, Malinowski B, Grześk E, Manysiak S, Odrowąż-Sypniewska G, et al. Calcium blockers inhibit cyclosporine A-induced hyperreactivity of vascular smooth muscle cells. Molecular medicine reports. 2012;5(6):1469-74.
10. Bzeizi KI, Albenmousa A, Shawkat AM, Ahmed Z, Alabbad S, Alhamoudi W, et al. Efficacy and safety of once daily tacrolimus compared to twice daily tacrolimus after liver transplantation. World Journal of Hepatology. 2021;13(3):375-83.
11. Chang R-KR, McDiarmid SV, Alejos JC, Drant SE, Klitzner TS. Echocardiographic findings of hypertrophic cardiomyopathy in children after orthotopic liver transplantation. Pediatric Transplantation. 2001;5(3):187-91.
12. Dehghani SM, Haghighat M, Imanieh MH, Zahmatkeshan M, BORZOUEI M, AMOUZGAR H, et al. Tacrolimus related hypertrophic cardiomyopathy in liver transplant recipients. 2010.
13. Textor SC, Taler SJ, Canzanello VJ, Schwartz L, Augustine JE. Posttransplantation hypertension related to calcineurin inhibitors. Liver Transplantation. 2000;6(5):521-30.
14. Prusinskas B, Ohlsson S, Kathemann S, Pilic D, Kampmann K, Büscher R, et al. Role of Tacrolimus C/D Ratio in the First Year After Pediatric Liver Transplantation. Frontiers in Pediatrics. 2021;9.
15. Hošková L, Málek I, Kopkan L, Kautzner J. Pathophysiological mechanisms of calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity and arterial hypertension. Physiological research. 2017;66(2).
16. Prytula A, Vandekerckhove K, Raes A, De Wolf D, Dehoorne J, Walle JV, et al. Tacrolimus predose concentration is associated with hypertension in pediatric liver transplant recipients. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;63(6):616-23.
17. Dégi AA, Bárczi A, Szabó D, Kis É, Reusz GS, Dezsőfi A. Cardiovascular Risk Assessment in Pediatric Liver Transplant Patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;68(3):377-83.
18. Hasenbein W, Albani J, Englert C, Spehr A, Grabhorn E, Kemper MJ, et al. Long-term evaluation of cyclosporine and tacrolimus based immunosuppression in pediatric liver transplantation. Pediatric transplantation. 2006;10(8):938-42.
19. Kotb M, Abd El Satar E, Badr A, Anis N, Hamza A. G40 (P) Tacrolimus associated symptomatic cardiac hypertrophy and pulmonary hypertension is reversible in children recipients of orthotopic living related liver transplantation. BMJ Publishing Group Ltd; 2016.
20. Jain A, Singhal A, Fontes P, Mazariegos G, Devera ME, Cacciarelli T, et al. One thousand consecutive primary liver transplants under tacrolimus immunosuppression: a 17-to 20-year longitudinal follow-up. Transplantation. 2011;91(9):1025-30.
21. Cook LG, Chiasson VL, Long C, Wu G-Y, Mitchell BM. Tacrolimus reduces nitric oxide synthase function by binding to FKBP rather than by its calcineurin effect. Kidney international. 2009;75(7):719-26.
22. Curtis JJ. Hypertensinogenic mechanism of the calcineurin inhibitors. Current hypertension reports. 2002;4(5):377-80.
23. Ozkanlar Y, Nishijima Y, da Cunha D, Hamlin RL. Acute effects of tacrolimus (FK506) on left ventricular mechanics. Pharmacol Res. 2005;52(4):307-12.
24. Nakata Y, Yoshibayashi M, Yonemura T, Uemoto S, Inomata Y, Tanaka K, et al. Tacrolimus and myocardial hypertrophy. Transplantation. 2000;69(9):1960-2.
25. Harambat J, Ranchin B, Dubourg L, Liutkus A, Hadj-Haïssa A, Rivet C, et al. Renal function in pediatric liver transplantation: a long-term follow-up study. Transplantation. 2008;86(8):1028-34.
26. Hoorn EJ, Walsh SB, McCormick JA, Fürstenberg A, Yang C-L, Roeschel T, et al. The calcineurin inhibitor tacrolimus activates the renal sodium chloride cotransporter to cause hypertension. Nature medicine. 2011;17(10):1304-9.
27. Surowka A, Wilk A, Szumilas K, Kedzierska-Kapuza K. The Effect of Immunosuppressive Drugs on MMPs Activity in The Walls of Blood Vessels - A Systematic Review. International Journal of Medical Sciences. 2021;18(6):1502-9.
28. Wang JL, Guo R, Liu SK, Chen QJ, Zuo SR, Yang M, et al. Molecular mechanisms of FK506- induced hypertension in solid organ transplantation patients. Chin Med J (Engl). 2014;127(20):3645- 50.
29. Morath C, Opelz G, Döhler B, Zeier M, Süsal C. Influence of Blood Pressure and Calcineurin Inhibitors on Kidney Function after Heart or Liver Transplantation. Transplantation. 2018;102(5):845- 52.
30. Feng S. Long-term management of immunosuppression after pediatric liver transplantation: is minimization or withdrawal desirable or possible or both? Curr Opin Organ Transplant. 2008;13(5):506-12.
31. McLin VA, Anand R, Daniels S, Yin W, Alonso EM, Group SR. Blood pressure elevation in long-term survivors of pediatric liver transplantation. American Journal of Transplantation. 2012;12(1):183-90.
32. Memaran N, Borchert-Mörlins B, Schmidt BMW, Sugianto RI, Wilke H, Blöte R, et al. High Burden of Subclinical Cardiovascular Target Organ Damage After Pediatric Liver Transplantation. Liver Transplantation. 2019;25(5):752-62.
33. Bayrakci US, Baskin E, Ozcay F, Gulleroglu K, Ozbay F, Sevmis S, et al. Abnormal circadian blood pressure regulation in liver transplanted children. Pediatric transplantation. 2012;16(2):160-4.
34. Mourer JS, de Koning EJ, van Zwet EW, Mallat MJ, Rabelink TJ, de Fijter JW. Impact of late calcineurin inhibitor withdrawal on ambulatory blood pressure and carotid intima media thickness in renal transplant recipients. Transplantation. 2013;96(1):49-57.
35. Del Compare ME, D'Agostino D, Ferraris JR, Boldrini G, Waisman G, Krmar RT. Twenty-four- hour ambulatory blood pressure profiles in liver transplant recipients. Pediatric transplantation. 2004;8(5):496-501.
36. Charnaya O, Seifert M. Promoting cardiovascular health post-transplant through early diagnosis and adequate management of hypertension and dyslipidemia. Pediatric Transplantation. 2021;25(1).
37. Najeed SA, Saghir S, Hein B, Neff G, Shaheen M, Ijaz H, et al. Management of hypertension in liver transplant patients. International journal of cardiology. 2011;152(1):4-6.
38. Seeman T, Feber J. Should ACE inhibitors or calcium channel blockers be used for post- transplant hypertension? Pediatric Nephrology. 2021;36(3):539-49.
39. Douma LG, Gumz ML. Circadian clock-mediated regulation of blood pressure. Free Radic Biol Med. 2018;119:108-14.
40. Fussner LA, Heimbach JK, Fan C, Dierkhising R, Coss E, Leise MD, et al. Cardiovascular disease after liver transplantation: When, What, and Who Is at Risk. Liver Transplantation. 2015;21(7):889-96.
41. Stabouli S, Kotsis V, Zakopoulos N. Ambulatory blood pressure monitoring and target organ damage in pediatrics. J Hypertens. 2007;25(10):1979-86.
42. Dobson CP, Eide M, Nylund CM. Hypertension prevalence, cardiac complications, and antihypertensive medication use in children. The Journal of pediatrics. 2015;167(1):92-7. e1.
43. Wühl E, Witte K, Soergel M, Mehls O, Schaefer F, Hypertension GWGoP. Distribution of 24-h ambulatory blood pressure in children: normalized reference values and role of body dimensions. J Hypertens. 2002;20(10):1995-2007.
44. Lurbe E, Agabiti-Rosei E, Cruickshank JK, Dominiczak A, Erdine S, Hirth A, et al. 2016 European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents. J Hypertens. 2016;34(10):1887-920.
45. Li Y, Wei F-F, Thijs L, Boggia J, Asayama K, Hansen TW, et al. Ambulatory hypertension subtypes and 24-hour systolic and diastolic blood pressure as distinct outcome predictors in 8341 untreated people recruited from 12 populations. Circulation. 2014;130(6):466-74.
46. Flynn JT, Daniels SR, Hayman LL, Maahs DM, McCrindle BW, Mitsnefes M, et al. Update: ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2014;63(5):1116-35.
47. Alsaeed H, Metzger DL, Blydt-Hansen TD, Rodd C, Sharma A. Isolated diastolic high blood pressure: a distinct clinical phenotype in US children. Pediatric Research. 2021;90(4):903-9.
48. Graves JW, Grossardt BR, Gullerud RE, Bailey KR, Feldstein J. The trained observer better predicts daytime ABPM diastolic blood pressure in hypertensive patients than does an automated (Omron) device. Blood pressure monitoring. 2006;11(2):53-8.
49. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. Journal of the American Society of Nephrology. 2009;20(3):629-37.
50. Staples A, LeBlond R, Watkins S, Wong C, Brandt J. Validation of the revised Schwartz estimating equation in a predominantly non-CKD population. Pediatric Nephrology. 2010;25(11):2321- 6.
51. Defrancq C, De Wilde N, Raes A, Van Biervliet S, Vande Velde S, Van Winckel M, et al. Intra- patient variability in tacrolimus exposure in pediatric liver transplant recipients: Evolution, risk factors, and impact on patient outcomes. Pediatric transplantation. 2019;23(3):e13388.
52. Koshy S, Macarthur C, Luthra S, Gajaria M, Geary D. Ambulatory blood pressure monitoring: mean blood pressure and blood pressure load. Pediatric Nephrology. 2005;20(10):1484-6.
53. Berg UB, Ericzon B-G, Nemeth A. RENAL FUNCTION BEFORE AND LONG AFTER LIVER TRANSPLANTATION IN CHILDREN1. Transplantation. 2001;72(4):631-7.
